Хроническая рана — это рана , которая не заживает в упорядоченном наборе стадий и в предсказуемое время, как это происходит с большинством ран; раны, которые не заживают в течение трех месяцев, часто считаются хроническими. [1] Хронические раны, по-видимому, задерживаются на одной или нескольких фазах заживления ран . Например, хронические раны часто остаются в стадии воспаления слишком долго. [2] [3] Чтобы преодолеть эту стадию и запустить процесс заживления, необходимо учитывать ряд факторов, таких как бактериальная нагрузка, некротическая ткань и баланс влажности всей раны. [4] В острых ранах существует точный баланс между производством и деградацией молекул, таких как коллаген ; в хронических ранах этот баланс теряется, и деградация играет слишком большую роль. [5] [6]
Хронические раны могут никогда не зажить или на это могут уйти годы. Эти раны могут вызывать у пациентов сильный эмоциональный и физический стресс и создавать значительное финансовое бремя для пациентов и всей системы здравоохранения. [7]
Острые и хронические раны находятся на противоположных концах спектра типов заживления ран, которые прогрессируют к заживлению с разной скоростью. [8]
Пациенты с хроническими ранами часто сообщают о боли как о доминирующей в их жизни. [9] Рекомендуется, чтобы поставщики медицинских услуг рассматривали боль, связанную с хроническими ранами, как один из главных приоритетов в лечении хронических ран (вместе с устранением причины). Шесть из десяти пациентов с венозными язвами ног испытывают боль из-за язвы, [10] и аналогичные тенденции наблюдаются для других хронических ран.
Постоянная боль (ночью, в состоянии покоя и при активности) является основной проблемой для пациентов с хроническими язвами. [11] Также были выявлены разочарования в связи с неэффективными анальгетиками и планами лечения, которых они не смогли придерживаться .
Помимо плохого кровообращения , невропатии и затрудненного передвижения, факторы, способствующие хроническим ранам, включают системные заболевания, возраст и повторные травмы . Генетические заболевания кожи, известные под общим названием буллезный эпидермолиз, проявляются в хрупкости кожи и склонности к образованию хронических, незаживающих ран. [12] Сопутствующие заболевания, которые могут способствовать образованию хронических ран, включают васкулит (воспаление кровеносных сосудов), подавление иммунитета , гангренозную пиодермию и заболевания, вызывающие ишемию . [2] Подавление иммунитета может быть вызвано болезнями или приемом медицинских препаратов в течение длительного периода, таких как стероиды . [2] Эмоциональный стресс также может негативно влиять на заживление раны, возможно, за счет повышения артериального давления и уровня кортизола , что снижает иммунитет. [7]
То, что кажется хронической раной, может также быть злокачественным новообразованием ; например, раковая ткань может расти до тех пор, пока кровь не перестанет поступать в клетки, и ткань не превратится в язву. [13] Рак, особенно плоскоклеточный рак , также может образовываться в результате хронических ран, вероятно, из-за повторяющегося повреждения тканей, которое стимулирует быструю пролиферацию клеток . [13]
Другим фактором, который может способствовать хроническим ранам, является старость. [14] Кожа пожилых людей легче повреждается, а старые клетки не размножаются так быстро и могут не иметь адекватной реакции на стресс с точки зрения повышения регуляции генов стресс-связанных белков . [14] В старых клетках гены реакции на стресс сверхэкспрессируются, когда клетка не подвергается стрессу, но когда он подвергается, экспрессия этих белков не повышается так сильно, как в молодых клетках. [14]
Сопутствующие факторы, которые могут привести к ишемии, особенно вероятно способствуют хроническим ранам. Такие факторы включают хронический фиброз , отек , серповидноклеточную анемию и заболевания периферических артерий , такие как атеросклероз . [2]
Повторяющаяся физическая травма играет роль в формировании хронической раны, постоянно инициируя каскад воспалительных реакций. Травма может произойти случайно, например, когда нога многократно ударяется о подставку инвалидной коляски , или это может быть следствием преднамеренных действий. Потребители героина, которые теряют венозный доступ, могут прибегнуть к « прокалыванию кожи » или подкожным инъекциям препарата , что сильно повреждает ткани и часто приводит к хроническим язвам. [15] Дети, которых неоднократно осматривают из-за незаживающей раны, иногда оказываются жертвами родителя с синдромом Мюнхгаузена по доверенности , заболеванием, при котором обидчик может неоднократно причинять вред ребенку, чтобы получить внимание. [16]
Повреждение кожи вокруг раны, вызванное чрезмерным количеством экссудата и других телесных жидкостей, может увековечить незаживающий статус хронических ран. Мацерация, экскориация, сухая (хрупкая) кожа, гиперкератоз, мозоль и экзема являются частыми проблемами [17] , которые нарушают целостность кожи вокруг раны. Они могут создать ворота для инфекции, а также вызвать ухудшение краев раны, препятствуя ее закрытию.
