stringtranslate.com

Зукапсаицин

Зукапсаицин ( Civanex ) — это лекарство, используемое для лечения остеоартрита колена и других невропатических болей . Зукапсаицин является членом фенолов и членом метоксибензолов. [2] Это модулятор подсемейства V члена 1 катионного канала транзиторного рецепторного потенциала ( TRPV-1 ), также известный как ваниллоидный или капсаициновый рецептор 1, который уменьшает боль и улучшает суставные функции. [3] [ ненадежный медицинский источник? ] [4] Это цис -изомер капсаицина . Цивамид , производимый Winston Pharmaceuticals, выпускается в составах для перорального , назального и местного применения (пластырь и крем). [5] [6]

Зукапсаицин был протестирован для лечения различных состояний, связанных с постоянной болью в нервах. Это включает инфекции простого герпеса ; кластерные головные боли и мигрень ; и остеоартрит колена . [7] [ мертвая ссылка ‍ ] Он был одобрен Министерством здравоохранения Канады в 2010 году в качестве местного крема, продаваемого под торговой маркой Zuacta. [3] Он имеет температуру плавления 71,5–74,5 °C. [3]

Фармакология

Зукапсаицин опосредует антиноцицептивное действие, действуя как агонист на TRPV1. TRPV1 играет важную физиологическую роль в передаче химических, механических и термических стимулов, а также в передаче боли и участвует в модуляции и восприятии боли. Они в основном распределены в сенсорных нервных волокнах C, а также в волокнах Aẟ для передачи сенсорной информации, включающей воспалительную и нейропатическую боль, и активация этих каналов высвобождает соматостатин, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и другие нейропептиды (нейрокинин A, кассинин), что приводит к нейрогенному воспалению [A19720]. Также сообщается, что зукапсаицин влияет на пептидергические афферентные нейроны через механизм десенсибилизации, снижая уровни ганглиев дорсальных корешков и пептида, связанного с геном кальцитонина седалищного нерва (CGRP), и вещества P (SP) [L877]. [3]

Фармакодинамика

Зукапсаицин опосредует антиноцицептивное действие, действуя как агонист на TRPV1. TRPV1 играет важную физиологическую роль в передаче химических, механических и термических стимулов, а также в передаче боли и участвует в модуляции и восприятии боли. Они в основном распределены в сенсорных нервных волокнах C, а также в волокнах Aẟ для передачи сенсорной информации, включающей воспалительную и нейропатическую боль, и активация этих каналов высвобождает соматостатин, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и другие нейропептиды (нейрокинин A, кассинин), что приводит к нейрогенному воспалению. [6] Также сообщается, что зукапсаицин влияет на пептидергические афферентные нейроны через механизм десенсибилизации, снижая уровни ганглиев дорсальных корешков и пептида, связанного с геном кальцитонина седалищного нерва (CGRP), и вещества P (SP). [3]

Механизм действия

Зукапсаицин возбуждает и десенсибилизирует С-волокна через агонист TRPV1 на ноцицептивных нейронах. Он связывается с внутриклеточными участками и первоначально стимулирует каналы, вызывая ощущение жжения. [4] Механизм фармакологического действия цукапсаицина еще не полностью изучен. Предполагается, что это соединение, подобно его транс-изомеру, является агонистом ваниллоидного рецептора VR1 (TRPV1) и блокатором нейрональных кальциевых каналов. [8] [9] Капсаицин способен возбуждать и десенсибилизировать С-волокна. Таким образом, он не только способен вызывать боль, но и проявлять анальгетические свойства. Первоначально он стимулирует TRPV1, который отвечает за ощущение жжения. За этим эффектом следует длительное рефрактерное состояние – «десенсибилизация», – во время которого ранее возбужденные сенсорные нейроны становятся невосприимчивыми к капсаицину и другим стимулам. Было показано, что десенсибилизация и тахифилаксия каналов TRPV1 способствуют облегчению боли, вызванной капсаицином. [10] Десенсибилизация TRPV1 представляет собой основной механизм его ингибирующей функции.

