stringtranslate.com

Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь ( ХГБ ), также известная как синдром Бриджеса-Гуда , хроническое гранулематозное расстройство и синдром Квай [1] , представляет собой разнообразную группу наследственных заболеваний , при которых определенные клетки иммунной системы испытывают трудности с образованием реактивных кислородных соединений (в первую очередь супероксидного радикала из-за дефектной фагоцитарной НАДФН-оксидазы ), используемых для уничтожения определенных проглоченных патогенов . [2] Это приводит к образованию гранулем во многих органах. [3] ХГБ поражает примерно 1 из 200 000 человек в Соединенных Штатах , и ежегодно диагностируется около 20 новых случаев. [4] [5]

Это состояние было впервые обнаружено в 1950 году у четырех мальчиков из Миннесоты, а в 1957 году оно было названо «смертельным гранулематозом детства» в публикации, описывающей их болезнь. [6] [7] Основной клеточный механизм, который вызывает хроническую гранулематозную болезнь, был открыт в 1967 году, и с тех пор исследования еще больше прояснили молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания. [8] Бернард Бабиор внес ключевой вклад в установление связи между дефектом выработки супероксида лейкоцитами и причиной заболевания. В 1986 году Х-сцепленная форма ХГБ стала первым заболеванием, для которого позиционное клонирование использовалось для идентификации базовой генетической мутации.

Симптомы и признаки

Классически, у пациентов с хронической гранулематозной болезнью будут повторяющиеся приступы инфекции из-за сниженной способности их иммунной системы бороться с болезнетворными организмами. Повторяющиеся инфекции, которые они приобретают, являются специфическими и, в порядке убывания частоты, являются: [ необходима цитата ]

Большинство людей с ХГД диагностируются в детстве, обычно до 5 лет. [9] Ранняя диагностика важна, поскольку этим людям можно назначить антибиотики для предотвращения инфекций до того, как они возникнут. Небольшие группы пациентов с ХГД также могут быть затронуты синдромом Маклеода из-за близости двух генов на одной и той же Х-хромосоме. [ необходима цитата ]

Атипичные инфекции

Микроскопическое изображение грибка Aspergillus fumigatus , организма, который часто вызывает заболевание у людей с хронической гранулематозной болезнью.

Люди с ХГД иногда заражаются организмами, которые обычно не вызывают заболевания у людей с нормальной иммунной системой. Среди наиболее распространенных организмов, вызывающих заболевания у пациентов с ХГД, следующие:

Пациенты с CGD обычно могут противостоять инфекциям, вызванным каталазо-отрицательными бактериями, но восприимчивы к каталазо-положительным бактериям. Каталаза — это фермент, который катализирует распад перекиси водорода во многих организмах. При инфекциях, вызванных организмами, у которых отсутствует каталаза (каталазо-отрицательными), хозяин с CGD успешно может «заимствовать» перекись водорода, вырабатываемую организмом, и использовать ее для борьбы с инфекцией. [13] При инфекциях, вызванных организмами, у которых есть каталаза (каталазо-положительными), этот «механизм заимствования» неэффективен, поскольку фермент каталаза сначала расщепляет любую перекись водорода, которая была бы заимствована у организма. Поэтому у пациента с CGD перекись водорода не может быть использована для создания кислородных радикалов для борьбы с инфекцией, что делает пациента уязвимым для заражения каталазо-положительными бактериями. [ необходима цитата ]

Генетика

Большинство случаев хронического гранулематозного заболевания передаются как мутация на Х-хромосоме и поэтому называются « сцепленным с Х-хромосомой признаком ». [9] Пораженный ген на Х-хромосоме кодирует белок gp91 p91-PHOX ( 91 — вес белка в кДа ; gp означает гликопротеин ). ХГД также может передаваться аутосомно -рецессивным путем (через CYBA , NCF1 , NCF2 и NCF4 ), что влияет на другие белки PHOX. Тип мутации, вызывающий оба типа ХГД, разнообразен и может быть делецией, сдвигом рамки считывания, бессмыслицей и миссенсом. [14] [15]

Низкий уровень НАДФН, кофактора, необходимого для синтеза супероксида, может привести к ХГД. Это было отмечено у женщин, гомозиготных по генетическому дефекту, вызывающему дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), который характеризуется сниженным уровнем НАДФН. [16]

Патофизиология

Два нейтрофила среди множества эритроцитов . Нейтрофилы — один из типов клеток, поражаемых хроническим гранулематозным заболеванием.

