stringtranslate.com

Строительный блок (химия)

Построение сложных молекулярных архитектур возможно с легкостью с использованием простых строительных блоков.

Строительный блок — это термин в химии , который используется для описания виртуального молекулярного фрагмента или реального химического соединения, молекулы которого обладают реакционноспособными функциональными группами . [1] Строительные блоки используются для модульной сборки молекулярных архитектур снизу вверх: наночастиц , [2] [3] металлоорганических каркасов , [4] органических молекулярных конструкций, супрамолекулярных комплексов. [5] Использование строительных блоков обеспечивает строгий контроль над тем, каким будет конечное соединение или (супра)молекулярная конструкция. [6]

Строительные блоки для медицинской химии

В медицинской химии этот термин определяет воображаемые, виртуальные молекулярные фрагменты или химические реагенты , из которых могут быть сконструированы или получены синтетическим путем лекарственные препараты или кандидаты на лекарственные препараты . [7]

Виртуальные строительные блоки

Виртуальные строительные блоки используются в разработке лекарств для разработки лекарств и виртуального скрининга , удовлетворяя потребность в контролируемых молекулярных морфологиях, которые взаимодействуют с биологическими мишенями . [8] Особый интерес для этой цели представляют строительные блоки, общие для известных биологически активных соединений, в частности, известных лекарств, [9] или натуральных продуктов . [10] Существуют алгоритмы для de novo проектирования молекулярных архитектур путем сборки виртуальных строительных блоков, полученных из лекарств. [11]

Химические реагенты как строительные блоки

Органические функционализированные молекулы (реагенты), тщательно отобранные для использования в модульном синтезе новых кандидатов на лекарства, в частности, с помощью комбинаторной химии , или для реализации идей виртуального скрининга и дизайна лекарств, также называются строительными блоками. [12] [13] Чтобы быть практически полезными для модульной сборки лекарств или кандидатов на лекарства, строительные блоки должны быть либо монофункционализированными, либо обладать селективно химически адресуемыми функциональными группами, например, ортогонально защищенными. [14] Критерии отбора, применяемые к органическим функционализированным молекулам для включения в коллекции строительных блоков для медицинской химии, обычно основаны на эмпирических правилах, нацеленных на лекарственно-подобные свойства конечных кандидатов на лекарства. [15] [16] Биоизостерические замены молекулярных фрагментов в кандидатах на лекарства могут быть сделаны с использованием аналогичных строительных блоков. [17]

Строительные блоки ихимическая промышленность

Подход к открытию лекарств на основе строительных блоков изменил ландшафт химической промышленности, которая поддерживает медицинскую химию. [18] Основные поставщики химикатов для медицинской химии, такие как Maybridge, [19] Chembridge, [20] Enamine [21] соответствующим образом скорректировали свой бизнес. [22] К концу 1990-х годов использование коллекций строительных блоков, подготовленных для быстрого и надежного построения наборов соединений с малыми молекулами (библиотек) для биологического скрининга, стало одной из основных стратегий для фармацевтической промышленности, занимающейся открытием лекарств; модульный, обычно одноэтапный синтез соединений для биологического скрининга из строительных блоков оказался в большинстве случаев более быстрым и надежным, чем многоэтапные, даже конвергентные синтезы целевых соединений. [23]

Существуют интернет-ресурсы.

Примеры

Типичными примерами коллекций строительных блоков для медицинской химии являются библиотеки фторсодержащих строительных блоков. [24] [25] Было показано, что введение фтора в молекулу полезно для ее фармакокинетических и фармакодинамических свойств, поэтому фторзамещенные строительные блоки в разработке лекарств увеличивают вероятность обнаружения потенциальных лекарств. [26] Другие примеры включают библиотеки природных и неприродных аминокислот , [27] коллекции конформационно ограниченных бифункционализированных соединений [28] и коллекции строительных блоков, ориентированных на разнообразие . [29]

Противодиабетический препарат Саксаглиптин и два строительных блока BB1 и BB2, из которых он может быть синтезирован

