Общий синтез хинина

Схема нумерации атомов углерода хинина слева и асимметричных центров справа

Полный синтез хинина , встречающегося в природе противомалярийного препарата, был разработан в течение 150 лет. Разработка синтетического хинина считается важной вехой в органической химии, хотя он никогда не производился промышленным способом в качестве замены встречающемуся в природе хинину. Эта тема также была связана с некоторыми противоречиями: Гилберт Сторк опубликовал первый стереоселективный полный синтез хинина в 2001 году, тем временем развеяв сомнения относительно более раннего заявления Роберта Бернса Вудворда и Уильяма Деринга в 1944 году, заявив, что последние шаги, необходимые для преобразования их последнего синтетического промежуточного продукта, хинотоксина, в хинин, не сработали бы, если бы Вудворд и Деринг попытались провести эксперимент. В редакционной статье 2001 года, опубликованной в Chemical & Engineering News , была высказана поддержка Сторку, однако спор в конечном итоге был улажен раз и навсегда, когда Роберт Уильямс и его коллеги успешно повторили предложенное Вудвордом преобразование хинотоксина в хинин в 2007 году. ^[1]

Химическая структура

Ароматический компонент молекулы хинина представляет собой хинолин с метоксизаместителем . Аминовый компонент имеет хинуклидиновый скелет, а метиленовый мостик между двумя компонентами имеет гидроксильную группу. Заместитель в положении 3 представляет собой винильную группу . Молекула оптически активна с пятью стереогенными центрами (N1 и C4 составляют одну асимметричную единицу), что делает синтез потенциально сложным, поскольку это один из 16 стереоизомеров .

Хронология общего синтеза хинина

• 1817 : Первое выделение хинина из хинного дерева Пьером Жозефом Пеллетье и Жозефом Кавенту.
• 1853 : Луи Пастер получает хинотоксин (или хинициин в старой литературе) путем кислотно-катализируемой изомеризации хинина. ^[2]

• 1856 : Сэр Уильям Генри Перкин пытается синтезировать хинин путем окисления N - аллилтолуидина, основываясь на ошибочной идее, что два эквивалента этого соединения с _{химической} формулой C10H13N _{плюс три} эквивалента кислорода дают один эквивалент C20H24N2O2 ₍ химическая формула хинина) и один эквивалент воды. _[ 3 ] ^Его окисления с другими толуидинами наводят его на путь открытия мовеина . Коммерческое значение мовеина в конечном итоге _{привело} к рождению химической промышленности.

• 1907 : Пауль Рабе установил правильную связность атомов. ^[4]
• 1918 : Пауль Рабе и Карл Киндлер синтезируют хинин из хинотоксина, ^[5] обращая химию Пастера. Отсутствие экспериментальных деталей в этой публикации станет основным вопросом в споре Сторка-Вудворда почти столетие спустя.

Первым шагом в этой последовательности является присоединение гипобромита натрия к хинотоксину до промежуточного N- бром-соединения, возможно, со структурой 2. Вторым шагом является органическое окисление с этоксидом натрия в этаноле . Из-за основных условий исходный продукт хининон взаимопревращается с хинидиноном через общее промежуточное енольное соединение, и наблюдается мутаротация . На третьем этапе кетонную группу восстанавливают алюминиевым порошком и этоксидом натрия в этаноле, и хинин можно идентифицировать. Хинотоксин является первой молекулой-ретранслятором в иске Вудворда/Доринга.

• 1939 : Рабе и Киндлер повторно исследуют образец, оставшийся от их экспериментов 1918 года, и идентифицируют и изолируют хинин (снова) вместе с диастереомерами хинидином , эпихинином и эпихинидином . ^[6]
• 1940 : Роберт Бернс Вудворд по просьбе Эдвина Х. Лэнда нанимается консультантом в Polaroid Corporation . Хинин представляет интерес для Polaroid из-за своих свойств поляризации света .
• 1943 : Прелог и Проштеник взаимопревращают аллилпиперидин , называемый гомомерохиненом , и хинотоксин. ^[7] Гомомерохинен (вторая промежуточная молекула в иске Вудворда/Дёринга) получается в несколько этапов из биомолекулы цинхонина (родственного хинидину, но без метоксигруппы ):

