stringtranslate.com

Хемокин

Хемокины (от древнегреческого χῠμείᾱ (khumeíā)  «алхимия» и κῑ́νησῐς (kī́nēsis)  «движение»), или хемотаксические цитокины, представляют собой семейство небольших цитокинов или сигнальных белков , секретируемых клетками , которые вызывают направленное движение лейкоцитов, а также других типы клеток, включая эндотелиальные и эпителиальные клетки. [1] [2] Помимо того, что хемокины играют важную роль в активации иммунных реакций хозяина, они важны для биологических процессов, включая морфогенез и заживление ран, а также в патогенезе таких заболеваний, как рак. [1] [3]

Цитокиновые белки классифицируются как хемокины в соответствии с поведением и структурными характеристиками. Помимо того, что все хемокины известны своей способностью опосредовать хемотаксис, все они имеют массу примерно 8–10 килодальтон и имеют четыре остатка цистеина в консервативных местах, которые являются ключевыми для формирования их трехмерной формы.

Эти белки исторически были известны под несколькими другими названиями, включая семейство цитокинов SIS , семейство цитокинов SIG , семейство цитокинов SCY , суперсемейство фактора тромбоцитов-4 или интеркрины . Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа для привлечения клеток иммунной системы к месту инфекции , в то время как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей. . Хемокины обнаружены у всех позвоночных , некоторых вирусов и некоторых бактерий , но не обнаружены у других беспозвоночных .

Хемокины были разделены на четыре основных подсемейства: CXC, CC, CX3C и C. Все эти белки оказывают свое биологическое действие путем взаимодействия с трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком , называемыми хемокиновыми рецепторами , которые избирательно обнаруживаются на поверхности клеток-мишеней. [4]

Функция

Хемокины, выделяемые инфицированными или поврежденными клетками, образуют градиент концентрации. Привлеченные клетки движутся по градиенту в сторону более высокой концентрации хемокина.

Основная роль хемокинов заключается в том, что они действуют как хемоаттрактанты, направляя миграцию клеток. Клетки, привлеченные хемокинами, следуют сигналу увеличения концентрации хемокинов в направлении источника хемокинов. Некоторые хемокины контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, например, направляя лимфоциты в лимфатические узлы , чтобы они могли проверять инвазию патогенов путем взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, расположенными в этих тканях. Они известны как гомеостатические хемокины и производятся и секретируются без необходимости стимулировать клетки-источники. Некоторые хемокины играют роль в развитии; они способствуют ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов ) или направляют клетки к тканям, которые передают специфические сигналы, критически важные для клеточного созревания. Другие хемокины являются воспалительными и высвобождаются из самых разных клеток в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы и агенты, вызывающие физические повреждения, такие как кремнезем или кристаллы уратов , которые возникают при подагре . Их высвобождение часто стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1 . Воспалительные хемокины действуют главным образом как хемоаттрактанты для лейкоцитов , привлекая моноциты , нейтрофилы и другие эффекторные клетки из крови к местам инфекции или повреждения тканей. Определенные воспалительные хемокины активируют клетки, инициируя иммунный ответ или способствуя заживлению ран . Они высвобождаются многими различными типами клеток и служат для управления клетками как врожденной иммунной системы , так и адаптивной иммунной системы .

Типы по функциям

Хемокины функционально делятся на две группы: [5]

Возвращение домой

Основная функция хемокинов — управление миграцией лейкоцитов ( хоминг ) в соответствующих анатомических местах при воспалительных и гомеостатических процессах.