Хронические раны могут поражать только эпидермис и дерму , или они могут поражать ткани вплоть до фасции . [18] Они могут быть изначально образованы теми же вещами, которые вызывают острые раны, такими как хирургическое вмешательство или случайная травма, или они могут образоваться в результате системной инфекции, сосудистой, иммунной или нервной недостаточности или сопутствующих заболеваний, таких как неоплазии или нарушения обмена веществ. [18] Причина, по которой рана становится хронической, заключается в том, что способность организма справляться с повреждениями подавляется такими факторами, как повторная травма, постоянное давление, ишемия или болезнь. [8] [18]
Хотя в последнее время в изучении хронических ран был достигнут значительный прогресс, успехи в изучении их заживления отстают от ожиданий. Это отчасти связано с тем, что исследования на животных затруднены, поскольку у животных не возникают хронические раны, поскольку у них обычно дряблая кожа, которая быстро сокращается, и они обычно не стареют или не имеют сопутствующих заболеваний, таких как невропатия или хронические изнурительные заболевания. [14] Тем не менее, современные исследователи теперь понимают некоторые из основных факторов, которые приводят к хроническим ранам, среди которых ишемия, реперфузионное повреждение и бактериальная колонизация. [14]
Ишемия является важным фактором в образовании и сохранении ран, особенно когда она повторяется (как это обычно и бывает) или сочетается с пожилым возрастом пациента. [14] Ишемия приводит к воспалению тканей и выделению клетками факторов, привлекающих нейтрофилы , таких как интерлейкины , хемокины , лейкотриены и факторы комплемента . [14]
В то время как они борются с патогенами, нейтрофилы также выделяют воспалительные цитокины и ферменты, которые повреждают клетки. [2] [14] Одной из их важных задач является выработка активных форм кислорода (АФК) для уничтожения бактерий, для чего они используют фермент, называемый миелопероксидазой . [14] Ферменты и АФК, вырабатываемые нейтрофилами и другими лейкоцитами, повреждают клетки и предотвращают пролиферацию клеток и закрытие ран, повреждая ДНК , липиды , белки, [19] внеклеточный матрикс (ВКМ) и цитокины, которые ускоряют заживление. [14] Нейтрофилы остаются в хронических ранах дольше, чем в острых ранах, и способствуют тому, что хронические раны имеют более высокие уровни воспалительных цитокинов и АФК. [3] [6] Поскольку раневая жидкость из хронических ран имеет избыток протеаз и АФК, сама жидкость может препятствовать заживлению, подавляя рост клеток и разрушая факторы роста и белки в ВКМ. Эта нарушенная реакция заживления считается нескоординированной. [20] Однако растворимые медиаторы иммунной системы (факторы роста), клеточная терапия и терапевтические химикаты могут способствовать скоординированному заживлению. [21]
Было высказано предположение, что тремя основными факторами, лежащими в основе патогенеза хронической раны, являются клеточные и системные изменения, связанные со старением, повторяющиеся приступы ишемии- реперфузии и бактериальная колонизация с последующей воспалительной реакцией хозяина. [22]
Поскольку большее количество кислорода в раневой среде позволяет лейкоцитам вырабатывать ROS для уничтожения бактерий, пациенты с недостаточной оксигенацией тканей, например, те, у кого развилась гипотермия во время операции, подвержены более высокому риску заражения. [14] Иммунный ответ хозяина на присутствие бактерий продлевает воспаление, задерживает заживление и повреждает ткани. [14] Инфекция может привести не только к хроническим ранам, но и к гангрене , потере инфицированной конечности и смерти пациента. Совсем недавно было показано, что взаимодействие между бактериальной колонизацией и увеличением количества активных форм кислорода, приводящее к образованию и производству биопленок, приводит к образованию хронических ран. [23]
Подобно ишемии, бактериальная колонизация и инфекция повреждают ткани, заставляя большее количество нейтрофилов проникать в место раны. [2] У пациентов с хроническими ранами бактерии с устойчивостью к антибиотикам могут успеть развиться. [24] Кроме того, у пациентов, являющихся носителями штаммов бактерий, устойчивых к лекарственным препаратам, таких как метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), наблюдается больше хронических ран. [24]
Хронические раны также отличаются по составу от острых ран тем, что в них уровень протеолитических ферментов, таких как эластаза [5] и матриксные металлопротеиназы (ММП), выше, в то время как концентрация факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста и фактор роста кератиноцитов, ниже [6] [18] .