Фагоцитам (то есть нейтрофилам и макрофагам ) требуется фермент для производства активных форм кислорода для уничтожения бактерий после их попадания в организм ( фагоцитоз ), процесс, известный как респираторный взрыв . Этот фермент называется «фагоцитарной НАДФН-оксидазой » ( PHOX ). Этот фермент окисляет НАДФН и восстанавливает молекулярный кислород для производства супероксид -анионов, активных форм кислорода . Затем супероксид диспропорционируется на пероксид и молекулярный кислород супероксиддисмутазой . Наконец, пероксид используется миелопероксидазой для окисления ионов хлора в гипохлорит (активный компонент отбеливателя ), который токсичен для бактерий. Таким образом, НАДФН-оксидаза имеет решающее значение для уничтожения бактерий фагоцитами с помощью активных форм кислорода. [ необходима цитата ]

(Для уничтожения бактерий фагоциты используют еще два механизма: оксид азота и протеазы , но одной лишь потери способности к уничтожению, опосредованной активными формами кислорода, достаточно, чтобы вызвать хроническую гранулематозную болезнь.) [ необходима цитата ]

Дефекты в одной из четырех основных субъединиц фагоцитарной НАДФН-оксидазы (PHOX) могут вызывать ХГД различной степени тяжести в зависимости от дефекта. Известно более 410 возможных дефектов в комплексе ферментов PHOX, которые могут привести к хроническому гранулематозному заболеванию. [3]

Диагноз

При подозрении на хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) следует провести тестирование функции нейтрофилов, а положительные результаты следует подтвердить генотипированием. [17] Мутация p47phox обусловлена ​​конверсией псевдогена , поэтому ее нельзя обнаружить с помощью стандартного секвенирования; в этих случаях для подтверждения дефицита p47phox может потребоваться иммуноблоттинг или определение дозы гена. [17]

Инфекции, вызванные патогенами, обычно связанными с ХГБ, должны быть основанием для проведения функционального или генетического скрининга; неонатальный или ранний постнатальный скрининг потенциально пораженных детей необходим при наличии семейного анамнеза ХГБ. [17]

Тесты на функцию нейтрофилов: они включают тест на восстановление нитросинего тетразолия (НБТ), тест на дигидрородамин (ДГР) 123, прямое измерение продукции супероксида, анализ восстановления цитохрома С и хемилюминесценцию . [17] Тест на ДГР обычно предпочтительнее, поскольку он прост в использовании, объективен и способен различать Х-сцепленные и аутосомные формы ХГД; кроме того, он позволяет выявлять носителей gp91phox. [18] [19]

Генетическое тестирование : После того, как ХГД диагностирован на основе аномальных тестов на функцию нейтрофилов, генетическое тестирование должно быть следующим. Как упоминалось выше, дефект p47phox обычно трудно идентифицировать генетически, поскольку он вызван преобразованием псевдогена и может быть пропущен в типичных исследованиях секвенирования; в этом случае иммуноблоттинг или проточная цитометрия могут показать отсутствие белка. [17]

Пренатальное тестирование: особенно полезно, когда у члена семьи уже диагностирован ХГД. Этот тест может быть выполнен путем анализа активности НАДФН-оксидазы нейтрофилов из крови плода. [25] Образцы из амниотической жидкости или хорионических ворсин обеспечивают более раннюю и надежную диагностику для семей, находящихся в группе риска. [25]

Классификация

Хроническая гранулематозная болезнь — это название генетически гетерогенной группы иммунодефицитов. Основной дефект — неспособность фагоцитарных клеток убивать организмы, которые они поглотили, из-за дефектов в системе ферментов, которые производят свободные радикалы и другие токсичные малые молекулы. Существует несколько типов, в том числе: [26]