Базальный : гомеостатические хемокины базально продуцируются в тимусе и лимфоидных тканях. Их гомеостатическую функцию при возвращении лучше всего иллюстрируют хемокины CCL19 и CCL21 (экспрессируются в лимфатических узлах и на лимфатических эндотелиальных клетках) и их рецептор CCR7 (экспрессируется на клетках, предназначенных для возвращения в эти органы). Использование этих лигандов позволяет направить антигенпрезентирующие клетки (АПК) в лимфатические узлы во время адаптивного иммунного ответа. К числу других гомеостатических хемокиновых рецепторов относятся: CCR9, CCR10 и CXCR5, которые важны как часть клеточных адресов для тканеспецифического возвращения лейкоцитов . CCR9 поддерживает миграцию лейкоцитов в кишечник , CCR10 в кожу , а CXCR5 поддерживает миграцию B-клеток в фолликулы лимфатических узлов . Кроме того, CXCL12 (SDF-1), конститутивно продуцируемый в костном мозге, способствует пролиферации В-клеток-предшественников в микроокружении костного мозга. [7] [8]

Воспалительные : воспалительные хемокины вырабатываются в высоких концентрациях во время инфекции или травмы и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов в поврежденный участок. Типичные воспалительные хемокины включают: CCL2, CCL3 и CCL5 , CXCL1, CXCL2 и CXCL8 . Типичным примером является CXCL-8, который действует как хемоаттрактант нейтрофилов. В отличие от гомеостатических хемокиновых рецепторов, существует значительная неразборчивость (избыточность), связанная со связыванием рецепторов и воспалительными хемокинами. Это часто усложняет исследования рецептор-специфической терапии в этой области. [8]

Типы по привлеченным клеткам

Структурные характеристики

Все хемокины имеют типичную греческую ключевую структуру, которая стабилизируется дисульфидными связями между консервативными остатками цистеина .

Белки классифицируются в семейство хемокинов на основании их структурных характеристик, а не только их способности привлекать клетки. Все хемокины небольшие, с молекулярной массой от 8 до 10 кДа . Они примерно на 20-50% идентичны друг другу; то есть они имеют общую последовательность генов и гомологию последовательностей аминокислот . Все они также содержат консервативные аминокислоты , которые важны для создания их трехмерной или третичной структуры , например (в большинстве случаев) четыре цистеина , которые взаимодействуют друг с другом попарно, образуя форму греческого ключа , характерную для хемокинов. Внутримолекулярные дисульфидные связи обычно соединяют остатки цистеина с первого по третий и со второго по четвертый, нумерация которых соответствует их последовательности в белковой последовательности хемокина. Типичные хемокиновые белки производятся в виде пропептидов , начиная с сигнального пептида, состоящего примерно из 20 аминокислот, который отщепляется от активной (зрелой) части молекулы в процессе его секреции из клетки. Первые два цистеина в хемокине расположены близко друг к другу вблизи N-конца зрелого белка, при этом третий цистеин находится в центре молекулы, а четвертый - вблизи С-конца . Петля примерно из десяти аминокислот следует за первыми двумя цистеинами и известна как N-петля . За ней следует одновитковая спираль, называемая 310 - спиралью , три β-цепи и С-концевая α-спираль . Эти спирали и нити соединены витками, называемыми петлями 30 , 40 и 50 ; третий и четвертый цистеины расположены в 30-й и 50-й петлях. [11]

Типы по структуре

Члены семейства хемокинов делятся на четыре группы в зависимости от расстояния между первыми двумя цистеиновыми остатками. Таким образом, номенклатура хемокинов следующая: CCL1 для лиганда 1 CC-семейства хемокинов и CCR1 для соответствующего рецептора.

CC хемокины

Белки хемокинов CC (или β-хемокинов ) имеют два соседних цистеина ( аминокислоты ) вблизи их аминоконца . У млекопитающих было зарегистрировано по меньшей мере 27 отдельных членов этой подгруппы, называемых хемокиновыми лигандами CC (CCL) от -1 до -28; CCL10 — это то же самое, что CCL9 . Хемокины этого подсемейства обычно содержат четыре цистеина (хемокины C4-CC), но небольшое количество хемокинов CC содержат шесть цистеинов (хемокины C6-CC). Хемокины C6-CC включают CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 и CCL28. [12] Хемокины CC индуцируют миграцию моноцитов и других типов клеток, таких как NK-клетки и дендритные клетки .

