stringtranslate.com

Хиральная инверсия

Хиральная инверсия — это процесс преобразования одного энантиомера хиральной молекулы в его зеркальную версию без каких-либо других изменений в молекуле. [1] [2] [3] [4]

Хиральная инверсия происходит в зависимости от различных факторов (а именно, биологических, растворителя, света, температуры и т. д.) и энергетического барьера, связанного со стереогенным элементом, присутствующим в хиральной молекуле. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) 2-арилпропионовой кислоты являются одним из лучших фармацевтических примеров хиральной инверсии. Хиральность приписывается молекуле из-за наличия стереогенного элемента (а именно, центра, плоскости, спирали или оси). Многие фармацевтические препараты являются хиральными и имеют лабильный (конфигурационно нестабильный) стереогенный элемент. Обнаружено, что хиральные соединения со стереогенным центром имеют высокие энергетические барьеры для инверсии и, как правило, подвергаются биологически опосредованной хиральной инверсии. В то время как соединения со спиральной или плоской хиральностью имеют низкие энергетические барьеры, а хиральные инверсии часто вызываются растворителем, светом, температурой. [5] Когда это происходит, конфигурация хиральной молекулы может быстро измениться обратимо или необратимо в зависимости от условий. Хиральная инверсия интенсивно изучалась в контексте фармакологических и токсикологических последствий. [6] Помимо НПВП, хиральные препараты с различной химической структурой также могут демонстрировать этот эффект.

Хиральные препараты оказывают разное воздействие на организм в зависимости от того, воздействуют ли один энантиомер или оба энантиомера на разные биологические мишени. В результате хиральная инверсия может изменить то, как фармацевтический препарат действует в организме. С фармакологической и токсикологической точки зрения очень важно узнать больше о хиральной инверсии, о том, что ее заставляет происходить, и об инструментах, используемых для выяснения хиральной инверсии.

Типы

По сути, существует два типа хиральной инверсии: однонаправленная и двунаправленная. [7] Процесс инверсии зависит от вида и субстрата.

Однонаправленный
хиральная инверсия (опосредованная ферментом) была описана только для 2-арилпропионатных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а именно ибупрофена , кетопрофена , фенопрофена , беноксапрофена и т. д. [8] Для этой группы активен только S-энантиомер ( эутомер ), т. е. обладает анальгезирующим и противовоспалительным действием. В организме только неактивный R-энантиомер может подвергаться хиральной инверсии печеночными ферментами в активный S-энантиомер, но не наоборот. «Неактивный» R-изомер ( дистомер ) может быть ответственным за раздражение желудочно-кишечного тракта и связанные с ним побочные эффекты, связанные с НПВП. [9] В определенных ситуациях карбенициллин, этиазид, этопозид, зопиклон, пантопразол, клопидогрель, кеторолак, альбендазол-сульфоксид, лифиброл и 5-арил-тиазолидиндион также проходят однонаправленную хиральную инверсию. [10]   Было обнаружено, что хиральные инверсии происходят в группе важных соединений, называемых α-аминокислотами. Аминокислоты существуют в двух зеркальных версиях (D- и L-конфигурации). Было показано, что несколько D-аминокислот, таких как D-метионин, D-пролин, D-серин, D-аланин, D-аспартат, D-лейцин и D-фенилаланин, проходят однонаправленную хиральную инверсию у млекопитающих. [11] [12]
Двунаправленный
Хиральная инверсия или рацемизационный тип инверсии демонстрируют фармацевтические препараты, включая класс 3-гидроксибензодиазепинов (оксазепам, лоразепам, темазепам), талидомид и тиапрофеновую кислоту. [7] Краткий список избранных фармацевтических препаратов, которые подвергаются хиральной инверсии, представлен в таблице ниже.

