stringtranslate.com

Хемокин

Хемокины (от древнегреческого χῠμείᾱ (khumeíā)  «алхимия» и κῑ́νησῐς (kī́nēsis)  «движение»), или хемотаксические цитокины, представляют собой семейство небольших цитокинов или сигнальных белков, секретируемых клетками , которые вызывают направленное движение лейкоцитов, а также других типов клеток, включая эндотелиальные и эпителиальные клетки. [1] [2] Помимо того, что они играют важную роль в активации иммунных реакций хозяина, хемокины важны для биологических процессов, включая морфогенез и заживление ран, а также в патогенезе таких заболеваний, как рак. [1] [3]

Цитокиновые белки классифицируются как хемокины в соответствии с поведением и структурными характеристиками. Помимо того, что они известны своей способностью опосредовать хемотаксис, все хемокины имеют массу около 8–10 килодальтон и имеют четыре остатка цистеина в консервативных местах, которые являются ключевыми для формирования их трехмерной формы.

Эти белки исторически были известны под несколькими другими названиями, включая семейство цитокинов SIS , семейство цитокинов SIG , семейство цитокинов SCY , суперсемейство тромбоцитарного фактора-4 или интеркрины . Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут быть индуцированы во время иммунного ответа для привлечения клеток иммунной системы к месту инфекции , в то время как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей . Хемокины обнаружены у всех позвоночных , некоторых вирусов и некоторых бактерий , но ни один из них не был обнаружен у других беспозвоночных .

Хемокины были разделены на четыре основных подсемейства: CXC, CC, CX3C и C. Все эти белки оказывают свое биологическое действие, взаимодействуя с трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком , называемыми хемокиновыми рецепторами , которые избирательно обнаруживаются на поверхности своих целевых клеток. [4]

Функция

Хемокины, выделяемые инфицированными или поврежденными клетками, формируют градиент концентрации. Привлеченные клетки движутся по градиенту в сторону более высокой концентрации хемокина.

Основная роль хемокинов заключается в том, чтобы действовать как хемоаттрактант, направляя миграцию клеток. Клетки, которые привлекаются хемокинами, следуют сигналу увеличения концентрации хемокина по направлению к источнику хемокина. Некоторые хемокины контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов в лимфатические узлы , чтобы они могли отслеживать вторжение патогенов, взаимодействуя с антигенпрезентирующими клетками, находящимися в этих тканях. Они известны как гомеостатические хемокины и вырабатываются и секретируются без какой-либо необходимости стимулировать их исходные клетки. Некоторые хемокины играют роль в развитии; они способствуют ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов ) или направляют клетки в ткани, которые обеспечивают специфические сигналы, критически важные для клеточного созревания. Другие хемокины являются воспалительными и высвобождаются из самых разных клеток в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы и агенты, которые вызывают физическое повреждение, такие как кремний или кристаллы уратов , которые возникают при подагре . Их высвобождение часто стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1. Воспалительные хемокины действуют в основном как хемоаттрактанты для лейкоцитов , привлекая моноциты , нейтрофилы и другие эффекторные клетки из крови к местам инфекции или повреждения тканей. Некоторые воспалительные хемокины активируют клетки для инициирования иммунного ответа или содействия заживлению ран . Они высвобождаются многими различными типами клеток и служат для направления клеток как врожденной иммунной системы , так и адаптивной иммунной системы .

Типы по функции

Хемокины функционально делятся на две группы: [5]

Возвращение домой

Основная функция хемокинов — управление миграцией лейкоцитов ( хоумингом ) в соответствующие анатомические области при воспалительных и гомеостатических процессах.

Базальный : гомеостатические хемокины базально продуцируются в тимусе и лимфоидных тканях. Их гомеостатическая функция в хоуминге лучше всего иллюстрируется хемокинами CCL19 и CCL21 (экспрессируются в лимфатических узлах и на лимфатических эндотелиальных клетках) и их рецептором CCR7 (экспрессируется на клетках, предназначенных для хоуминга в этих органах). С помощью этих лигандов возможна маршрутизация антигенпрезентирующих клеток (APC) в лимфатические узлы во время адаптивного иммунного ответа. Среди других гомеостатических хемокиновых рецепторов : CCR9, CCR10 и CXCR5, которые важны как часть клеточных адресов для тканеспецифического хоуминга лейкоцитов . CCR9 поддерживает миграцию лейкоцитов в кишечник , CCR10 — в кожу , а CXCR5 поддерживает миграцию В-клеток в фолликулы лимфатических узлов . Также CXCL12 (SDF-1), постоянно продуцируемый в костном мозге, способствует пролиферации прогениторных В-клеток в микросреде костного мозга. [7] [8]