Примеры хемокина CC включают моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1 или CCL2), который побуждает моноциты покинуть кровоток и проникнуть в окружающие ткани, чтобы стать тканевыми макрофагами .

CCL5 (или RANTES ) привлекает клетки, такие как Т-клетки, эозинофилы и базофилы , которые экспрессируют рецептор CCR5 .

Повышенные уровни CCL11 в плазме крови связаны со старением (и снижением нейрогенеза ) у мышей и людей. [13]

CXC хемокины

Два N-концевых цистеина хемокинов СХС (или α-хемокинов ) разделены одной аминокислотой, обозначенной в этом названии буквой «X». У млекопитающих описано 17 различных хемокинов CXC, которые подразделяются на две категории: хемокины со специфической аминокислотной последовательностью (или мотивом) глутаминовой кислоты - лейцина - аргинина (или для краткости ELR) непосредственно перед первым цистеином CXC. мотив (ELR-положительный) и без мотива ELR (ELR-негативный). ELR-положительные хемокины CXC специфически индуцируют миграцию нейтрофилов и взаимодействуют с хемокиновыми рецепторами CXCR1 и CXCR2 . Примером ELR-положительного хемокина CXC является интерлейкин-8 (IL-8), который побуждает нейтрофилы покидать кровоток и проникать в окружающие ткани. Другие хемокины CXC, у которых отсутствует мотив ELR, такие как CXCL13 , имеют тенденцию быть хемоаттрактантами для лимфоцитов. Хемокины CXC связываются с рецепторами хемокинов CXC , из которых на сегодняшний день обнаружено семь, обозначенных CXCR1-7.

С хемокины

Третья группа хемокинов известна как C-хемокины (или γ-хемокины) и отличается от всех других хемокинов тем, что содержит только два цистеина; один N-концевой цистеин и один цистеин ниже по течению. Для этой подгруппы описаны два хемокина, которые называются XCL1 ( лимфотактин -α) и XCL2 ( лимфотактин -β).

CX 3 C хемокины

Также была обнаружена четвертая группа, члены которой содержат три аминокислоты между двумя цистеинами и называются хемокинами CX 3 C (или d-хемокинами). Единственный обнаруженный на сегодняшний день хемокин CX 3 C называется фракталкином (или CX 3 CL1). Он одновременно секретируется и прикрепляется к поверхности клетки, которая его экспрессирует, тем самым служа одновременно хемоаттрактантом и молекулой адгезии .

Рецепторы

Хемокиновые рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных доменов , которые находятся на поверхности лейкоцитов . На сегодняшний день охарактеризовано около 19 различных хемокиновых рецепторов, которые разделены на четыре семейства в зависимости от типа хемокинов, с которыми они связываются; CXCR , который связывает хемокины CXC, CCR , который связывает хемокины CC, CX3CR1 , который связывает единственный хемокин CX3C (CX3CL1), и XCR1 , который связывает два хемокина XC (XCL1 и XCL2). У них много общих структурных особенностей; они схожи по размеру (около 350 аминокислот ), имеют короткий кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильными петлями и внутриклеточный С-конец, содержащий остатки серина и треонина, важные для рецептора. регулирование. Каждая из первых двух внеклеточных петель хемокиновых рецепторов имеет консервативный остаток цистеина , который позволяет образовывать дисульфидный мостик между этими петлями. Белки G соединены с С-концевым концом хемокинового рецептора, чтобы обеспечить внутриклеточную передачу сигналов после активации рецептора, тогда как N-концевой домен хемокинового рецептора определяет специфичность связывания лиганда. [14]

