stringtranslate.com

Ханатоксин

Ханатоксин — токсин , содержащийся в яде тарантула Grammostola spatulata . [2] Токсин в основном известен тем, что подавляет активацию потенциалзависимых калиевых каналов , в частности Kv4.2 и Kv2.1 , повышая порог их активации. [3]

Источники

Ханатоксин — токсин паука из яда Grammostola spatulata .

Химия

Ханатоксин — общее название двух белковых токсинов массой 4,1 кДа , HaTx 1 и HaTx 2 , которые схожи по структуре. HaTx — это пептид , состоящий из следующих 35 аминокислот :

Glu-Cys-Arg-Tyr-Leu-Phe-Gly-Gly-Cys-Lys-Thr-Thr-***-Asp-Cys-Cys-Lys-His-Leu-Gly-Cys-Lys-Phe-Arg-Asp-Lys-Tyr-Cys-Ala-Trp-Asp-Phe-Thr-Phe-Ser

где *** — это Ser для HaTx 1 и Ala для HaTx 2. Впервые обнаруженный в 1995 году, различие в аминокислотах и ​​структуре по сравнению с другими токсинами, известными в то время, сделало ханатоксин основателем семейства токсинов пауков, которые ингибируют потенциалзависимые калиевые каналы путем модификации датчика напряжения. [2] [4] Его аминокислотная последовательность гомологична различным другим токсинам, включая SGTx1 (76%) и граммотоксин (43%), оба из которых имеют схожие свойства модификации гейтинга, как и ханатоксин. [5]

Цель

Ханатоксин связывается с несколькими типами потенциалзависимых ионных каналов. Хотя сродство является самым высоким для каналов Kv2.1 и Kv4.2, было показано, что токсин может также связываться с потенциалзависимыми каналами Ca 2+ α 1A . [6] Ханатоксин связывается со связью S3-S4 субъединиц каналов K + , в частности с сегментом S3b, [7] [8] и может связываться с несколькими субъединицами в одном ионном канале. [3]

Способ действия

Подобно токсинам α-скорпиона , ханатоксин ингибирует, но не блокирует активацию, в первую очередь, потенциалзависимых калиевых каналов. Связь S3-S4, где связывается ханатоксин, важна для чувствительности к напряжению и активации ворот. Связываясь с сегментом S3b, сегмент S3b выталкивается к N -концу сегмента S4, ограничивая движение и, следовательно, требуя более высокой деполяризации для активации канала. [9]

Токсичность

Хотя эффекты ханатоксина сами по себе не изучены досконально, он является частью яда Grammostola spatulata , который считается слегка ядовитым для людей. Яд тарантула вызывает локализованную боль, зуд и жжение и, по-видимому, не оказывает долгосрочного воздействия на людей. [10] Однако возможна аллергическая реакция на яд, которая может вызвать анафилаксию , проблемы с дыханием и боли в груди. Яд смертелен для мелких животных, таких как мыши: 0,1 мл яда смертельны для мышей в течение примерно 5 минут. [11]

Уход

Укус Grammostola spatulata следует лечить как обычную колотую рану. Требуется промывание и очистка области, а если реакция на яд слишком сильная, может потребоваться госпитализация и/или специальные лекарства. Восстановление после укуса обычно занимает около недели. [12]

Терапевтическое использование

Благодаря своей специфичности к определенным ионным каналам, ханатоксин был признан кандидатом для разработки терапевтического препарата. Калиевые каналы, которые ингибирует ханатоксин, имеют огромное разнообразие и участвуют в ряде функций, таких как регуляция сердечного ритма, инъекция инсулина и сокращение мышц. [13] Одним из наиболее многообещающих терапевтических применений ханатоксина является лечение диабета 2 типа , путем содействия регуляции секреции инсулина. [14] Хотя HaTx 1 был успешно синтезирован путем слияния в бактериях E. coli , его выход очень низок (~1%), что ограничивает его фармакологическое использование. [5]