Механизм

Метаболическая инверсия - энантиомеры ибупрофена
Метаболическая инверсия - энантиомеры ибупрофена

Хорошо документировано, что (R)-энантиомеры профенов в присутствии кофермента А (КоА), аденозинтрифосфата (АТФ) и Mg +2 преобразуются в активные (S)-формы. Пути хиральной инверсии проиллюстрированы на схеме ниже с использованием ибупрофена в качестве прототипа. [14] [25]

Путь состоит в основном из трех этапов:

  1. Стереоселективная активация: Стереоселективная активация (R)-профена путем образования тиоэфира в присутствии КоА, АТФ и Mg +2 . (S)-профен не образует тиоэфир.
  2. Эпимеризация (рацемизация): Фермент эпимераза 2-арилпропионовая-КоА изменяет (R)-тиоэфир на (S)-тиоэфир. Этот процесс называется «рацемизацией» или «эпимеризацией».
  3. Гидролиз: с помощью гидролазы/тиоэстеразы тиоэстеры расщепляются на (R)- и (S)-формы.

Поскольку ацил-КоА-тиоэфир (профенил-КоА) изменяет структуру триглицеридов и фосфолипидов, метаболическая хиральная инверсия может вызывать токсические эффекты. [10]

Факторы, влияющие на инверсию

Хиральные препараты со стереолабильной конфигурацией, вероятно, будут подвергаться взаимопревращениям энантиомеров, которые могут быть ферментативными (биологическими) или неферментативными. Ферментативно-опосредованное преобразование — это процесс хиральной инверсии, который происходит в живом организме. Неферментативная инверсия препаратов важна и актуальна в фармацевтическом производственном процессе. Это может повлиять на срок годности препарата и экономическую целесообразность разделения. Инверсия также может происходить без ферментов, когда предколоночная дериватизация используется в энантиоселективных хроматографических методах разделения. Рацемизация также может происходить в кислой среде желудка и других жидкостей организма.

Ферментно-опосредованный (биологический)

Опосредованная ферментами (биологическая) хиральная инверсия органических соединений вызывается высокохиральными эндогенными молекулами, обнаруженными в рецепторах, ферментах и ​​других структурах. [8] В то время как ингибиторы ферментов подавляют активность ферментов, индукторы ферментов повышают концентрацию и активность ферментов. Считается, что основными детерминантами межиндивидуальной изменчивости метаболизма лекарств у людей являются генетический полиморфизм и ряд других переменных, включая возраст, пол, биологические состояния, беременность, болезни, стресс, питание и лекарства. Например, Райхель и др. [26] сообщили, что 2-арилпропионил-кофермент-А эпимераза была молекулярно клонирована и экспрессирована как важный фермент в инверсионном метаболизме ибупрофена. Хиральная инверсия ибупрофена ферментами была задокументирована у людей. [27]

Видовые различия

Вариации тканей

Печень, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, почки и мозг входят в число тканей, которые участвуют в хиральной инверсии лекарств. Было показано, что печень является наиболее важным органом в развитии этого механизма. [28] Хотя некоторые исследования утверждают, что гомогенаты печени крыс не имеют ферментативных механизмов, необходимых для инверсии R-энантиомеров флурбипрофена, напроксена, супрофена и ибупрофена, печень также может быть вовлечена в инверсию R-ибупрофена у крыс. [15] С другой стороны, было отмечено, что некоторые лекарства подвергались хиральной инверсии без участия печени (гепатоцитов). Хотя печень не играла существенной роли в инверсии беноксапрофена, исследования с использованием беноксапрофена и кетопрофена показывают, что одним из основных мест инверсии у крыс является желудочно-кишечный тракт. [15]

