Цикл Кэхилла , также известный как цикл аланина или цикл глюкозы-аланина , [1] представляет собой серию реакций, в которых аминогруппы и углероды из мышц транспортируются в печень. [2] Он очень похож на цикл Кори в круговороте питательных веществ между скелетными мышцами и печенью. [1] Когда мышцы расщепляют аминокислоты для энергетических нужд, образующийся азот трансаминируется в пируват с образованием аланина . Это выполняется ферментом аланинтрансаминазой (АЛТ), который преобразует L- глутамат и пируват в α-кетоглутарат и L-аланин. [3] Образовавшийся L-аланин транспортируется в печень, где азот поступает в цикл мочевины , а пируват используется для производства глюкозы . [4]
Цикл Кэхилла менее продуктивен, чем цикл Кори, который использует лактат, поскольку побочным продуктом производства энергии из аланина является производство мочевины . [5] Удаление мочевины зависит от энергии, требуя четырех «высокоэнергетических» фосфатных связей (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и одного АМФ ), таким образом, чистый произведенный АТФ меньше, чем тот, который обнаруживается в цикле Кори. Однако, в отличие от цикла Кори, НАДН сохраняется, поскольку лактат не образуется. Это позволяет ему окисляться через цепь переноса электронов .
Исследования продемонстрировали клиническую значимость цикла Кэхилла в разработке новых методов лечения заболеваний печени и рака.
Поскольку скелетные мышцы не способны использовать цикл мочевины для безопасной утилизации ионов аммония, образующихся при распаде аминокислот с разветвленной цепью, они должны избавиться от него другим способом. Для этого аммоний соединяется со свободным α-кетоглутаратом посредством реакции трансаминирования в клетке, в результате чего образуются глутамат и α-кетокислота. Аланинаминотрансаминаза (АЛТ), также известная как глутамат-пировиноградная трансаминаза (ГПТ), затем преобразует глутамат обратно в α-кетоглутарат, на этот раз переводя аммоний в пируват, полученный в результате гликолиза, образуя свободный аланин. Аминокислота аланин действует как челнок — она покидает клетку, попадает в кровоток и перемещается в гепатоциты в печени, где по сути весь этот процесс происходит в обратном порядке. Аланин подвергается реакции трансаминирования со свободным α-кетоглутаратом, образуя глутамат, который затем дезаминируется с образованием пирувата и, в конечном итоге, свободного иона аммония. Гепатоциты способны метаболизировать токсичный аммоний с помощью цикла мочевины, таким образом, безопасно избавляясь от него. Успешно избавив мышечные клетки от иона аммония, цикл затем обеспечивает лишенные энергии клетки скелетных мышц глюкозой. Пируват, образующийся при дезаминировании глутамата в гепатоцитах, подвергается глюконеогенезу с образованием глюкозы, которая затем может поступать в кровоток и транспортироваться в ткань скелетных мышц, таким образом обеспечивая ее необходимым источником энергии. [6]
Цикл Кэхилла требует присутствия аланинаминотрансферазы (аланинаминотрансферазы, АЛТ), которая ограничена такими тканями, как мышцы , печень и кишечник . Поэтому этот путь используется вместо цикла Кори только при наличии аминотрансферазы, когда необходимо перенести аммиак в печень и когда организм находится в состоянии катаболизма (распад мышц). [ необходима цитата ]
Цикл Кэхилла в конечном итоге служит методом избавления мышечной ткани от токсичного иона аммония, а также косвенного обеспечения глюкозой лишенной энергии мышечной ткани. При длительных периодах голодания скелетные мышцы могут быть деградированы для использования в качестве источника энергии для дополнения глюкозы, вырабатываемой при распаде гликогена. Распад аминокислот с разветвленной цепью дает углеродный скелет, используемый для энергетических целей, а также свободные ионы аммония. Однако его присутствие и физиологическое значение у наземных позвоночных, не являющихся млекопитающими, неясны. [7] Например, хотя некоторые рыбы используют аланин в качестве переносчика азота, цикл вряд ли будет иметь место из-за более медленной скорости оборота глюкозы и меньшего высвобождения аланина из тренирующейся мышечной ткани. [8]
Цикл аланина также служит другим целям, таким как переработка углеродных скелетов в скелетных мышцах и печени [1] , а также участие в транспортировке аммония в печень и преобразовании в мочевину. [9]