Описаны три различных пути десенсибилизации, вызванной капсаицином: i) активация кальциневрина, которая приводит к дефосфорилированию TRPV1; ii) активация фосфолипазы C с последующим гидролизом фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (довольно спорно) и iii) активация изоформ кальций-зависимой протеинкиназы C и последующее фосфорилирование каналов. [11] [12] Десенсибилизация включает как тахифилаксию (кратковременную десенсибилизацию), так и долгосрочную, стойкую десенсибилизацию. [13] [14] [15] Предполагается, что в десенсибилизации участвуют снижение регуляции проалгезирующих веществ (таких как SP) и повышение регуляции анальгезирующих пептидов. [16] Истощение резервов SP делает нейроны десенсибилизированными и рефрактерными. Эти механизмы десенсибилизации до конца не изучены. Предполагается, что кратковременная десенсибилизация связана со способностью капсаицина блокировать внутриаксональный транспорт NGF, SP и соматостатина. [17]

Десенсибилизация — это обратимое явление. Она начинается через несколько часов после нанесения капсаицина и может длиться даже несколько недель. [16] Обратимая десенсибилизация оказалась полезной при лечении боли, тогда как специфическая для определенного участка абляция чувствительных нервов, передающих болевые стимулы, является многообещающим подходом («молекулярный скальпель») для достижения постоянного облегчения боли у пациентов, страдающих от боли при раке костей или невропатий, вызванных ВИЧ. [13] [14] Десенсибилизация и истощение проноцицептивных нейротрансмиттеров вызывают химическую денервацию с потерей функции, что клинически используется при остеоартрите, диабетической невропатии, псориазе и других заболеваниях. [18] [19] [20] В ганглиях задних корешков и седалищном нерве цукапсаицин снижает уровни SP и CGRP, что указывает на то, что он влияет на пептидергические афферентные нейроны через механизм десенсибилизации [21] [41]. При местном применении целевыми мишенями для зукапсаицина являются нейроны, иннервирующие локальную область применения. Эти нейроны передают боль в ЦНС.

Фармакокинетика

Поглощение

Зукапсаицин проявляет низкую системную абсорбцию и локализуется в области применения. В исследованиях на животных системная абсорбция составляет 0,075%. [22] [ ненадежный медицинский источник? ] [23] [24]

Метаболизм

Исследования in vitro демонстрируют слабое или умеренное ингибирующее действие на различные ферменты цитохрома P450, хотя и не имеющее клинической значимости из-за низкой системной абсорбции. [23]

Путь ликвидации

В исследованиях на крысах цукапсаицин и его метаболиты медленно выводятся с мочой и калом (до 2/3), с минимальным выведением через выдыхание после нанесения на кожу. [22] [23]

Период полураспада

У крыс период полувыведения зукапсаицина и его метаболитов составляет приблизительно от 7 до 11 часов. [22] [23]

Токсичность

Наиболее распространенные побочные эффекты включали реакции в месте нанесения, такие как преходящее жжение и ощущение тепла. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических испытаниях, включают раздражение глаз, артралгию, усугубленный остеоартрит, ощущение жжения, головную боль, кашель и чихание. Пероральная LD50 у мышей составляет >87,5 мг/кг у самцов и <60 мг/кг у самок. Пероральная LD50 у крыс составляет >90 мг/кг у самцов и >60 мг/кг у самок. [22]