Ключевым этапом в сборке хинотоксина является конденсация Кляйзена :

• 1944 : Роберт Бернс Вудворд и У. Э. Деринг сообщают о синтезе хинина, ^[8] начиная с 7- гидроксиизохинолина . Хотя название их одностраничной публикации - Полный синтез хинина, как ни странно, в ней описывается не синтез хинина, а синтез предшественника гомомерохинена (рацемического), а затем, с учетом уже предоставленной Прелогом годом ранее основы для хинотоксина (энантиочистого после хирального разделения ).

Вудворд и Деринг утверждают, что Рабе в 1918 году уже доказал, что это соединение в конечном итоге даст хинин, но не повторяют работу Рабе. В этом проекте 27-летний доцент Вудворд является теоретиком, а постдок Деринг (26 лет) — рабочим. По словам Уильяма, Боб мог вскипятить воду, но яйцо было бы проблемой. ^{[ требуется ссылка ]} Поскольку многие природные ресурсы хинина были связаны в удерживаемой врагом Голландской Ост-Индии , синтетический хинин был многообещающей альтернативой для борьбы с малярией на поле боя, и оба мужчины мгновенно стали героями войны, попавшими в заголовки New York Times , Newsweek и Life .

• 1944 : 22-летний Гилберт Сторк пишет Вудворду, спрашивая его, повторил ли он работу Рабе.
• 1945 : Вудворд и Деринг публикуют свою вторую большую статью о хинине. ^[9] Один из двух рецензентов отклоняет рукопись (слишком много исторического материала, слишком много экспериментальных подробностей и плохой литературный стиль с включением таких слов, как «намекано» и «уместно» ), но она тем не менее публикуется без изменений.
• 1974 : Кондо и Мори синтезируют рацемические виниловые гамма- лактоны , ключевой исходный материал в синтезе хинина Сторком в 2001 году. ^[10]

Исходными материалами являются транс-2-бутен-1,4-диол и этилортоацетат , а ключевым этапом является перегруппировка Кляйзена.

• 1988 : Ишибаши и Танигучи разделяют указанный лактон на энантиомерно чистые соединения посредством хирального разделения : ^[11]

В этом процессе рацемический лактон реагирует в аминолизе с ( S ) -метилбензиламином при содействии триэтилалюминия до диастереомерной пары амидов , которые могут быть разделены колоночной хроматографией . S -энантиомер преобразуется обратно в S -лактон в два этапа путем гидролиза с гидроксидом калия и этиленгликолем с последующим азеотропным замыканием кольца.

• 2001 : Гилберт Сторк публикует свой стереоселективный синтез хинина. ^[12] Он подвергает сомнению обоснованность заявления Вудворда/Дёринга: «основание их характеристики заявления Рабе как «установленного» неясно». М. Якобс, пишущий в The Chemical & Engineering News , столь же критичен. ^[13]

• 2007 : Исследователь Джеффри И. Симан в 30-страничном обзоре ^[14] приходит к выводу, что полный синтез хинина Вудворда–Деринга–Рабе–Киндлера является достоверным достижением. Он отмечает, что Пауль Рабе был чрезвычайно опытным химиком- алкалоидологом , что у него было достаточно возможностей сравнить свой продукт реакции хинина с подлинными образцами и что описанная химия 1918 года была повторена Рабе, хотя и не с самим хинотоксином, но все же с близкородственными производными.
• 2008 : Смит и Уильямс пересматривают и подтверждают путь Рабе от d -хинотоксина до хинина. ^[15]

• 2018 : Нуно Маулиде и его команда сообщают о полном синтезе хинина посредством активации связи C–H , включая аналоги с улучшенной противомалярийной активностью ^[16]

Аист хинин общий синтез

Синтез хинина Сторка начинается с хирального ( S )-4-винилбутиролактона 1. Соединение получается путем хирального разделения , и фактически на последующих этапах все стереогенные центры устанавливаются на место путем хиральной индукции : последовательность не содержит асимметричных этапов.