Воспалительный : воспалительные хемокины вырабатываются в высоких концентрациях во время инфекции или травмы и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов в поврежденную область. Типичные воспалительные хемокины включают: CCL2, CCL3 и CCL5 , CXCL1, CXCL2 и CXCL8 . Типичным примером является CXCL-8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от гомеостатических хемокиновых рецепторов, существует значительная промискуитет (избыточность), связанная со связыванием рецептора и воспалительных хемокинов. Это часто усложняет исследования рецептор-специфической терапии в этой области. [8]

Типы по привлеченным ячейкам

Конструктивные характеристики

Все хемокины имеют типичную структуру греческого ключа , которая стабилизируется дисульфидными связями между консервативными остатками цистеина .

Белки классифицируются в семейство хемокинов на основе их структурных характеристик, а не только их способности привлекать клетки. Все хемокины небольшие, с молекулярной массой от 8 до 10 кДа . Они примерно на 20-50% идентичны друг другу; то есть они разделяют последовательность генов и гомологию аминокислотной последовательности . Все они также обладают консервативными аминокислотами , которые важны для создания их трехмерной или третичной структуры , такими как (в большинстве случаев) четыре цистеина , которые взаимодействуют друг с другом попарно, создавая форму греческого ключа , которая является характеристикой хемокинов. Внутримолекулярные дисульфидные связи обычно соединяют первый с третьим и второй с четвертым остатками цистеина, пронумерованными по мере их появления в последовательности белка хемокина. Типичные белки хемокинов вырабатываются как пропептиды , начиная с сигнального пептида из примерно 20 аминокислот, который отщепляется от активной (зрелой) части молекулы в процессе ее секреции из клетки. Первые два цистеина в хемокине расположены близко друг к другу около N-конца зрелого белка, при этом третий цистеин находится в центре молекулы, а четвертый — близко к C-концу . За первыми двумя цистеинами следует петля из примерно десяти аминокислот, известная как N-петля . За ней следует одновитковая спираль, называемая 3 10 -спиралью , три β-тяжи и C-концевая α-спираль . Эти спирали и нити соединены поворотами, называемыми 30s , 40s и 50s петлями; третий и четвертый цистеины расположены в 30s и 50s петлях. [11]

Типы по структуре

Члены семейства хемокинов делятся на четыре группы в зависимости от расстояния между их первыми двумя остатками цистеина. Таким образом, номенклатура хемокинов следующая: CCL1 для лиганда 1 семейства CC хемокинов и CCR1 для его соответствующего рецептора.

CC-хемокины

Белки хемокинов CC (или β-хемокинов ) имеют два соседних цистеина ( аминокислоты ) вблизи их аминоконца . Было зарегистрировано по крайней мере 27 отдельных членов этой подгруппы для млекопитающих, называемых лигандами хемокинов CC (CCL)-1 до -28; CCL10 - это то же самое, что и CCL9 . Хемокины этого подсемейства обычно содержат четыре цистеина (хемокины C4-CC), но небольшое количество хемокинов CC обладают шестью цистеинами (хемокины C6-CC). Хемокины C6-CC включают CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 и CCL28. [12] Хемокины CC вызывают миграцию моноцитов и других типов клеток, таких как NK-клетки и дендритные клетки .

Примерами хемокинов CC являются моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1 или CCL2), который побуждает моноциты покидать кровоток и попадать в окружающие ткани, превращаясь в тканевые макрофаги .

CCL5 (или RANTES ) привлекает клетки, такие как Т-клетки, эозинофилы и базофилы , которые экспрессируют рецептор CCR5 .

Повышенные уровни CCL11 в плазме крови связаны со старением (и снижением нейрогенеза ) у мышей и людей. [13]

CXC хемокины

Два N-концевых цистеина хемокинов CXC (или α-хемокинов ) разделены одной аминокислотой, представленной в этом названии буквой «X». Было описано 17 различных хемокинов CXC у млекопитающих, которые подразделяются на две категории: те, у которых есть определенная аминокислотная последовательность (или мотив) глутаминовой кислоты - лейцина - аргинина (или ELR для краткости) непосредственно перед первым цистеином мотива CXC (ELR-положительные), и те, у которых нет мотива ELR (ELR-отрицательные). ELR-положительные хемокины CXC специфически вызывают миграцию нейтрофилов и взаимодействуют с хемокиновыми рецепторами CXCR1 и CXCR2 . Примером ELR-положительного хемокина CXC является интерлейкин-8 (IL-8), который побуждает нейтрофилы покидать кровоток и попадать в окружающие ткани. Другие хемокины CXC, не имеющие мотива ELR, такие как CXCL13 , имеют тенденцию быть хемоаттрактантами для лимфоцитов. Хемокины CXC связываются с рецепторами хемокинов CXC , из которых на сегодняшний день обнаружено семь, обозначенных как CXCR1-7.