Ссылки

  1. ^ HH Szmant (1989). Органические строительные блоки химической промышленности. Нью-Йорк: John Wiley & Sons.
  2. ^ L. Zang; Y. Che; JS Moore (2008). «Одномерная самосборка планарных π-сопряженных молекул: адаптивные строительные блоки для органических наноустройств». Acc. Chem. Res . 41 (12): 1596–1608. doi :10.1021/ar800030w. PMID  18616298.
  3. ^ JMJ Fréchet (2003). «Дендримеры и другие дендритные макромолекулы: от строительных блоков к функциональным сборкам в нанонауке и нанотехнологии». J. Polym. Sci. A Polym. Chem . 41 (23): 3713–3725. Bibcode :2003JPoSA..41.3713F. doi : 10.1002/pola.10952 .
  4. ^ OK Farha; CD Malliakas; MG Kanatzidis; JT Hupp (2010). «Управление сцеплением в металлоорганических каркасах посредством рационального проектирования органических строительных блоков». J. Am. Chem. Soc . 132 (3): 950–952. doi :10.1021/ja909519e. PMID  20039671.
  5. ^ AJ Cairns; JA Perman; L. Wojtas; V.Ch. Kravtsov; MH Alkordi; M.Eddaoudi; MJ Zaworotko (2008). "Супермолекулярные строительные блоки (SBB) и дизайн кристаллов: 12-связанные открытые каркасы на основе молекулярного кубогемиоктаэдра". J. Am. Chem. Soc . 130 (5): 1560–1561. doi :10.1021/ja078060t. PMID  18186639.
  6. ^ RS Tu; M. Tirrell (2004). «Проектирование биомиметических сборок снизу вверх». Adv. Drug Deliv. Rev. 56 ( 11): 1537–1563. doi :10.1016/j.addr.2003.10.047. PMID  15350288.
  7. ^ G. Schneider; M.-L. Lee; M. Stahl; P. Schneider (2000). «De novo design of molecular architectures by evolutionary assembly of drug-derived building blocks». J. Comput.-Aided Mol. Des . 14 (5): 487–494. Bibcode :2000JCAMD..14..487S. doi :10.1023/A:1008184403558. PMID  10896320. S2CID  12380240.
  8. ^ J. Wang; T. Hou (2010). «Анализ лекарственных средств и потенциальных лекарственных препаратов». J. Chem. Inf. Model . 50 (1): 55–67. doi :10.1021/ci900398f. PMID  20020714. S2CID  24607262.
  9. ^ A. Kluczyk; T. Popek; T. Kiyota; P. de Macedo; P. Stefanowicz; C. Lazar; Y. Konishi (2002). «Эволюция лекарств: п-аминобензойная кислота как строительный блок». Curr. Med. Chem . 9 (21): 1871–1892. doi :10.2174/0929867023368872. PMID  12369873.
  10. ^ R.Breinbauer; IR Vetter; H.Waldmann (2002). «От доменов белков к кандидатам на лекарственные препараты — натуральные продукты как руководящие принципы в разработке и синтезе библиотек соединений». Angewandte Chemie International Edition . 41 (16): 2878–2890. doi :10.1002/1521-3773(20020816)41:16<2878::AID-ANIE2878>3.0.CO;2-B. PMID  12203413.
  11. ^ G. Schneider; U. Fechner (2005). «Компьютерное de novo проектирование молекул, подобных лекарствам». Nat. Rev. Drug Discov . 4 (8): 649–663. doi :10.1038/nrd1799. PMID  16056391. S2CID  2549851.
  12. ^ A. Linusson; J. Gottfries; F. Lindgren; S. Wold (2000). «Статистическое молекулярное проектирование строительных блоков для комбинаторной химии». J. Med. Chem . 43 (7): 1320–1328. doi :10.1021/jm991118x. PMID  10753469.