Лактон раскрывается с помощью диэтиламина до амида 2 , а его гидроксильная группа защищается как трет -бутилдиметилсилиловый эфир ( TBS ) в 3. Атомы C5 и C6 добавляются как трет -бутилдифенилсилил (TBDPS) защищенный иодэтанол в нуклеофильном замещении кислотного C4 с диизопропиламидом лития (LDA) при −78 °C до 4 с правильной стереохимией. Удаление защитной группы силиля с помощью п -толуолсульфоновой кислоты до спирта 4b и замыкание кольца азеотропной перегонкой возвращает соединение в лактон 5 (прямое алкилирование 1 столкнулось с неизвестными проблемами).

Затем лактон восстанавливается до лактола 5b с помощью диизобутилалюминийгидрида , а его освобожденный альдегид реагирует в реакции Виттига с метоксиметилентрифенилфосфином (отдавая атом C8) с образованием енольного эфира 6. Гидроксильная группа заменяется в реакции Мицунобу на азидную группу с дифенилфосфорилазидом в 7 , а кислотный гидролиз дает азидоальдегид 8 .

Метильная группа в 6-метокси-4-метилхинолине 9 достаточно кислая для нуклеофильного присоединения ее аниона (по реакции с LDA ) к альдегидной группе в 8 с образованием 10 в виде смеси эпимеров . Это не имеет значения для стереоконтроля, поскольку на следующем этапе спирт окисляется в реакции Сверна до кетона 11. Реакция Штаудингера с трифенилфосфином замыкает кольцо между кетоном и азидом до тетрагидропиридина 12. Иминная группа в этом соединении восстанавливается до амина 13 боргидридом натрия с правильной стереоспецифичностью . Силильная защитная группа удаляется фтористым водородом до спирта 14 , а затем активируется как мезильная уходящая группа реакцией с мезилхлоридом в пиридине, что позволяет замыкать третье кольцо до 15 . На заключительном этапе гидроксильная группа C9 была введена путем окисления гидридом натрия , диметилсульфоксидом и кислородом при соотношении хинина к эпихинину 14:1.

Полный синтез формального хинина по Вудворду-Дерингу

Синтез Вудворда–Дёринга 1944 года начинается с 7-гидроксиизохинолина 3 для скелета хинуклидина , что несколько противоречит интуиции, поскольку он переходит от стабильной гетероциклической ароматической системы к полностью насыщенному бициклическому кольцу. Это соединение (уже известное с 1895 года) готовится в два этапа.

Первая стадия реакции — это реакция конденсации 3-гидроксибензальдегида 1 с (формально) диацеталем аминоацетальдегида до имина 2 , а вторая стадия реакции — циклизация в концентрированной серной кислоте . Затем изохинолин 3 алкилируется в другой конденсации формальдегидом и пиперидином , и продукт выделяется в виде натриевой соли 4 .

Гидрирование при 220 °C в течение 10 часов в метаноле с метилатом натрия высвобождает пиперидиновую группу и оставляет метильную группу в 5 со всеми уже учтенными атомами углерода и азота. Второе гидрирование происходит с катализатором Адамса в уксусной кислоте до тетрагидроизохинолина 6. Дальнейшее гидрирование не происходит, пока аминогруппа не ацилируется уксусным ангидридом в метаноле , но к тому времени 7 снова гидрируется никелем Ренея в этаноле при 150 °C под высоким давлением до декагидроизохинолина 8. Затем смесь цис- и транс -изомеров окисляется хромовой кислотой в уксусной кислоте до кетона 9. Только цис-изомер кристаллизуется и используется на следующем этапе реакции, раскрытии кольца с алкилнитритом этилнитритом с этилатом натрия в этаноле до 10 с вновь образованной группой карбоксильной эфирной кислоты и оксимной группой. Оксимная группа гидрогенизируется до амина 11 платиной в уксусной кислоте , а алкилирование иодметаном дает четвертичную аммониевую соль 12 , а затем бетаин 13 после реакции с оксидом серебра .