Преобразование сигнала

Рецепторы хемокинов связываются с G-белками для передачи клеточных сигналов после связывания лиганда. Активация G-белков хемокиновыми рецепторами вызывает последующую активацию фермента, известного как фосфолипаза C (PLC). PLC расщепляет молекулу, называемую фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат (PIP2), на две молекулы вторичного мессенджера , известные как инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG), которые запускают внутриклеточные сигнальные события; DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события стимулируют множество сигнальных каскадов (таких как MAP-киназный путь ), которые генерируют такие реакции, как хемотаксис , дегрануляция , высвобождение супероксидных анионов и изменения авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами, внутри клетки, несущей хемокиновый рецептор. [14]

Инфекционный контроль

Открытие того, что β-хемокины RANTES , MIP ( воспалительные белки макрофагов ) 1α и 1β (теперь известные как CCL5, CCL3 и CCL4 соответственно) подавляют ВИЧ -1, обеспечило первоначальную связь и указало на то, что эти молекулы могут контролировать инфекцию как часть иммунных реакций у пациентов с ВИЧ-1. vivo, [15] и что устойчивая доставка таких ингибиторов способна обеспечить долгосрочный контроль инфекции. [16] Связь продукции хемокинов с антиген-индуцированными пролиферативными реакциями, более благоприятным клиническим статусом при ВИЧ- инфекции, а также с неинфицированным статусом у субъектов из группы риска заражения предполагает положительную роль этих молекул в контроле естественного течения ВИЧ. инфекционное заболевание. [17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Раман, Даянидхи; Соболик-Дельмер, Тэмми; Ричмонд, Энн (10 марта 2011 г.). «Хемокины в здоровье и болезни». Экспериментальные исследования клеток . 317 (5): 575–589. doi : 10.1016/j.yexcr.2011.01.005. ISSN  0014-4827. ПМК  3063402 . ПМИД  21223965.
  2. ^ Чаро, Израиль Ф.; Рансохофф, Ричард М. (9 февраля 2006 г.). «Множество ролей хемокинов и хемокиновых рецепторов при воспалении». Медицинский журнал Новой Англии . 354 (6): 610–621. дои : 10.1056/NEJMra052723. ISSN  0028-4793. ПМИД  16467548.
  3. ^ Давенпорт, РД (2009). «Введение в хемокины и их роль в трансфузионной медицине». Вокс Сангвинис . 96 (3): 183–198. дои : 10.1111/j.1423-0410.2008.01127.x. hdl : 2027.42/74808 . ISSN  1423-0410. PMID  19076338. S2CID  13880196.
  4. ^ Мелик-Парсаданианц С, Ростен В (июль 2008 г.). «Хемокины и нейромодуляция». Журнал нейроиммунологии . 198 (1–2): 62–8. doi :10.1016/j.jneuroim.2008.04.022. PMID  18538863. S2CID  7141579.
  5. ^ аб Злотник А., Буркхардт А.М., Хоуми Б. (август 2011 г.). «Гомеостатические хемокиновые рецепторы и органоспецифическое метастазирование». Обзоры природы. Иммунология . 11 (9): 597–606. дои : 10.1038/nri3049. PMID  21866172. S2CID  34438005.
  6. ^ Злотник А, Йоши О (май 2012 г.). «Возвращение к суперсемейству хемокинов». Иммунитет . 36 (5): 705–16. doi :10.1016/j.immuni.2012.05.008. ПМК 3396424 . ПМИД  22633458. 
  7. ^ Ле Ю, Чжоу Ю, Ирибаррен П, Ван Дж (апрель 2004 г.). «Хемокины и хемокиновые рецепторы: их разнообразная роль в гомеостазе и заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 1 (2): 95–104. ПМИД  16212895.