Поскольку факторы роста (ФР) необходимы для своевременного заживления ран, недостаточный уровень ФР может быть важным фактором в образовании хронических ран. [18] При хронических ранах образование и высвобождение факторов роста может быть предотвращено, факторы могут быть изолированы и неспособны выполнять свои метаболические функции или чрезмерно деградировать под действием клеточных или бактериальных протеаз. [18]
Хронические раны, такие как диабетические и венозные язвы, также вызваны неспособностью фибробластов вырабатывать адекватные белки внеклеточного матрикса и неспособностью кератиноцитов эпителизировать рану. [25] Экспрессия генов фибробластов отличается в хронических ранах от таковой в острых ранах. [25]
Хотя для правильного заживления всех ран требуется определенный уровень эластазы и протеаз, слишком высокая концентрация наносит вред. [5] Лейкоциты в области раны выделяют эластазу, которая усиливает воспаление, разрушает ткань, протеогликаны и коллаген , [26] а также повреждает факторы роста, фибронектин и факторы, которые ингибируют протеазы. [5] Активность эластазы увеличивается под действием человеческого сывороточного альбумина , который является наиболее распространенным белком, обнаруженным в хронических ранах. [5] Однако хронические раны с недостаточным содержанием альбумина вряд ли заживут, поэтому регулирование уровня этого белка в ране может в будущем оказаться полезным для заживления хронических ран. [5]
Избыток матриксных металлопротеиназ, которые высвобождаются лейкоцитами, также может привести к хронизации ран. ММП расщепляют молекулы ВКМ, факторы роста и ингибиторы протеазы, тем самым увеличивая деградацию и одновременно уменьшая строительство, нарушая тонкий компромисс между производством и деградацией. [6] [27]
Если хроническая рана становится более болезненной, это является хорошим признаком того, что она инфицирована. [28] Однако отсутствие боли не означает, что она не инфицирована. [28] Другие методы определения менее эффективны. [28]
Подавляющее большинство хронических ран можно разделить на три категории: венозные язвы , диабетические язвы и пролежни . [8] [14] Небольшое количество ран, которые не попадают в эти категории, могут быть вызваны такими причинами, как радиационное отравление или ишемия . [14]
Венозные язвы , которые обычно возникают на ногах, составляют около 70–90 % хронических ран [2] и в основном поражают пожилых людей. Считается, что они вызваны венозной гипертензией , вызванной неправильной функцией клапанов , которые существуют в венах , чтобы предотвратить обратный ток крови. Ишемия возникает в результате дисфункции и в сочетании с реперфузионным повреждением вызывает повреждение тканей , которое приводит к ранам.
Еще одна важная причина хронических ран, диабет , становится все более распространенной. [29] У диабетиков риск ампутации на 15% выше , чем у населения в целом [2] из-за хронических язв. Диабет вызывает нейропатию , которая подавляет ноцицепцию и восприятие боли . [2] Таким образом, пациенты могут изначально не замечать небольшие раны на ногах и ступнях, и, следовательно, не могут предотвратить инфекцию или повторную травму . [8] Кроме того, диабет вызывает иммунодефицит и повреждение мелких кровеносных сосудов, препятствуя адекватной оксигенации тканей, что может вызвать хронические раны. [8] Давление также играет роль в образовании диабетических язв. [14]
Другим ведущим типом хронических ран являются пролежни, [30] которые обычно возникают у людей с такими состояниями, как паралич , который подавляет движение частей тела, которые обычно подвергаются давлению, таких как пятки, лопатки и крестец . [31] [32] Пролежни вызваны ишемией, которая возникает, когда давление на ткань больше, чем давление в капиллярах , и, таким образом, ограничивает приток крови в эту область. [30] Мышечная ткань, которой требуется больше кислорода и питательных веществ , чем коже , показывает наихудшие последствия от длительного давления. [32] Как и в случае с другими хроническими язвами, реперфузионное повреждение повреждает ткань.