Затем виниловая группа хинина конструируется путем элиминирования по Хофманну с гидроксидом натрия в воде при 140 °C. Этот процесс сопровождается гидролизом как эфирной, так и амидной группы, но выделяется не свободный амин, а мочевина 14 путем реакции с цианатом калия . На следующем этапе карбоксильная группа этерифицируется этанолом, а мочевинная группа заменяется бензоильной группой. Заключительным этапом является конденсация Клайзена 15 с этилхининатом 16 , которая после кислотной обработки дает рацемический хинотоксин 17. Желаемый энантиомер получается путем хирального разделения с хиральным дибензоиловым эфиром винной кислоты . Превращение этого соединения в хинин основано на химии Рабе-Киндлера, обсуждаемой в этой статье .

Внешние ссылки

• Полный синтез хинина @ SynArchive.com
• История хинина на сайте Harvard.edu Ссылка

Ссылки

1. Смит, Аарон К.; Уильямс, Роберт М. (2008-02-15). "Покойся с миром, Рабе: Подтверждение преобразования Рабе–Киндлера d-хинотоксина в хинин: Экспериментальное подтверждение формального полного синтеза хинина по Вудворду–Доерингу". Angewandte Chemie International Edition . 47 (9): 1736–1740. doi :10.1002/anie.200705421. ISSN  1433-7851. PMC 3085927.  PMID 18236503  .
2. Пастер, Л. Compt. разорвать. 1853 , 37, 110.
3. Перкин, WHJ Chem. Soc. 1896 , 69, 596
4. Рабе, П.; Акерман, Э.; Шнайдер, В. Бер. 1907 , 40, 3655
5. Рабе, П.; Киндлер, К. Хим. Бер. 1918 , 51, 466
6. П. Рабе, К. Киндлер, Бер. Дтч. хим. Гес. Б 1939 , 72, 263–264.
7. Простеник, М.; Прелог, В. ХелВ. Хим. Акта 1943 , 26, 1965.
8. Полный синтез хинина RB Woodward и WE Doering J. Am. Chem. Soc. ; 1944 ; 66(5) стр. 849 - 849; doi :10.1021/ja01233a516
9. Полный синтез хинина RB Woodward и WE Doering J. Am. Chem. Soc.; 1945 ; 67(5) стр. 860 - 874; doi :10.1021/ja01221a051
10. СИНТЕЗ γ-ЛАКТОНОВ КОНДЕНСАЦИЕЙ 2-АЛКЕН-1,4-ДИОЛОВ С ОРТОКАРБОНОВЫМИ ЭФИРАМИ Киёси Кондо и Фумио Мори Chemistry Letters Vol.3 ( 1974 ), No.7 pp.741-742 doi :10.1246/cl.1974.741
11. Синтез и абсолютная конфигурация ацеталь-лигнана (+)-фримаролина Фумито Исибаши и Эйдзи Танигучи. Бюллетень Химического общества Японии, том 61 ( 1988 ), № 12, стр. 4361-4366 doi : 10.1246/bcsj.61.4361
12. Первый стереоселективный полный синтез хинина Гилберт Сторк, Дэцян Ню, А. Фудзимото, Эмиль Р. Кофт, Джеймс М. Балковец, Джеймс Р. Тата и Грегори Р. Дейк J. Am. Chem. Soc. ; 2001 ; 123(14) стр. 3239 - 3242; (Статья) doi :10.1021/ja004325r.
13. М. Якобс, Chemical & Engineering News 2001 , 79 (7 мая), 5.
14. Обзор: Полный синтез хинина Вудворда-Деринга/Рейба-Киндлера: установление истины Джеффри И. Симан Angew. Chem. Int. Ed. 2007 , 46, 1378–1413 doi :10.1002/anie.200601551 PMID  17294412
15. Сообщение Рабе Покойся с миром: Подтверждение преобразования Рабе-Киндлера d -хинотоксина в хинин: Экспериментальное подтверждение формального полного синтеза хинина Вудворда-Деринга Аарон К. Смит, Роберт М. Уильямс Angewandte Chemie International Edition 2008 , 47, 1736–1740 doi :10.1002/anie.200705421
16. Активация C–H обеспечивает краткий полный синтез хинина и аналогов с повышенной противомалярийной активностью DH O'Donovan et al Angewandte Chemie International Edition 2018 doi :10.1002/anie.201804551