Химические и физические свойства

Вычисляемые свойства

Ссылки

  1. ^ "Zuacta PI". Health Canada . 17 июля 2020 г. Получено 15 октября 2024 г.
  2. ^ "zucapsaicin (CHEBI:135952)". Химические вещества биологического интереса (ChEBI) . EMBL-EBI . Получено 25 июня 2019 г. .
  3. ^ abcde "Зукапсаицин". Наркобанк . Проверено 25 июня 2019 г.
  4. ^ ab Studer M, McNaughton PA (октябрь 2010 г.). «Модуляция свойств одноканального TRPV1 путем фосфорилирования». Журнал физиологии . 588 (Pt 19): 3743–56. doi :10.1113/jphysiol.2010.190611. PMC 2998224. PMID  20693293 . 
  5. ^ "Civamide". Winston Pharmaceuticals. Архивировано из оригинала 25 апреля 2012 года . Получено 16 ноября 2011 года .
  6. ^ ab Sałat K, Jakubowska A, Kulig K (октябрь 2014 г.). «Зукапсаицин для лечения нейропатической боли». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 23 (10): 1433–40. doi :10.1517/13543784.2014.956079. PMID  25171227. S2CID  2969900.
  7. ^ Информация о зукапсаицине из Национальной медицинской библиотеки http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal
  8. ^ Bevan SJ, Docherty RJ (1993). «Клеточные механизмы действия капсаицина». В Wood J (ред.). Капсаицин в изучении боли . Лондон, Англия: Academic Press. стр. 27–44.
  9. ^ Anand P, Bley K (октябрь 2011 г.). «Местное применение капсаицина для лечения боли: терапевтический потенциал и механизмы действия нового пластыря с высокой концентрацией капсаицина 8%». British Journal of Anaesthesia . 107 (4): 490–502. doi :10.1093/bja/aer260. PMC 3169333. PMID  21852280 . 
  10. ^ St Pierre M, Reeh PW, Zimmermann K (июнь 2009). «Дифференциальные эффекты блокады канала TRPV на полимодальную активацию кожных ноцицепторов крыс in vitro». Experimental Brain Research . 196 (1): 31–44. doi :10.1007/s00221-009-1808-3. PMID  19404626. S2CID  25823889.
  11. ^ Stucky CL, Dubin AE, Jeske NA и др. Роль каналов транзиторного рецепторного потенциала при боли. Brain Res Rev 2009;60(1):2-23
  12. ^ Нилиус Б., Овсяник Г. (2013). «Семейство транзиторных рецепторных потенциалов ионных каналов». Энциклопедия боли . Т. 12. Springer Berlin Heidelberg. стр. 4037. doi :10.1007/978-3-642-28753-4_202324. ISBN 978-3-642-28752-7. PMC  3129667 . PMID  21401968. {{cite encyclopedia}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  13. ^ ab Szallasi A, Sheta M (сентябрь 2012 г.). «Нацеливание TRPV1 для снятия боли: ограничения, проигравшие и лавры». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 21 (9): 1351–69. doi :10.1517/13543784.2012.704021. PMID  22780443. S2CID  32934502.
  14. ^ ab Trevisani M (26 июля 2010 г.). «Targeting TRPV1: Challenges and Issues in Pain Management» (PDF) . The Open Drug Discovery Journal . 2 (3): 37–49. doi : 10.2174/1877381801002030037 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISSN  1877-3818.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  15. ^ Khairatkar-Joshi N, Szallasi A (январь 2009 г.). «Антагонисты TRPV1: проблемы терапевтического нацеливания». Тенденции в молекулярной медицине . 15 (1): 14–22. doi :10.1016/j.molmed.2008.11.004. PMID  19097938.
  16. ^ ab Brederson JD, Kym PR, Szallasi A. Нацеливание TRP-каналов для снятия боли. Eur J Pharmacol 2013;716:61-76
  17. ^ Папойу АД, Йосипович Г (июнь 2010 г.). «Местный капсаицин. Огонь «горячего» лекарства снова зажжен». Мнение эксперта по фармакотерапии . 11 (8): 1359–71. doi : 10.1517/14656566.2010.481670 . PMID  20446852.
  18. ^ Palazzo E, Luongo L, de Novellis V, Berrino L, Rossi F, Maione S (октябрь 2010 г.). «Переход к супраспинальным рецепторам TRPV1 для снятия хронической боли». Molecular Pain . 6 : 1744-8069–6-66. doi : 10.1186/1744-8069-6-66 . PMC 2959024. PMID  20937102 . 
  19. ^ Lambert DG (февраль 2009 г.). «Антагонисты рецепторов капсаицина: многообещающее новое дополнение к клинике боли». British Journal of Anaesthesia . 102 (2): 153–5. doi : 10.1093/bja/aen354 . PMID  19151045.
  20. ^ Lambert GA, Davis JB, Appleby JM, Chizh BA, Hoskin KL, Zagami AS (октябрь 2009 г.). «Влияние антагониста рецептора TRPV1 SB-705498 на тригеминоваскулярную сенсибилизацию и нейротрансмиссию». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 380 (4): 311–25. doi :10.1007/s00210-009-0437-5. PMID  19690836. S2CID  11113986.
  21. ^ Хольцер П. (март 1988 г.). «Локальные эффекторные функции чувствительных к капсаицину сенсорных нервных окончаний: участие тахикининов, пептида, связанного с геном кальцитонина, и других нейропептидов». Neuroscience . 24 (3): 739–68. doi :10.1016/0306-4522(88)90064-4. PMID  3288903. S2CID  35325223.
  22. ^ abcd "Монография о препарате Zuacta (крем зукапсаицин)" (PDF) . Sanofi Canada.
  23. ^ abcd WO 2011100668, Bernstein JE, «Метод и составы цивамида для лечения заболеваний кишечника», опубликовано в 2011 г. 
  24. ^ Schnitzer TJ, Pelletier JP, Haselwood DM, Ellison WT, Ervin JE, Gordon RD и др. (март 2012 г.). «Крем Civamide 0,075% у пациентов с остеоартритом колена: 12-недельное рандомизированное контролируемое клиническое исследование с долгосрочным продлением». Журнал ревматологии . 39 (3): 610–20. doi : 10.3899/jrheum.110192 . PMID  22089461.
  25. ^ "Зукапсаицин. Вычисляемые свойства". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 23 августа 2019 г.