Способ применения

Межиндивидуальная изменчивость

Неферментативный

Обработка образцов и процесс производства

Температура и pH

Аналитические методы

Хиральная инверсия является очень важной частью разработки и создания лекарств. Поскольку этот процесс может изменить то, как хиральные препараты работают в организме, и может вызвать побочные эффекты, которые могут быть серьезными или даже смертельными. Традиционно хиральные инверсии изучались с помощью ЯМР-спектроскопии при различных температурах и хироптических методов, таких как поляриметрия. Но были созданы и использованы сильные, дополнительные методы, основанные на динамической хроматографии (ГХ, ВЭЖХ, СФХ, КЭХ и МЭКХ) и электрофорезе, чтобы выяснить, как энантиомерный состав стереолабильных хиральных соединений изменяется с течением времени. [29] В большинстве случаев для проведения энантиоселективного анализа хиральных препаратов используются методы жидкостной хроматографии. Когда аналит с одним стереогенным центром или осью хорошо разделен, хроматограмма покажет два пика. Но если аналит стереолабилен, пики имеют тенденцию сливаться. [30] Степень коалесценции будет зависеть от того, насколько быстро происходят хиральная инверсия и энантиоразрешение. Со временем пики сольются в плоскую область. Динамическая хроматография показывает, как профиль элюирования меняется со временем. Это делает ее полезной для выяснения того, как pH, температура и растворители влияют на хиральную инверсию, которая может происходить на неподвижной фазе, в инжекторе или в детекторе. [29]

Многомерные подходы были использованы для улучшения разделения и обнаружения. В таблице ниже представлен список общих методов и экспериментов, используемых для определения хиральной инверсии. Любой из этих методов затем может быть использован для определения хиральной инверсии. Какой инструмент используется для анализа хирального соединения, зависит от его физических и химических свойств (т. е. растворимости, давления паров, термической и растворяющей стабильности, а также обнаружения). [29]

Например, капиллярный электрофорез или жидкостная хроматография могут быть использованы, если аналит может быть ионизирован и имеет высокое давление паров, но он также растворим в полярных растворителях. [31] С другой стороны, газовая хроматография является лучшим способом проверки вещества, которое стабильно при высоких температурах, но имеет низкое давление паров. По сравнению с газовой или жидкостной хроматографией, сверхкритическая флюидная хроматография является лучшим способом измерения хиральной инверсии, поскольку она использует масс-спектрометры и зеленый метод. [32]

Значение в разработке лекарств

Модель с трехточечным креплением

Энантиомеры хирального препарата часто взаимодействуют энантиоселективным образом в хиральной среде. Это могут предложить различные биотические вещества (а именно белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды и олигосахариды). Они состоят из хиральных строительных блоков, которые собраны в пространстве в направленные конформации. Эти биологические мишени функционируют как рецепторы для энантиомеров препарата. Таким образом, в местах связывания этих рецепторов энантиомеры будут рассматриваться как различные химические виды. Модель трехточечного присоединения (модель Иссона и Стедмана) [33] можно использовать для того, чтобы увидеть, как работает хиральная дискриминация. На рисунке показано, как энантиомеры препарата взаимодействуют с рецепторами способом, который зависит от формы препарата. Эта модель была создана для хиральных препаратов с одним стереогенным центром. Она говорит, что в рецепторе есть три участка связывания (B', C' и D'), которые соответствуют фармакофорным группам препарата (B, C, D). Для эутомера возможна трехточечная подгонка (хорошая подгонка) в BB', CC' и DD' (рис. A). Даже если дистомер является неправильным энантиомером, он может соответствовать либо одноточечному взаимодействию (плохая подгонка), либо двухточечному присоединению (CC' и DD') с тем же рецепторным сайтом, как показано на (рис. B).