  13. ^ G. Schneider; H.-J. Böhm (2002). «Виртуальный скрининг и быстрые автоматизированные методы стыковки». Drug Discovery Today . 7 (1): 64–70. doi :10.1016/S1359-6446(01)02091-8. PMID  11790605.
  14. ^ AN Shivanyuk; DM Volochnyuk; IV Komarov; KG Nazarenko; DS Radchenko; A. Kostyuk; AA Tomachev (2007). "Конформационно ограниченные монозащищенные диамины как каркасы для дизайна биологически активных соединений и пептидомиметиков". Chimica Oggi/Chemistry Today . 25 (3): 12–13.
  15. ^ I. Muegge (2003). «Критерии отбора для лекарственных соединений». Med. Res. Rev. 23 ( 3): 302–321. doi :10.1002/med.10041. PMID  12647312. S2CID  6236984.
  16. ^ FW Goldberg; JG Kettle; T. Kogej; MWD Perry; NP Tomkinson (2015). «Разработка новых строительных блоков — недооцененная стратегия улучшения качества соединений». Drug Discovery Today . 20 (1): 11–17. doi :10.1016/j.drudis.2014.09.023. PMID  25281855.
  17. ^ А.В. Тымцуник; В.А. Биленко; С.О. Кохан; О.О. Григоренко; Д.М. Волочнюк; И.В. Комаров (2012). «1-Алкил-5-((ди)алкиламино)тетразолы: строительные блоки для суррогатов пептидов». Дж. Орг. Хим . 77 (2): 1174–1180. дои : 10.1021/jo2022235. ПМИД  22171684.
  18. ^ "РЫНОК РАСТЁТ, КВАРТАЛ ЗА КВАРТАЛОМ. Фармацевтический бизнес строительных блоков привлекает фирмы со ВСЕГО МИРА". Chem. Eng. News . 89 (18): 16–18. 2011. doi :10.1021/cen-v089n018.p016.
  19. ^ «Строительные блоки Maybridge и реактивные промежуточные продукты».
  20. ^ «Строительные блоки: ключевые факты».
  21. ^ «Строительные блоки для открытия лекарств».
  22. ↑ Лоу, Дерек (18.03.2010). «Хорошие поставщики – и другие ребята».
  23. ^ J. Drews (2000). «Открытие лекарств: историческая перспектива». Science . 287 (5460): 1960–1964. Bibcode :2000Sci...287.1960D. doi :10.1126/science.287.5460.1960. PMID  10720314.
  24. ^ M Schlosser (2006). «CF3-содержащие ароматические и гетероциклические строительные блоки». Angewandte Chemie International Edition . 45 (33): 5432–5446. doi :10.1002/anie.200600449. PMID  16847982.
  25. ^ В.С. Ярмолчук; О.В. Шишкин; В.С. Старова; О.А. Запорожец; О. Кравчук; С. Зозуля; И.В. Комаров; П.К. Михайлюк (2013). «Синтез и характеристика β-трифторметилзамещенных пирролидинов». Евро. Дж. Орг. Хим . 2013 (15): 3086–3093. дои : 10.1002/ejoc.201300121.
  26. ^ I. Ojima (2009). Фтор в медицинской химии и химической биологии . Blackwell Publishing. doi :10.1002/9781444312096.fmatter.
  27. ^ И. В. Комаров; А. О. Григоренко; А. В. Туров; В. П. Хиля (2004). «Конформационно жесткие циклические α-аминокислоты в дизайне пептидомиметиков, моделей пептидов и биологически активных соединений». Журнал химической науки . 73 (8): 785–810. Bibcode : 2004RuCRv..73..785K. doi : 10.1070/rc2004v073n08abeh000912.
  28. ^ OO Grygorenko; DS Radchenko; DM Volochnyuk; AA Tolmachev; IV Komarov (2011). "Bicyclic Conformationally Restricted Diamines". Chem. Rev. 111 ( 9): 5506–5568. doi :10.1021/cr100352k. PMID  21711015.
  29. ^ SL Schreiber (2009). «Органическая химия: Молекулярное разнообразие по замыслу». Nature . 457 (7226): 153–154. Bibcode :2009Natur.457..153S. doi : 10.1038/457153a . PMID  19129834.