Хотя лечение различных типов хронических ран немного различается, соответствующее лечение направлено на решение проблем, лежащих в основе хронических ран, включая ишемию, бактериальную нагрузку и дисбаланс протеаз. [14] Необходимо оценить проблемы кожи вокруг раны и включить их устранение в предлагаемый план лечения. [17] Существуют различные методы для улучшения этих проблем, включая использование антибиотиков и антибактериальных средств, хирургическую обработку, орошение, вакуумное закрытие , согревание, оксигенацию, влажное заживление ран (термин, впервые введенный Джорджем Д. Уинтером ), устранение механического напряжения и добавление клеток или других материалов для секреции или повышения уровня факторов заживления. [29]
Неясно, полезен ли внутривенный метронидазол для уменьшения неприятного запаха от злокачественных ран. [33] Недостаточно доказательств для использования серебросодержащих повязок или местных средств для лечения инфицированных или загрязненных хронических ран. [34] Для инфицированных ран часто используются следующие антибиотики (если организмы восприимчивы) в качестве пероральной терапии из-за их высокой биодоступности и хорошего проникновения в мягкие ткани: ципрофлоксацин, клиндамицин, миноциклин, линезолид, моксифлоксацин и триметоприм-сульфаметоксазол. [35]
Задача любого лечения состоит в том, чтобы одновременно устранить как можно больше неблагоприятных факторов, чтобы каждому из них уделялось одинаковое внимание и чтобы они не продолжали препятствовать выздоровлению по мере продолжения лечения. [36] [37]
Чтобы снизить количество бактерий в ранах, терапевты могут использовать местные антибиотики , которые убивают бактерии, а также могут помочь, сохраняя среду раны влажной, [38] [39], что важно для ускорения заживления хронических ран. [3] [31] Некоторые исследователи экспериментировали с использованием масла чайного дерева , антибактериального средства, которое также обладает противовоспалительным действием. [24] Дезинфицирующие средства противопоказаны, поскольку они повреждают ткани и задерживают сокращение ран. [39] Кроме того, они становятся неэффективными из-за органических веществ в ранах, таких как кровь и экссудат, и поэтому бесполезны для открытых ран. [39]
Большее количество экссудата и некротической ткани в ране увеличивает вероятность инфекции, выступая в качестве среды для роста бактерий вдали от защитных сил хозяина. [14] Поскольку бактерии процветают на мертвых тканях, раны часто подвергаются хирургической обработке для удаления омертвевшей ткани. [38] Очистка и дренаж раневой жидкости являются особенно важной частью лечения диабетических язв, которые могут привести к необходимости ампутации, если инфекция выйдет из-под контроля. Механическое удаление бактерий и омертвевшей ткани также является идеей орошения ран, которое осуществляется с помощью импульсного лаважа . [14]
Удаление некротических или омертвевших тканей также является целью личиночной терапии , преднамеренного введения врачом живых, дезинфицированных личинок в незаживающие раны. Личинки растворяют только некротическую, инфицированную ткань; дезинфицируют рану, убивая бактерии; и стимулируют заживление ран. Было показано, что личиночная терапия ускоряет санацию некротических ран и снижает бактериальную нагрузку на рану, что приводит к более раннему заживлению, уменьшению запаха раны и уменьшению боли. Сочетание и взаимодействие этих действий делают личинок чрезвычайно мощным средством в лечении хронических ран.