Уход

Лечение хронического гранулематозного заболевания преследует две цели: 1) ранняя диагностика заболевания, чтобы можно было провести профилактическое лечение антибиотиками для предотвращения возникновения инфекции, и 2) информирование пациента о его состоянии, чтобы можно было начать быстрое лечение в случае возникновения инфекции. [ необходима цитата ]

Антибиотики

Врачи часто назначают антибиотик триметоприм-сульфаметоксазол для предотвращения бактериальных инфекций. [27] Этот препарат также имеет преимущество в том, что щадит нормальные бактерии пищеварительного тракта. Грибковая инфекция обычно предотвращается с помощью итраконазола , [28] хотя более новый препарат того же типа под названием вориконазол может быть более эффективным. [29] Использование этого препарата для этой цели все еще находится на стадии научных исследований. [ необходима цитата ]

Иммуномодуляция

Интерферон в форме интерферона гамма-1b (Actimmune) одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для профилактики инфекций при ХГД. Было показано, что он снижает количество инфекций у пациентов с ХГД на 70% и снижает их тяжесть. Хотя его точный механизм до сих пор не полностью изучен, он способен давать пациентам с ХГД большую иммунную функцию и, следовательно, большую способность бороться с инфекциями. Эта терапия была стандартным лечением ХГД в течение нескольких лет. [30]

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от соответствующего донора является лечебной процедурой, хотя и не лишена значительного риска. [31] [32]

Прогноз

В настоящее время нет исследований, подробно описывающих долгосрочные результаты хронической гранулематозной болезни с современным лечением. Без лечения дети часто умирают в течение первого десятилетия жизни. Повышенная тяжесть ХГБ, сцепленного с Х-хромосомой, приводит к снижению выживаемости пациентов, так как 20% пациентов с Х-хромосомой умирают от причин, связанных с ХГБ, к 10 годам, тогда как 20% пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования умирают к 35 годам. [33]
Недавний опыт центров, специализирующихся на лечении пациентов с ХГБ, показывает, что текущая смертность снизилась до менее 3% и 1% соответственно. [34] Первоначально ХГБ называли «смертельной гранулематозной болезнью детства», потому что пациенты редко выживали после своего первого десятилетия до рутинного использования профилактических противомикробных препаратов. Сейчас среднестатистический пациент живет не менее 40 лет. [17]

Эпидемиология

ХГБ поражает примерно 1 из 200 000 человек в Соединенных Штатах , и ежегодно диагностируется около 20 новых случаев. [4] [5]

Хроническая гранулематозная болезнь поражает всех людей всех рас; однако, существует ограниченная информация о распространенности за пределами Соединенных Штатов. Одно исследование в Швеции сообщило о заболеваемости 1 на 220 000 человек, [35] в то время как более широкий обзор исследований в Европе показал более низкую частоту: 1 на 250 000 человек. [33]

История

Это состояние было впервые описано в 1954 году Джейнвеем, который сообщил о пяти случаях заболевания у детей. [36] В 1957 году оно было дополнительно охарактеризовано как «смертельный гранулематоз детства». [6] [7] Основной клеточный механизм, который вызывает хроническую гранулематозную болезнь, был открыт в 1967 году, и исследования с тех пор еще больше прояснили молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания. [8] Использование профилактики антибиотиками, хирургического дренирования абсцесса и вакцинации привело к тому, что термин «смертельный» был исключен из названия болезни, поскольку дети доживали до взрослого возраста. [ необходима цитата ]

Исследовать

Генная терапия в настоящее время изучается как возможное лечение хронической гранулематозной болезни. ХГД хорошо подходит для генной терапии, поскольку она вызвана мутацией в одном гене, которая влияет только на одну систему организма ( кроветворную систему ). Вирусы использовались для доставки нормального гена gp91 крысам с мутацией в этом гене, и впоследствии фагоциты у этих крыс смогли производить кислородные радикалы . [37]