Ссылки

  1. ^ http://supfam.org/SUPERFAMILY/cgi-bin/search.cgi?search_field=hanatoxin, проверено 10 октября 2012 г.
  2. ^ ab Swartz, KJ; MacKinnon, R. (1995). "Ингибитор калиевого канала Kv2.1, выделенный из яда чилийского тарантула". Neuron . 15 (4): 941–949. doi : 10.1016/0896-6273(95)90184-1 . PMID  7576642. S2CID  11188679.
  3. ^ ab Swartz, KJ; MacKinnon, R. (1997). «Ханатоксин изменяет гейтирование потенциал-зависимого канала K+ через множественные сайты связывания». Neuron . 18 (4): 665–673. doi : 10.1016/s0896-6273(00)80306-2 . PMID  9136774. S2CID  17929074.
  4. ^ Takahashi, H. ea (2000). «Структура раствора hanatoxin1, модификатора гейтинга потенциал-зависимых каналов K + : общие поверхностные особенности токсинов-модификаторов гейтинга». Журнал молекулярной биологии . 297 (3): 771–780. doi :10.1006/jmbi.2000.3609. PMID  10731427.
  5. ^ ab Lee, C. ea (2004). «Структура раствора и функциональная характеристика SGTx1, модификатора шлюзования канала Kv2.1». Биохимия . 43 (4): 890–897. doi :10.1021/bi0353373. PMID  14744131.
  6. ^ Li-Smerin, Y.; Swartz, KJ (1998). «Токсины-модификаторы гейтинга выявляют консервативный структурный мотив в потенциалзависимых каналах Ca2+ и K+». Труды Национальной академии наук . 95 (15 ) : 8585–8589. Bibcode : 1998PNAS...95.8585L. doi : 10.1073/pnas.95.15.8585 . PMC 21119. PMID  9671721. 
  7. ^ Gonzalez, C. ea (2000). «Модуляция кинетики шлюзования канала Shaker K(+) линкером S3-S4». Журнал общей физиологии . 115 (2): 193–208. doi :10.1085/jgp.115.2.193. PMC 2217197. PMID  10653896 . 
  8. ^ Li-Smerin, Y.; Swartz, KJ (2001). «Спиральная структура конца COOH S3 и ее вклад в рецептор токсина-модификатора гейтинга в ионных каналах с регулируемым потенциалом». Журнал общей физиологии . 117 (3): 205–218. doi :10.1085/jgp.117.3.205. PMC 2225613. PMID  11222625. 
  9. ^ Хуан, П.; Шиау, И.; Лу, К. (2007). «Взаимодействие пептидов-модификаторов паучьего шлюза с потенциалзависимыми калиевыми каналами». Toxicon . 49 (2): 285–292. doi :10.1016/j.toxicon.2006.09.015. PMID  17113615.
  10. ^ http://www.t3db.org/toxins, проверено 9 октября 2012 г.
  11. ^ Эскубас, П.; Раш, Л. (2004). «Обзор тарантулов: восьминогие фармацевты и комбинаторные химики». Toxicon . 43 (5): 555–574. doi :10.1016/j.toxicon.2004.02.007. PMID  15066413.
  12. ^ Tintinalli, J. ea (2004). Неотложная медицинская помощь Тинтиналли: всеобъемлющее учебное руководство, 7e. Нью-Йорк, NY McGraw-Hill, Глава 50, 205.
  13. ^ Эскубас, П.; Босманс, Ф. (2007). «Токсины пептидов пауков как поводки для разработки лекарств». Natural Product Reports . 2 (6): 1–13. doi :10.1517/17460441.2.6.823. PMID  23489000. S2CID  22614679.
  14. ^ Herrington, J. ea (2006). «Блокаторы тока калия с задержкой выпрямления в β-клетках поджелудочной железы усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина». Диабет . 55 (4): 1034–1042. doi : 10.2337/diabetes.55.04.06.db05-0788 . PMID  16567526.