Исследования показали, что цикл глюкозы-аланина может играть прямую роль в регуляции митохондриального окисления печени, особенно в периоды длительного голодания. [9] Митохондриальное окисление печени является ключевым процессом в метаболизме глюкозы и жирных кислот, включая цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование для генерации АТФ. [10] Понимание факторов, которые влияют на митохондриальное окисление печени, представляет большой интерес из-за его функции в опосредовании таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и диабет 2 типа . [11] Текущая активная область исследований пытается использовать регуляторную роль митохондриального окисления печени с целью разработки как целевых, так и нецелевых терапевтических средств для таких заболеваний. [11] Цикл глюкозы-аланина может быть одним из этих ключевых факторов. [9] Исследование, проведенное как на грызунах, так и на людях, показало, что снижение оборота аланина в течение 60-часового периода голодания коррелировало с заметным снижением окисления митохондрий печени по сравнению с субъектами, которые подверглись 12-часовому ночному голоданию. [9] Скорость окислительной активности количественно определялась в первую очередь путем мониторинга скорости потока цитратсинтазы (VCS ) , критического фермента в процессе окисления митохондрий. [9] Чтобы подтвердить, имеет ли цикл глюкозы-аланина причинно-следственную связь с наблюдаемым эффектом, вторичной группе пациентов, также подвергнутых тем же условиям голодания, впоследствии вводили дозу L-аланина. [9] После инфузии у пациентов, голодавших в течение 60 часов, наблюдалось заметное увеличение окисления митохондрий печени, что подтверждает эту связь. [9]
Глюкозо-аланиновый цикл также может иметь важное клиническое значение в онкологическом (раковом) патогенезе. Исследование 2020 года изучало роль глюкозо-аланинового цикла в метаболическом перепрограммировании гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). [12] ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени и третьей по частоте причиной смертей, связанных с раком, во всем мире. [12] Поиск альтернативных вариантов лечения остается прибыльной областью исследований, поскольку имеющиеся в настоящее время терапевтические средства (хирургия, радиотерапия, химиотерапия) обычно имеют серьезные побочные эффекты и/или низкие показатели успеха при ГЦК. [12] Одной из общих характеристик многих новых альтернативных и/или дополнительных методов лечения является нацеливание на клеточный метаболизм раковых клеток из-за их общего гиперметаболического состояния, которое способствует быстрому росту и пролиферации. [12] В сочетании с потреблением глюкозы с гораздо большей скоростью, чем здоровые клетки, раковые клетки в значительной степени зависят от метаболизма аминокислот для удовлетворения своих жадных потребностей в питании. [12] Исследователи, участвовавшие в этом исследовании, предположили, что экзогенный аланин, перерабатываемый через цикл глюкозы-аланин, является одним из альтернативных источников энергии для клеток HCC в среде с дефицитом питательных веществ, и что эта зависимость может быть использована для таргетной терапии. [12] Чтобы продемонстрировать это экспериментально, клетки HCC культивировали in vitro в среде с низким содержанием питательных веществ, а затем снабжали аланином. [12] Введения аланина было достаточно, чтобы стимулировать рост клеток HCC в этих условиях — явление, называемое метаболическим перепрограммированием. [12] Затем они провели серию экспериментов по сверхэкспрессии и потере функции и определили, что именно глутаматпируваттрансаминаза 1 (GPT1) является изомером GPT, в первую очередь участвующим в обороте аланина в клетках HCC, что согласуется с предыдущими выводами о том, что GPT1, как правило, обнаруживается в печени. [12] Они продолжили обработку метаболически перепрограммированных клеток HCC берберином, естественным ингибитором GPT1; наблюдаемый эффект заключался в сдерживании выработки АТФ и, следовательно, роста раковых клеток, снабжаемых аланином. [12] Их исследование показало, что компоненты цикла глюкозы-аланин, в частности GPT1, могут быть хорошим выбором в качестве мишени для альтернативных методов лечения ГЦК и что берберин, как селективный ингибитор GPT1 растительного происхождения, имеет потенциал для использования в одном из этих новых лекарств. [12] Концепция аланина как альтернативного топлива для раковых клеток была аналогичным образом продемонстрирована в других исследованиях, проведенных на клетках рака поджелудочной железы. [12]
По мере катаболизма мышечных белков аминокислотные скелеты используются в качестве топлива в мышцах, в то время как аминогруппы трансаминируются из пирувата, образуя аланин, который затем транспортируется в печень и корковый слой почек для использования в глюконеогенезе (цикл Кэхилла).
Аланин играет важную роль в цикле Кахилла или цикле аланин-глюкоза, и изменения в метаболите аланина могут указывать на то, что этот цикл может быть изменен (Yan et al., 2009).