В 2006 году два пациента с Х-сцепленным хроническим гранулематозным заболеванием прошли генную терапию и трансплантацию стволовых клеток- предшественников кровяных клеток в костный мозг . Оба пациента выздоровели от ХГД, избавившись от ранее существовавших инфекций и продемонстрировав повышенную активность оксидазы в своих нейтрофилах. Однако долгосрочные осложнения и эффективность этой терапии были неизвестны. [38]

В 2012 году 16-летний мальчик с ХГД проходил лечение в больнице Грейт-Ормонд-стрит в Лондоне с помощью экспериментальной генной терапии, которая временно обратила вспять ХГД и позволила ему преодолеть опасное для жизни заболевание легких. [39]

Ссылки

  1. ^ Рапини, Рональд П.; Болонья, Жан Л.; Хориццо, Джозеф Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Сент-Луис: Мосби. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ^ "Хроническая гранулематозная болезнь: Иммунодефицитные расстройства: Профессиональный справочник Merck" . Получено 01.03.2008 .
  3. ^ ab Heyworth PG, Cross AR, Curnutte JT (октябрь 2003 г.). «Хроническая гранулематозная болезнь». Current Opinion in Immunology . 15 (5): 578–84. doi :10.1016/S0952-7915(03)00109-2. PMID  14499268.
  4. ^ ab Pao M, Wiggs EA, Anastacio MM, Hyun J, DeCarlo ES, Miller JT и др. (2004). «Когнитивная функция у пациентов с хронической гранулематозной болезнью: предварительный отчет». Психосоматика . 45 (3): 230–4. doi :10.1176/appi.psy.45.3.230. PMID  15123849.
  5. ^ ab Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  6. ^ ab Berendes H, Bridges RA, Good RA (май 1957). «Смертельный гранулематоз детского возраста: клиническое исследование нового синдрома». Minnesota Medicine . 40 (5): 309–12. PMID  13430573.
  7. ^ ab Bridges RA, Berendes H, Good RA (апрель 1959). «Смертельная гранулематозная болезнь детства; клинические, патологические и лабораторные признаки нового синдрома». Журнал детских болезней AMA . 97 (4): 387–408. doi :10.1001/archpedi.1959.02070010389004. PMID  13636694.
  8. ^ ab Baehner RL, Nathan DG (февраль 1967). «Лейкоцитарная оксидаза: дефектная активность при хронической гранулематозной болезни». Science . 155 (3764): 835–6. Bibcode :1967Sci...155..835B. doi :10.1126/science.155.3764.835. PMID  6018195. S2CID  37424151.
  9. ^ аб Винкельштейн Дж. А., Марино MC, Джонстон Р.Б., Бойл Дж., Кернатт Дж., Галлин Дж. И. и др. (май 2000 г.). «Хроническая гранулематозная болезнь. Отчет о национальном регистре 368 пациентов». Лекарство . 79 (3): 155–69. дои : 10.1097/00005792-200005000-00003 . PMID  10844935. S2CID  39714423.
  10. ^ Солер-Паласин П., Маргарето С., Льобет П., Асенсио О., Эрнандес М., Карагол I, Español T (2007). «Хроническая гранулематозная болезнь у пациентов детского возраста: 25-летний опыт». Аллергология и иммунопатология . 35 (3): 83–9. дои : 10.1157/13106774. ПМИД  17594870.[ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ Lacy DE, Spencer DA, Goldstein A, Weller PH, Darbyshire P (ноябрь 1993 г.). «Хроническое гранулематозное заболевание, проявляющееся в детском возрасте с септицемией, вызванной Pseudomonas cepacia». Журнал инфекций . 27 (3): 301–4. doi :10.1016/0163-4453(93)92271-W. PMID  7508484.
  12. ^ Dorman SE, Guide SV, Conville PS, DeCarlo ES, Malech HL, Gallin JI и др. (август 2002 г.). «Инфекция Nocardia при хронической гранулематозной болезни». Клинические инфекционные заболевания . 35 (4): 390–4. doi : 10.1086/341416 . PMID  12145721.
  13. ^ Лент-Шохет, Даниэлла; Джиалал, Ишварлал (2019), «Хроническая гранулематозная болезнь», StatPearls , StatPearls Publishing, PMID  29630223 , получено 23.01.2020