С хемокины

Третья группа хемокинов известна как хемокины C (или γ-хемокины) и отличается от всех других хемокинов тем, что имеет только два цистеина: один N-концевой цистеин и один цистеин ниже по течению. Для этой подгруппы были описаны два хемокина, которые называются XCL1 ( лимфотактин -α) и XCL2 ( лимфотактин -β).

СХ3С хемокины

Также была обнаружена четвертая группа, члены которой имеют три аминокислоты между двумя цистеинами и называются хемокинами CX 3 C (или d-хемокинами). Единственный хемокин CX 3 C, обнаруженный на сегодняшний день, называется фракталкин (или CX 3 CL1). Он одновременно секретируется и прикрепляется к поверхности клетки, которая его экспрессирует, тем самым выступая и как хемоаттрактант, и как молекула адгезии .

Рецепторы

Рецепторы хемокинов — это рецепторы, сопряженные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных доменов , которые находятся на поверхности лейкоцитов . На сегодняшний день охарактеризовано около 19 различных рецепторов хемокинов, которые делятся на четыре семейства в зависимости от типа связываемого ими хемокина: CXCR , связывающий хемокины CXC, CCR , связывающий хемокины CC, CX3CR1 , связывающий единственный хемокин CX3C (CX3CL1), и XCR1 , связывающий два хемокина XC (XCL1 и XCL2). Они имеют много общих структурных особенностей; они схожи по размеру (около 350 аминокислот ), имеют короткий кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильными петлями и внутриклеточный C-конец, содержащий остатки серина и треонина , важные для регуляции рецептора. Первые две внеклеточные петли хемокиновых рецепторов имеют консервативный остаток цистеина , который позволяет образовывать дисульфидный мостик между этими петлями. G-белки связаны с C-концом хемокинового рецептора, чтобы обеспечить внутриклеточную сигнализацию после активации рецептора, в то время как N-концевой домен хемокинового рецептора определяет специфичность связывания лиганда. [14]

Передача сигнала

Рецепторы хемокинов связываются с G-белками для передачи клеточных сигналов после связывания лиганда. Активация G-белков рецепторами хемокинов вызывает последующую активацию фермента, известного как фосфолипаза C (PLC). PLC расщепляет молекулу, называемую фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфатом (PIP2), на две молекулы вторичных мессенджеров, известные как инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG), которые запускают внутриклеточные сигнальные события; DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события запускают множество сигнальных каскадов (например, путь киназы MAP ), которые генерируют такие реакции, как хемотаксис , дегрануляция , высвобождение супероксидных анионов и изменения в авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами, внутри клетки, содержащей рецептор хемокинов. [14]