  8. ^ ab Graham GJ, Locati M (январь 2013 г.). «Регуляция иммунных и воспалительных реакций с помощью «атипичного» хемокинового рецептора D6». Журнал патологии . 229 (2): 168–75. дои : 10.1002/путь.4123. PMID  23125030. S2CID  10825790.
  9. ^ Се Дж.Х., Номура Н., Лу М., Чен С.Л., Кох Г.Е., Венг Ю., Роза Р., Ди Сальво Дж., Маджетт Дж., Петерсон Л.Б., Уикер Л.С., ДеМартино Дж.А. (июнь 2003 г.). «Опосредованная антителами блокада хемокинового рецептора CXCR3 приводит к уменьшению рекрутирования Т-хелперов 1 в участки воспаления». Журнал биологии лейкоцитов . 73 (6): 771–80. дои : 10.1189/jlb.1102573. PMID  12773510. S2CID  8175160.
  10. ^ Оно С.Дж., Накамура Т., Миядзаки Д., Обаяши М., Доусон М., Тода М. (июнь 2003 г.). «Хемокины: роль в развитии, транспортировке и эффекторной функции лейкоцитов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (6): 1185–99, викторина 1200. doi : 10.1067/mai.2003.1594 . ПМИД  12789214.
  11. ^ Фернандес Э.Дж., Лолис Э. (2002). «Структура, функции и ингибирование хемокинов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 42 : 469–99. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838. ПМИД  11807180.
  12. ^ Laing KJ, Secombes CJ (май 2004 г.). «Хемокины». Развивающая и сравнительная иммунология . 28 (5): 443–60. дои : 10.1016/j.dci.2003.09.006. ПМИД  15062643.
  13. ^ Вильеда С.А., Луо Дж., Мошер К.И., Зоу Б., Бритшги М., Биери Г., Стэн Т.М., Файнберг Н., Дин З., Эггель А., Люсин К.М., Цирр Э., Парк Дж.С., Куйяр-Депре С., Айгнер Л., Ли Г. , Пескинд Э.Р., Кэй Дж.А., Куинн Дж.Ф., Галаско Д.Р., Се XS, Рандо Т.А., Висс-Корей Т. (август 2011 г.). «Старение системной среды негативно регулирует нейрогенез и когнитивные функции». Природа . 477 (7362): 90–4. Бибкод : 2011Natur.477...90В. дои : 10.1038/nature10357. ПМК 3170097 . ПМИД  21886162. 
  14. ^ аб Мердок С, Финн А (май 2000 г.). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалении и инфекционных заболеваниях». Кровь . 95 (10): 3032–43. дои : 10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043. PMID  10807766. Архивировано из оригинала 4 июля 2013 г.
  15. ^ Кокки Ф, ДеВико А.Л., Гарзино-Демо А, Арья С.К., Галло Р.К., Луссо П. (декабрь 1995 г.). «Идентификация RANTES, MIP-1 альфа и MIP-1 бета как основных факторов, подавляющих ВИЧ, продуцируемых CD8 + Т-клетками». Наука . 270 (5243): 1811–1815. Бибкод : 1995Sci...270.1811C. дои : 10.1126/science.270.5243.1811. PMID  8525373. S2CID  84062618.
  16. ^ фон Рекум Х.А., Покорски Дж.К. (май 2013 г.). «Пептидные и белковые ингибиторы корецепторов ВИЧ-1». Экспериментальная биология и медицина . 238 (5): 442–449. дои : 10.1177/1535370213480696. ПМЦ 3908444 . ПМИД  23856897. 
  17. ^ Гарзино-Демо А, Мосс Р.Б., Марголик Дж.Б., Клегхорн Ф., Силл А., Блаттнер В.А., Кокки Ф., Карло DJ, ДеВико А.Л., Галло RC (октябрь 1999 г.). «Спонтанное и антиген-индуцированное производство бета-хемокинов, ингибирующих ВИЧ, связано со статусом отсутствия СПИДа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11986–11991. Бибкод : 1999PNAS...9611986G. дои : 10.1073/pnas.96.21.11986 . JSTOR  48922. PMC 18399 . ПМИД  10518563. 

Внешние ссылки