  14. ^ Heyworth PG, Curnutte JT, Rae J, Noack D, Roos D, van Koppen E, Cross AR (2001). «Гематологически важные мутации: Х-сцепленное хроническое гранулематозное заболевание (второе обновление)». Blood Cells, Molecules & Diseases . 27 (1): 16–26. doi :10.1006/bcmd.2000.0347. PMID  11162142.
  15. ^ Cross AR, Noack D, Rae J, Curnutte JT, Heyworth PG (октябрь 2000 г.). «Гематологически важные мутации: аутосомно-рецессивные формы хронической гранулематозной болезни (первое обновление)». Blood Cells, Molecules & Diseases . 26 (5): 561–5. doi :10.1006/bcmd.2000.0333. PMID  11112388.
  16. ^ "Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)". Библиотека медицинских концепций Lecturio . 3 сентября 2020 г. Получено 23 июля 2021 г.
  17. ^ abcdefg Zerbe CS, Marciano BE, Holland SM. Orange JS, TePas E (ред.). "Хроническая гранулематозная болезнь: патогенез, клинические проявления и диагностика". UpToDate . Waltham MA . Получено 17 марта 2020 г. .
  18. ^ Vowells SJ, Sekhsaria S, Malech HL, Shalit M, Fleisher TA (январь 1995). «Проточный цитометрический анализ респираторного взрыва гранулоцитов: сравнительное исследование флуоресцентных зондов». Журнал иммунологических методов . 178 (1): 89–97. doi :10.1016/0022-1759(94)00247-t. PMID  7829869.
  19. ^ Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, Alling DW, Maguire TE, Malech HL (январь 1996 г.). «Генотип-зависимая изменчивость в проточной цитометрической оценке сниженной функции никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы у пациентов с хроническим гранулематозным заболеванием». Журнал педиатрии . 128 (1): 104–7. doi :10.1016/S0022-3476(96)70437-7. PMID  8551399.
  20. ^ Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL (2005). Принципы внутренней медицины Харрисона (16-е изд.). McGraw-Hill Professional. ISBN 9780071402354.
  21. ^ Baehner RL, Nathan DG (май 1968). «Количественный тест нитросинего тетразолия при хронической гранулематозной болезни». The New England Journal of Medicine . 278 (18): 971–6. doi :10.1056/NEJM196805022781801. PMID  4384563.
  22. ^ Rothe G, Oser A, Valet G (июль 1988 г.). «Дигидрородамин 123: новый проточный цитометрический индикатор активности респираторного взрыва в нейтрофильных гранулоцитах». Die Naturwissenschaften . 75 (7): 354–5. Bibcode :1988NW.....75..354R. doi :10.1007/BF00368326. PMID  3211206. S2CID  19578466.
  23. ^ Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, Feld JJ, Pike KM, Marciano BE и др. (декабрь 2010 г.). «Остаточная НАДФН-оксидаза и выживаемость при хронической гранулематозной болезни». The New England Journal of Medicine . 363 (27): 2600–10. doi :10.1056/NEJMoa1007097. PMC 3069846. PMID  21190454 . 
  24. ^ Mauch L, Lun A, O'Gorman MR, Harris JS, Schulze I, Zychlinsky A и др. (май 2007 г.). «Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) и полная недостаточность миелопероксидазы оба дают сильно сниженные сигналы теста дигидрородамина 123, но могут быть легко распознаны при рутинном тестировании на ХГБ». Клиническая химия . 53 (5): 890–6. doi : 10.1373/clinchem.2006.083444 . PMID  17384005.
  25. ^ ab Roos D, de Boer M (февраль 2014 г.). «Молекулярная диагностика хронической гранулематозной болезни». Клиническая и экспериментальная иммунология . 175 (2): 139–49. doi :10.1111/cei.12202. PMC 3892405. PMID  24016250 . 
  26. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Гранулематозное заболевание, хроническое, сцепленное с Х-хромосомой; ХГБ - 306400
