Ацетилхолиновый рецептор (сокращенно АХР ) или холинергический рецептор — это интегральный мембранный белок , который реагирует на связывание ацетилхолина , нейромедиатора .
Как и другие трансмембранные рецепторы , ацетилхолиновые рецепторы классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все ацетилхолиновые рецепторы, по определению, реагируют на ацетилхолин, они реагируют также и на другие молекулы.
Никотиновые и мускариновые — это два основных вида «холинергических» рецепторов.
Молекулярная биология показала, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к разным суперсемействам белков . Никотиновые рецепторы бывают двух типов: Nm и Nn. Nm [1] расположен в нервно-мышечном соединении, которое вызывает сокращение скелетных мышц посредством потенциала концевой пластинки (EPPs). Nn вызывает деполяризацию в автономных ганглиях, что приводит к постганглионарному импульсу. Никотиновые рецепторы вызывают высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, а также специфическое возбуждение или торможение в мозге. Оба типа рецепторов Nm и Nn являются неселективными катионными каналами, проницаемыми для ионов натрия и калия, в дополнение к этому рецепторы типа Nn обеспечивают поток ионов кальция.
nAChR являются лиганд -управляемыми ионными каналами и, как и другие члены суперсемейства лиганд-управляемых ионных каналов " cys-loop " , состоят из пяти белковых субъединиц, симметрично расположенных как клепки вокруг бочки. Состав субъединиц сильно варьируется в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре области, которые охватывают мембрану и состоят приблизительно из 20 аминокислот. Область II, которая находится ближе всего к просвету поры, образует выстилку поры.
Связывание ацетилхолина с N-концами каждой из двух альфа-субъединиц приводит к повороту всех спиралей M2 на 15°. [2] Цитоплазматическая сторона рецептора nAChR имеет кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфичность катиона рецептора и удаляют гидратационную оболочку, часто образованную ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора, в просвете поры, остатки валина и лейцина (Val 255 и Leu 251) определяют гидрофобную область, через которую должен пройти дегидратированный ион. [3]
nAChR находится на краях соединительных складок в нервно-мышечном соединении на постсинаптической стороне; он активируется высвобождением ацетилхолина через синапс. Диффузия Na + и K + через рецептор вызывает деполяризацию, потенциал концевой пластинки, который открывает потенциалзависимые натриевые каналы , что позволяет активировать потенциал действия и потенциальное мышечное сокращение.
Напротив, mAChR не являются ионными каналами, а принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком , которые активируют другие ионные каналы через каскад вторичных мессенджеров . Мускариновый холинергический рецептор активирует G-белок при связывании с внеклеточным ACh. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя эффекты внутриклеточного цАМФ), в то время как бета-гамма-субъединица активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной активности.
Рецепторы ACh связаны с рецепторами GABA , глицина и 5-HT3 , а их схожая последовательность белков и структура генов убедительно свидетельствуют о том, что они произошли от общего предкового рецептора. [4] Фактически, относительно небольшие мутации, такие как изменение трех аминокислот во многих из этих рецепторов, могут преобразовать катион-селективный канал в анион-селективный канал, управляемый ацетилхолином, показывая, что даже фундаментальные свойства могут относительно легко изменяться в ходе эволюции. [5]
Модуляторы ацетилхолиновых рецепторов можно классифицировать по подтипам рецепторов, на которые они действуют:
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы могут быть заблокированы кураре , гексаметонием и токсинами, присутствующими в ядах змей и моллюсков , такими как α-бунгаротоксин . Такие препараты, как нейромышечные блокаторы, обратимо связываются с никотиновыми рецепторами в нервно-мышечном соединении и обычно используются при анестезии. Никотиновые рецепторы являются основным медиатором эффектов никотина . При миастении гравис рецептор в нервно-мышечном соединении становится мишенью для антител , что приводит к мышечной слабости.
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы можно блокировать такими препаратами, как атропин и скополамин .
Врожденный миастенический синдром (ВМС) — это наследственное нервно-мышечное расстройство, вызванное дефектами нескольких типов в нервно-мышечном соединении . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной ВМС и часто приводят к аномалиям в никотиновых ацетилхолиновых рецепторах. Большинство мутаций, вызывающих ВМС, обнаруживаются в генах субъединиц AChR. [6]
Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины являются мутациями в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы ацетилхолинового рецептора взрослого человека. Мутации AChR часто приводят к дефициту концевой пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями гена CHRNE , при этом мутации, кодирующие никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа5, вызывают повышенную восприимчивость к зависимости. Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями потери функции, и в результате возникает дефицит концевой пластинки AChR. CHRNE связана с изменением кинетических свойств AChR. [7] Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR вводит Arg в сайт связывания на интерфейсе субъединицы α/ε рецептора. Добавление катионного Arg в анионную среду сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом нового введения ARG является 30-кратное снижение сродства агониста, 75-кратное снижение эффективности гейтинга и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно фатальной форме CMS. [8]