Эутомер — это версия, которая работает так, как вам нужно, а дистомер — это версия, которая не работает или работает так, как вам не нужно. [34] [35] В большинстве случаев зеркальные версии имеют разное сродство связывания. В эутомере лиганды или фрагменты вокруг стереогенного элемента имеют большую энергию связывания, чем в дистомере. Когда эутомер проходит через хиральную инверсию, он теряет способность связываться с биологическим рецептором. Из-за этих энантиоспецифических взаимодействий терапевтические и токсикологические свойства являются энантиоселективными [27] [6] Таким образом, стереостабильность хиральных препаратов может иметь большое влияние на процесс создания новых препаратов, особенно когда речь идет о том, как считывается и понимается фармацевтическая, фармакокинетическая и фармакодинамическая информация. На каждом этапе проектирования, создания и тестирования препарата на безопасность необходимо учитывать хиральную инверсию.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Абул-Энейн HY, Уэйнер IW (1997). Влияние стереохимии на разработку и использование лекарств. Нью-Йорк: Wiley. С. 85–105. ISBN 978-0-471-59644-8. OCLC  35262289.
  2. ^ Дэвис Н. (2004-03-15). "Хиральные инверсии". В Редди И., Мехвар Р. (ред.). Хиральность в разработке и развитии лекарств . CRC Press. doi :10.1201/9780203021811. ISBN 978-0-8247-5062-6.
  3. ^ Бранч СК, Эйхельбаум М, Теста Б, Шомоджи А (2003). Стереохимические аспекты действия и распределения лекарств. Springer. ISBN 978-3-540-41593-0. OCLC  52515592.
  4. ^ Reist M, Testa B, Carrupt PA (2003). «Рацемизация лекарств и ее значение в фармацевтических исследованиях». В Branch SK, Eichelbaum M, Testa B, Somogyi A (ред.). Стереохимические аспекты действия и распределения лекарств . Справочник экспериментальной фармакологии. Т. 153. Берлин: Springer. С. 104–112. doi :10.1007/978-3-642-55842-9_4. ISBN 978-3-540-41593-0. OCLC  52515592.
  5. ^ Нкомо С, Санганьядо Э (30 декабря 2020 г.). «Хиральная инверсия органических загрязнителей». В Санганьядо Э, Мунджанджа Б.К., Ноллет Л.М. (ред.). Хиральные органические загрязнители (1-е изд.). ЦРК Пресс. стр. 27–40. дои : 10.1201/9781003000167-3. ISBN 978-1-003-00016-7. S2CID  230525256 . Получено 2022-08-27 .
  6. ^ ab Smith SW (июль 2009 г.). «Хиральная токсикология: это одно и то же... только другое». Toxicological Sciences . 110 (1): 4–30. doi : 10.1093/toxsci/kfp097 . PMID  19414517.
  7. ^ ab Nguyen LA, He H, Pham-Huy C (июнь 2006 г.). «Хиральные лекарства: обзор». International Journal of Biomedical Science . 2 (2): 85–100. doi :10.59566/IJBS.2006.2085. PMC 3614593. PMID  23674971 . 
  8. ^ abc Caldwell J, Hutt AJ, Fournel-Gigleux S (январь 1988). «Метаболическая хиральная инверсия и диспозиционная энантиоселективность 2-арилпропионовых кислот и их биологические последствия». Биохимическая фармакология . 37 (1): 105–114. doi :10.1016/0006-2952(88)90762-9. PMID  3276314.
  9. ^ Day RO, Graham GG, Williams KM, Champion GD, de Jager J (1987). «Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов». Pharmacology & Therapeutics . 33 (2–3): 383–433. doi :10.1016/0163-7258(87)90072-6. PMID  3310039.
  10. ^ ab Wsól V, Skálová L, Szotáková B (декабрь 2004 г.). «Хиральная инверсия лекарств: совпадение или принцип?». Современный метаболизм лекарств . 5 (6): 517–533. дои : 10.2174/1389200043335360. ПМИД  15578945.