Терапия ран отрицательным давлением (NPWT) — это лечение, которое улучшает ишемические ткани и удаляет раневую жидкость, используемую бактериями. [8] [14] Эта терапия, также известная как вакуумное закрытие, уменьшает отек тканей, что обеспечивает приток большего количества крови и питательных веществ к области, как и само отрицательное давление. [8] Лечение также декомпрессирует ткани и изменяет форму клеток, заставляет их экспрессировать различные мРНК , а также пролиферировать и вырабатывать молекулы ECM. [2] [8]
Недавние технологические достижения привели к появлению новых подходов, таких как самоадаптирующиеся повязки для ран [40] , которые основаны на свойствах умных полимеров, чувствительных к изменениям уровня влажности. Повязка обеспечивает абсорбцию или увлажнение по мере необходимости в каждой независимой области раны и способствует естественному процессу аутолитической обработки . Она эффективно удаляет разжиженный слущенный осадок и некротическую ткань, распавшуюся бактериальную биопленку , а также вредные компоненты экссудата, которые, как известно, замедляют процесс заживления. [41] Лечение также снижает бактериальную нагрузку за счет эффективной эвакуации и иммобилизации микроорганизмов из раневого ложа и последующего химического связывания доступной воды, необходимой для их репликации. [42] Самоадаптирующиеся повязки защищают кожу вокруг раны от внешних факторов и инфекции, одновременно регулируя баланс влажности на уязвимой коже вокруг раны.
Постоянная хроническая боль , связанная с незаживающими ранами, вызвана повреждением тканей ( ноцицептивным ) или нервов ( нейропатическим ) и зависит от смены повязок и хронического воспаления . Хронические раны заживают долго, и пациенты могут испытывать хронические раны в течение многих лет. [43] Заживление хронических ран может быть нарушено сопутствующими заболеваниями, такими как обратный венозный клапан , заболевание периферических сосудов , неконтролируемый отек и сахарный диабет .
Если боль в ране не оценивается и не документируется, ее могут игнорировать и/или не лечить должным образом. Важно помнить, что усиление боли в ране может быть признаком осложнений, требующих лечения, и поэтому практикующие врачи должны постоянно переоценивать рану, а также связанную с ней боль.
Оптимальное лечение ран требует комплексной оценки. Документирование болевого опыта пациента имеет решающее значение и может варьироваться от использования дневника пациента (который должен вестись самим пациентом) до регистрации боли полностью медицинским работником или лицом, осуществляющим уход. [44] Эффективная коммуникация между пациентом и медицинской бригадой имеет основополагающее значение для этого комплексного подхода. Чем чаще медицинские работники измеряют боль, тем выше вероятность внедрения или изменения методов лечения боли.
В настоящее время существует мало местных вариантов лечения постоянной боли, при этом контролируя уровни экссудата, присутствующие во многих хронических ранах. Важными свойствами таких местных вариантов является то, что они обеспечивают оптимальную среду для заживления ран, обеспечивая при этом постоянное локальное высвобождение низкой дозы ибупрофена во время ношения.
Если местное лечение не обеспечивает адекватного уменьшения боли, пациентам с хроническими болезненными ранами может потребоваться назначение дополнительного системного лечения физического компонента боли. Клиницисты должны консультироваться со своими коллегами по назначению лекарств, ссылаясь на лестницу ВОЗ по снятию боли системных вариантов лечения для получения руководства. Для каждого фармакологического вмешательства существуют возможные преимущества и побочные эффекты, которые клиницист, назначающий лекарства, должен будет рассмотреть совместно с командой по лечению ран.
Кровяные сосуды сужаются в ткани, которая становится холодной, и расширяются в теплой ткани, изменяя приток крови к этой области. Таким образом, поддержание тканей в тепле, вероятно, необходимо для борьбы как с инфекцией, так и с ишемией. [31] Некоторые специалисты в области здравоохранения используют «лучистые повязки», чтобы поддерживать область в тепле, и во время операции необходимо соблюдать осторожность, чтобы предотвратить переохлаждение , которое увеличивает частоту послеоперационных инфекций. [14]
Лечить основную ишемию можно также хирургическим путем, путем артериальной реваскуляризации , например, при диабетических язвах, а пациентам с венозными язвами может быть проведена операция по исправлению дисфункции вен.