Инфекционный контроль

Открытие того, что β-хемокины RANTES , MIP ( макрофагальные воспалительные белки ) 1α и 1β (теперь известные как CCL5, CCL3 и CCL4 соответственно) подавляют ВИЧ -1, обеспечило первоначальную связь и указало на то, что эти молекулы могут контролировать инфекцию как часть иммунных реакций in vivo [15] и что постоянная доставка таких ингибиторов имеет способность к долгосрочному контролю инфекции. [16] Связь продукции хемокинов с антиген-индуцированными пролиферативными реакциями, более благоприятным клиническим статусом при ВИЧ- инфекции, а также с неинфицированным статусом у субъектов, подверженных риску заражения, предполагает положительную роль этих молекул в контроле естественного течения ВИЧ-инфекции. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Raman, Dayanidhi; Sobolik-Delmaire, Tammy; Richmond, Ann (2011-03-10). «Хемокины в здоровье и болезни». Experimental Cell Research . 317 (5): 575–589. doi :10.1016/j.yexcr.2011.01.005. ISSN  0014-4827. PMC 3063402.  PMID 21223965  .
  2. ^ Чаро, Израиль Ф.; Рансохофф, Ричард М. (2006-02-09). «Множественные роли хемокинов и хемокиновых рецепторов при воспалении». New England Journal of Medicine . 354 (6): 610–621. doi :10.1056/NEJMra052723. ISSN  0028-4793. PMID  16467548.
  3. ^ Дэвенпорт, РД (2009). «Введение в хемокины и их роль в трансфузионной медицине». Vox Sanguinis . 96 (3): 183–198. doi :10.1111/j.1423-0410.2008.01127.x. hdl : 2027.42/74808 . ISSN  1423-0410. PMID  19076338. S2CID  13880196.
  4. ^ Mélik-Parsadaniantz S, Rostène W (июль 2008 г.). «Хемокины и нейромодуляция». Журнал нейроиммунологии . 198 (1–2): 62–8. doi :10.1016/j.jneuroim.2008.04.022. PMID  18538863. S2CID  7141579.
  5. ^ ab Zlotnik A, Burkhardt AM, Homey B (август 2011 г.). «Гомеостатические хемокиновые рецепторы и органоспецифические метастазы». Nature Reviews. Иммунология . 11 (9): 597–606. doi :10.1038/nri3049. PMID  21866172. S2CID  34438005.
  6. ^ Злотник А., Йоши О. (май 2012 г.). «Возвращение к суперсемейству хемокинов». Иммунитет . 36 (5): 705–16. doi :10.1016/j.immuni.2012.05.008. PMC 3396424. PMID  22633458 . 
  7. ^ Le Y, Zhou Y, Iribarren P, Wang J (апрель 2004 г.). «Хемокины и рецепторы хемокинов: их многообразные роли в гомеостазе и заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 1 (2): 95–104. PMID  16212895.
  8. ^ ab Graham GJ, Locati M (январь 2013 г.). «Регуляция иммунных и воспалительных реакций с помощью «атипичного» хемокинового рецептора D6». Журнал патологии . 229 (2): 168–75. doi :10.1002/path.4123. PMID  23125030. S2CID  10825790.
  9. ^ Xie JH, Nomura N, Lu M, Chen SL, Koch GE, Weng Y, Rosa R, Di Salvo J, Mudgett J, Peterson LB, Wicker LS, DeMartino JA (июнь 2003 г.). «Антитело-опосредованная блокада рецептора хемокина CXCR3 приводит к уменьшению набора клеток Т-хелперов 1 в места воспаления». Journal of Leukocyte Biology . 73 (6): 771–80. doi :10.1189/jlb.1102573. PMID  12773510. S2CID  8175160.
  10. ^ Оно С.Дж., Накамура Т., Миядзаки Д., Охбаяши М., Доусон М., Тода М. (июнь 2003 г.). «Хемокины: роль в развитии лейкоцитов, их транспортировке и эффекторной функции». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (6): 1185–99, тест 1200. doi : 10.1067/mai.2003.1594 . PMID  12789214.
  11. ^ Fernandez EJ, Lolis E (2002). «Структура, функция и ингибирование хемокинов». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 42 : 469–99. doi :10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. PMID  11807180.
  12. ^ Laing KJ, Secombes CJ (май 2004 г.). «Хемокины». Развитие и сравнительная иммунология . 28 (5): 443–60. doi :10.1016/j.dci.2003.09.006. PMID  15062643.
  13. ^ Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, Stan TM, Fainberg N, Ding Z, Eggel A, Lucin KM, Czirr E, Park JS, Couillard-Després S, Aigner L, Li G, Peskind ER, Kaye JA, Quinn JF, Galasko DR, Xie XS, Rando TA, Wyss-Coray T (август 2011 г.). «Системная среда старения отрицательно регулирует нейрогенез и когнитивные функции». Nature . 477 (7362): 90–4. Bibcode :2011Natur.477...90V. doi :10.1038/nature10357. PMC 3170097 . PMID  21886162. 
  14. ^ ab Murdoch C, Finn A (май 2000). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалении и инфекционных заболеваниях». Blood . 95 (10): 3032–43. doi :10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043 (неактивен 29.07.2024). PMID  10807766. Архивировано из оригинала 04.07.2013.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  15. ^ Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P (декабрь 1995 г.). «Идентификация RANTES, MIP-1 alpha и MIP-1 beta как основных факторов подавления ВИЧ, продуцируемых CD8+ T-клетками». Science . 270 (5243): 1811–1815. Bibcode :1995Sci...270.1811C. doi :10.1126/science.270.5243.1811. PMID  8525373. S2CID  84062618.
  16. ^ von Recum HA, Pokorski JK (май 2013). «Пептидные и белковые ингибиторы корецепторов ВИЧ-1». Experimental Biology and Medicine . 238 (5): 442–449. doi :10.1177/1535370213480696. PMC 3908444. PMID  23856897 . 
  17. ^ Garzino-Demo A, Moss RB, Margolick JB, Cleghorn F, Sill A, Blattner WA, Cocchi F, Carlo DJ, DeVico AL, Gallo RC (октябрь 1999 г.). «Спонтанное и антиген-индуцированное производство ВИЧ-ингибиторных бета-хемокинов связано со статусом отсутствия СПИДа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11986–11991. Bibcode : 1999PNAS...9611986G. doi : 10.1073/pnas.96.21.11986 . JSTOR  48922. PMC 18399. PMID  10518563 . 

Внешние ссылки