  11. ^ Wang YX, Gong N, Xin YF, Hao B, Zhou XJ, Pang CC (март 2012 г.). «Биологические последствия окисления и однонаправленной хиральной инверсии D-аминокислот». Current Drug Metabolism . 13 (3): 321–331. doi :10.2174/138920012799320392. PMID  22304623.
  12. ^ Lehmann WD, Theobald N, Fischer R, Heinrich HC (март 1983 г.). «Стереоспецифичность кинетики плазмы фенилаланина и гидроксилирования у человека после перорального применения меченной стабильным изотопом псевдорацемической смеси L- и D-фенилаланина». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 128 (2–3): 181–198. doi :10.1016/0009-8981(83)90319-4. PMID  6851137.
  13. ^ abcd Aso Y, Yoshioka S, Takeda Y (январь 1990). «Эпимеризация и рацемизация некоторых хиральных лекарств в присутствии человеческого сывороточного альбумина». Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 38 (1): 180–184. doi : 10.1248/cpb.38.180 . PMID  2337941.
  14. ^ ab Сьодмиак Дж, Сьодмиак Т, Тарчиковска А, Чирсон К, Дулемба Дж, Маршалл М.П. (21 сентября 2017 г.). «Метаболическая хиральная инверсия производных 2-арилпропионовой кислоты (профенов)». Журнал медицинских исследований . 2 (1): 1–5. дои : 10.5603/MRJ.2017.0001 . ISSN  2451-4101.
  15. ^ abcd Джамали Ф., Мехвар Р., Пасутто Ф. М. (сентябрь 1989 г.). «Энантиоселективные аспекты действия и распределения лекарств: терапевтические ловушки». Журнал фармацевтических наук . 78 (9): 695–715. doi :10.1002/jps.2600780902. PMID  2685226.
  16. ^ Vakily M, Corrigan B, Jamali F (ноябрь 1995 г.). «Проблема рацемизации в стереоспецифическом анализе и фармакокинетической оценке кеторолака у человека и крыс». Pharmaceutical Research . 12 (11): 1652–1657. doi :10.1023/A:1016245101389. PMID  8592665. S2CID  744436.
  17. ^ Эрикссон Т., Бьёркман С., Хёглунд П. (август 2001 г.). «Клиническая фармакология талидомида». Европейский журнал клинической фармакологии . 57 (5): 365–376. doi :10.1007/s002280100320. PMID  11599654. S2CID  7417671.
  18. ^ Edwards SR, Mather LE (сентябрь 2001 г.). «Поглощение тканями энантиомеров кетамина и норкетамина у крыс: косвенные доказательства внепеченочной метаболической инверсии». Life Sciences . 69 (17): 2051–2066. doi :10.1016/S0024-3205(01)01287-5. PMID  11589520.
  19. ^ Fernandez C, Alet P, Davrinche C, Adrien J, Thuillier A, Farinotti R, Gimenez F (март 2002 г.). «Стереоселективное распределение и стереоконверсия энантиомеров зопиклона в плазме и тканях мозга у крыс». Журнал фармации и фармакологии . 54 (3): 335–340. doi : 10.1211/0022357021778574 . PMID  11902799. S2CID  37202805.
  20. ^ Reist M, Testa B, Carrupt PA, Jung M, Schurig V (1995). «Рацемизация, энантиомеризация, диастереомеризация и эпимеризация: их значение и фармакологическое значение». Хиральность . 7 (6): 396–400. doi :10.1002/chir.530070603. ISSN  0899-0042.
  21. ^ Virkel G, Lifschitz A, Pis A, Lanusse C (февраль 2002 г.). «In vitro рубцовая биотрансформация антигельминтиков сульфоксида бензимидазола: энантиоселективная сульфоредукция у овец и крупного рогатого скота». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 25 (1): 15–23. doi :10.1046/j.1365-2885.2002.00373.x. PMID  11874522.
  22. ^ Walters RR, Hsu CY (1994). «Хиральные методы анализа лифиброла и метаболитов в плазме и наблюдение однонаправленной хиральной инверсии после введения энантиомеров собакам». Хиральность . 6 (2): 105–115. doi :10.1002/chir.530060211. PMID  8204414.