Диабетики, которые не являются кандидатами на операцию (и другие), также могут повысить оксигенацию тканей с помощью гипербарической оксигенотерапии , или ГБКТ, которая может обеспечить кратковременное улучшение заживления за счет улучшения снабжения раны оксигенированной кровью. [19] [45] Помимо уничтожения бактерий, более высокое содержание кислорода в тканях ускоряет выработку факторов роста, рост фибробластов и ангиогенез . [2] [19] Однако повышенный уровень кислорода также означает повышенную выработку активных форм кислорода. [19] Антиоксиданты , молекулы, которые могут терять электрон из-за свободных радикалов, не становясь при этом радикалами, могут снизить уровень оксидантов в организме и с некоторым успехом использовались при заживлении ран. [6]
Неоднократно доказано, что низкоуровневая лазерная терапия значительно уменьшает размер и тяжесть диабетических язв, а также других пролежней.
Раны от давления часто являются результатом локальной ишемии из-за повышенного давления. Повышенное давление также играет роль во многих язвах стопы при диабете, поскольку изменения, вызванные болезнью, приводят к ограничению подвижности суставов стопы и создают точки давления на подошве стопы. Эффективные меры лечения включают хирургическую процедуру, называемую рецессией икроножной мышцы, при которой икроножная мышца удлиняется, чтобы уменьшить точку опоры, созданную этой мышцей, и в результате чего снижается давление на переднюю часть стопы. [46]
Поскольку хронические раны недостаточно экспрессируют факторы роста, необходимые для заживления тканей, заживление хронических ран можно ускорить, заменив или стимулировав эти факторы и предотвратив чрезмерное образование протеаз, таких как эластаза, которые их расщепляют. [5] [6]
Один из способов увеличить концентрацию факторов роста в ранах — это нанести факторы роста напрямую. Обычно это требует многократных повторений и больших количеств факторов, хотя разрабатываются биоматериалы, которые контролируют доставку факторов роста с течением времени. [47] Другой способ — нанести на рану гель из собственных тромбоцитов крови пациента , которые затем секретируют факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобный фактор роста 1–2 (IGF), PDGF, трансформирующий фактор роста -β (TGF-β) и эпидермальный фактор роста (EGF). [18] Другие методы лечения включают имплантацию культивированных кератиноцитов в рану для ее реэпителизации, а также культивирование и имплантацию фибробластов в раны. [29] [38] Некоторым пациентам назначают искусственные заменители кожи , которые содержат фибробласты и кератиноциты в матрице коллагена для репликации кожи и высвобождения факторов роста.
В других случаях кожа от трупов пересаживается на раны, обеспечивая покрытие для защиты от бактерий и предотвращая накопление слишком большого количества грануляционной ткани , что может привести к чрезмерному рубцеванию . Хотя аллотрансплантат (кожа, пересаженная от представителя того же вида ) заменяется грануляционной тканью и фактически не включается в заживающую рану, он стимулирует клеточную пролиферацию и обеспечивает структуру, по которой эпителиальные клетки могут перемещаться. [2] В случае самых сложных хронических ран аллотрансплантаты могут не сработать, требуя пересадки кожи с другого участка пациента, что может вызвать боль и дополнительную нагрузку на организм пациента. [3]
Коллагеновые повязки — это еще один способ обеспечить матрицу для клеточной пролиферации и миграции, а также сохранить рану влажной и впитывающей экссудат. [6] Кроме того, было показано, что коллаген оказывает хемотаксическое действие на моноциты крови человека, которые могут проникать в место раны и трансформироваться в полезные клетки, способствующие заживлению ран. [48]
Поскольку уровни ингибиторов протеазы снижаются в хронических ранах, некоторые исследователи ищут способы заживления тканей путем замены этих ингибиторов в них. [27] Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который подавляет не только протеазы, но также воспаление и микроорганизмы, такие как вирусы , бактерии и грибки , может оказаться эффективным средством лечения. [27]
Исследования гормонов и заживления ран показали, что эстроген ускоряет заживление ран у пожилых людей и животных, у которых были удалены яичники , возможно, за счет предотвращения попадания избыточных нейтрофилов в рану и высвобождения эластазы. [26] Таким образом, использование эстрогена является будущей возможностью для лечения хронических ран.
Хронические раны чаще всего поражают людей старше 60 лет. [14] Заболеваемость составляет 0,78% населения, а распространенность колеблется от 0,18 до 0,32%. [18] По мере старения населения ожидается рост числа хронических ран. [30] Язвы, которые заживают в течение 12 недель, обычно классифицируются как острые, а более длительно не заживающие — как хронические.