  27. ^ Weening RS, Kabel P, Pijman P, Roos D (июль 1983 г.). «Непрерывная терапия сульфаметоксазолом-триметопримом у пациентов с хронической гранулематозной болезнью». Журнал педиатрии . 103 (1): 127–30. doi :10.1016/S0022-3476(83)80798-7. PMID  6408232.
  28. ^ Cale CM, Jones AM, Goldblatt D (май 2000 г.). «Наблюдение за пациентами с хроническим гранулематозным заболеванием, диагностированным с 1990 г.». Clinical and Experimental Immunology . 120 (2): 351–5. doi : 10.1046/j.1365-2249.2000.01234.x. PMC 1905649. PMID  10792387. 
  29. ^ Sabo JA, Abdel-Rahman SM (сентябрь 2000 г.). «Вориконазол: новый триазольный противогрибковый препарат». Анналы фармакотерапии . 34 (9): 1032–43. CiteSeerX 10.1.1.506.9471 . doi :10.1345/aph.19237. PMID  10981251. S2CID  32446504. 
  30. ^ Международная кооперативная группа по изучению хронической гранулематозной болезни (февраль 1991 г.). «Контролируемое исследование гамма-интерферона для предотвращения инфекции при хронической гранулематозной болезни. Международная кооперативная группа по изучению хронической гранулематозной болезни». The New England Journal of Medicine . 324 (8): 509–16. doi : 10.1056/NEJM199102213240801 . PMID  1846940.
  31. ^ Jones LB, McGrogan P, Flood TJ, Gennery AR, Morton L, Thrasher A и др. (май 2008 г.). «Специальная статья: хроническая гранулематозная болезнь в Соединенном Королевстве и Ирландии: комплексный национальный реестр, основанный на пациентах». Клиническая и экспериментальная иммунология . 152 (2): 211–8. doi :10.1111/j.1365-2249.2008.03644.x. PMC 2384093. PMID  18410635 . 
  32. ^ Soncini E, Slatter MA, Jones LB, Hughes S, Hodges S, Flood TJ и др. (апрель 2009 г.). «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора и HLA-идентичного сибса излечивает хроническую гранулематозную болезнь с хорошим долгосрочным результатом и ростом». British Journal of Haematology . 145 (1): 73–83. doi : 10.1111/j.1365-2141.2009.07614.x . PMID  19222467.
  33. ^ ab van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, Belohradsky BH, Bernatowska E, Corbeel L, et al. (2009). Alspaugh A (ред.). "Хроническая гранулематозная болезнь: европейский опыт". PLOS ONE . ​​4 (4): e5234. Bibcode :2009PLoSO...4.5234V. doi : 10.1371/journal.pone.0005234 . PMC 2668749 . PMID  19381301. 
  34. ^ Современное лечение хронической гранулематозной болезни, автор Райнхард Сегар, отделение иммунологии/гематологии, Детская университетская больница Цюриха, Цюрих, Швейцария
  35. ^ Детская хроническая гранулематозная болезнь на eMedicine
  36. ^ Assari T (сентябрь 2006 г.). «Хроническая гранулематозная болезнь; основные этапы в нашем понимании ХГБ». Медицинская иммунология . 5 : 4. doi : 10.1186/1476-9433-5-4 . PMC 1592097. PMID  16989665 . 
  37. ^ Dinauer MC, Gifford MA, Pech N, Li LL, Emshwiller P (июнь 2001 г.). «Изменчивая коррекция защиты хозяина после переноса генов и трансплантации костного мозга при мышиной Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни». Blood . 97 (12): 3738–45. doi : 10.1182/blood.V97.12.3738 . PMID  11389011.
  38. ^ Отт МГ, Шмидт М, Шварцвельдер К, Штайн С, Силер У, Кёль У и др. (апрель 2006 г.). «Коррекция Х-сцепленного хронического гранулематозного заболевания с помощью генной терапии, дополненной инсерционной активацией MDS1-EVI1, PRDM16 или SETBP1». Nature Medicine . 12 (4): 401–9. doi :10.1038/nm1393. PMID  16582916. S2CID  7601162.
  39. ↑ Sample, Iian (29 февраля 2012 г.). «Генная терапия излечивает опасную для жизни инфекцию легких у подростка». The Guardian . Получено 6 ноября 2015 г.

Внешние ссылки