  23. ^ Welch CJ, Kress MH, Beconi M, Mathre DJ (февраль 2003 г.). «Исследования рацемизации стереолабильного 5-арилтиазолидиндиона». Хиральность . 15 (2): 143–147. doi :10.1002/chir.10180. PMID  12520506.
  24. ^ Matusmoto A, Fujiwara S, Hiyoshi Y, Zawatzky K, Makarov AA, Welch CJ, Soai K (январь 2017 г.). «Необычное изменение энантиоселективности при асимметричном автокатализе пиримидилового алканола, вызванном хиральными ароматическими алканолами и аминами». Органическая и биомолекулярная химия . 15 (3): 555–558. doi : 10.1039/C6OB02415G . PMID  27942665.
  25. ^ Смит Х. Дж., Уильямс Х. (1998). Введение Смита и Уильямса в принципы разработки и действия лекарственных средств (3-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. С. 117–183. ISBN 978-1-315-27379-2. OCLC  1100515958.
  26. ^ Reichel C, Brugger R, Bang H, Geisslinger G, Brune K (апрель 1997 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия 2-арилпропионил-коэнзима А эпимеразы: ключевого фермента в инверсионном метаболизме ибупрофена». Mol Pharmacol . 51 (4): 576–82. doi :10.1124/mol.51.4.576. PMID  9106621.
  27. ^ ab Ali I, Gupta VK, Aboul-Enein HY, Singh P, Sharma B (июнь 2007 г.). «Роль рацемизации в разработке оптически активных лекарств». Chirality . 19 (6): 453–463. doi :10.1002/chir.20397. PMID  17393472.
  28. ^ Berry BW, Jamali F (1991). «Пресистемная и системная хиральная инверсия R-(-)-фенопрофена у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 258 (2): 695–701. ISSN  0022-3565. PMID  1865366.
  29. ^ abc Wolf C (июль 2005 г.). «Стереолабильные хиральные соединения: анализ с помощью динамической хроматографии и методов остановленного потока». Chemical Society Reviews . 34 (7): 595–608. doi :10.1039/b502508g. PMID  15965541.
  30. ^ ab Krupcik J, Oswald P, Májek P, Sandra P, Armstrong W (июнь 2003 г.). «Определение энергетического барьера интерконверсии энантиомеров методами разделения». Journal of Chromatography A. 1000 ( 1–2): 779–800. doi :10.1016/S0021-9673(03)00238-3. PMID  12877200.
  31. ^ Sanganyado E, Lu Z, Fu Q, Schlenk D, Gan J (ноябрь 2017 г.). «Хиральные фармацевтические препараты: обзор их появления в окружающей среде и процессов судьбы». Water Research . 124 : 527–542. Bibcode : 2017WatRe.124..527S. doi : 10.1016/j.watres.2017.08.003. PMID  28806704.
  32. ^ Chen L, Dean B, La H, Chen Y, Liang X (2019). «Стереоселективная сверхкритическая флюидная хроматография – масс-спектрометрия (SFC-MS) как быстрый биоаналитический инструмент для оценки хиральной инверсии in vivo и in vitro». Международный журнал масс-спектрометрии . 444 : 116172. Bibcode : 2019IJMSp.444k6172C. doi : 10.1016/j.ijms.2019.06.008. S2CID  199078783.
  33. ^ Easson LH, Stedman E (1933-01-01). «Исследования взаимосвязи между химическим составом и физиологическим действием: молекулярная диссимметрия и физиологическая активность». The Biochemical Journal . 27 (4): 1257–1266. doi :10.1042/bj0271257. PMC 1253018. PMID  16745220 . 
  34. ^ Ариенс Э. Дж. (1984). «Стереохимия, основа для сложной бессмыслицы в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. doi :10.1007/BF00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
  35. ^ Ariëns EJ, Wuis EW, Veringa EJ (январь 1988). «Стереоселективность биоактивных ксенобиотиков. Допастеровский подход к медицинской химии, фармакокинетике и клинической фармакологии». Биохимическая фармакология . 37 (1): 9–18. doi :10.1016/0006-2952(88)90749-6. PMID  3276322.

Внешние ссылки