stringtranslate.com

Циклин Е

Циклин Е является членом семейства циклинов .

Циклин E связывается с Cdk2 фазы G 1 , который необходим для перехода из фазы G 1 в фазу S клеточного цикла , определяющую начало дупликации ДНК. Комплекс циклин E/CDK2 фосфорилирует p27 Kip1 ( ингибитор циклина D ), помечая его для деградации, тем самым способствуя экспрессии циклина A , что позволяет перейти в фазу S.

Экспрессия циклинов в течение клеточного цикла.
Экспрессия циклинов через клеточный цикл .

Функции циклина Е

Как и все члены семейства циклинов, циклин E образует комплексы с циклин-зависимыми киназами. В частности, циклин E связывается с CDK2. Циклин E/CDK2 регулирует множественные клеточные процессы, фосфорилируя многочисленные нижестоящие белки.

Циклин E/CDK2 играет важную роль в фазе G1 и в фазовом переходе G1-S . Циклин E/CDK2 фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb), способствуя прогрессированию G1. Гиперфосфорилированный Rb больше не будет взаимодействовать с транскрипционным фактором E2F, таким образом высвобождая его для содействия экспрессии генов, которые переводят клетки в фазу S через фазу G1. [1] Циклин E/CDK2 также фосфорилирует p27 и p21 во время фаз G1 и S соответственно. Smad3, ключевой медиатор пути TGF-β, который ингибирует прогрессирование клеточного цикла, может фосфорилироваться циклином E/CDK2. Фосфорилирование Smad3 циклином E/CDK2 ингибирует его транскрипционную активность и в конечном итоге способствует прогрессированию клеточного цикла. [2] CBP/p300 и E2F-5 также являются субстратами циклина E/CDK2. Фосфорилирование этих двух белков стимулирует транскрипционные события во время прогрессирования клеточного цикла. [3] Циклин E/CDK2 может фосфорилировать p220(NPAT), способствуя транскрипции генов гистонов во время прогрессирования клеточного цикла. [4]

Помимо функции в прогрессии клеточного цикла, циклин E/CDK2 играет роль в цикле центросомы. Эта функция выполняется фосфорилированием нуклеофозмина (NPM). Затем NPM освобождается от связывания с недублированной центросомой, тем самым запуская дупликацию. [5] CP110 является другим субстратом циклина E/CDK2, который участвует в дупликации центриолей и разделении центросом. [6] Циклин E/CDK2 также, как было показано, регулирует апоптотический ответ на повреждение ДНК посредством фосфорилирования FOXO1. [7]

Циклин Е и рак

Повышенная экспрессия циклина E коррелирует с опухолеобразованием. Он участвует в различных типах рака, включая рак груди, толстой кишки, мочевого пузыря, кожи и легких. [8] Амплификация числа копий ДНК циклина E1 участвует в раке мозга. [9] [10] Кроме того, нерегулируемая активность циклина E вызывает аномалии, специфичные для клеточной линии, такие как нарушение созревания из-за повышенной пролиферации клеток и апоптоза или старения. [11] [12]

Несколько механизмов приводят к нарушению экспрессии циклина E. В большинстве случаев амплификация гена вызывает сверхэкспрессию. [13] Другой механизм — дефектная деградация, вызванная протеосомой. Мутации потери функции FBXW7 были обнаружены в нескольких раковых клетках. FBXW7 кодирует белки F-box, которые нацелены на циклин E для убиквитинирования. [14] Сверхэкспрессия циклина E может привести к укорочению G1, уменьшению размера клеток или потере потребности в сыворотке для пролиферации.

Нарушение регуляции циклина E происходит в 18-22% случаев рака молочной железы. Циклин E является прогностическим маркером при раке молочной железы, его измененная экспрессия увеличивается с увеличением стадии и степени злокачественности опухоли. [15] Было показано, что низкомолекулярные изоформы циклина E имеют большое патогенетическое и прогностическое значение для рака молочной железы. [16] Эти изоформы устойчивы к CKI, более эффективно связываются с CDK2 и могут более эффективно стимулировать прогрессирование клеточного цикла. Доказано, что они являются замечательным маркером прогноза рака молочной железы на ранней стадии с отрицательным лимфоузлом. [17] Важно, что недавнее исследование указало на то, что сверхэкспрессия циклина E является механизмом резистентности к трастузумабу у пациентов с раком молочной железы HER2+. Таким образом, совместное лечение трастузумабом с ингибиторами CDK2 может быть обоснованной стратегией. [18]

Повышенная экспрессия циклина E связана с карциномами в различных участках желудочно-кишечного тракта. Среди этих карцином циклин E, по-видимому, играет более важную роль в раке желудка и толстой кишки. Повышенная экспрессия циклина E была обнаружена в 50-60% аденом желудка и аденокарцином. [19] В ~10% колоректальных карцином обнаруживается амплификация гена циклина E, иногда вместе с амплификацией гена CDK2. [20]

Циклин E также является полезным прогностическим маркером рака легких. Существует значительная связь между сверхэкспрессией циклина E и прогнозом рака легких. Считается, что повышенная экспрессия циклина E коррелирует с худшим прогнозом. [21]

Ссылки

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (сентябрь 1992 г.). «Регуляция функций белков ретинобластомы путем эктопической экспрессии человеческих циклинов». Cell . 70 (6): 993–1006. doi :10.1016/0092-8674(92)90249-c. PMID  1388095. S2CID  30799229.
  2. ^ Cooley A, Zelivianski S, Jeruss JS (декабрь 2010 г.). «Влияние сверхэкспрессии циклина E на активность Smad3 в клеточных линиях рака груди». Cell Cycle . 9 (24): 4900–7. doi :10.4161/cc.9.24.14158. PMC 3047813 . PMID  21150326. 
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (апрель 2000 г.). «Регуляция транскрипции E2F киназой циклина E-Cdk2, опосредованная коактиваторами p300/CBP». Nature Cell Biology . 2 (4): 232–9. doi :10.1038/35008660. PMID  10783242. S2CID  36134762.
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (сентябрь 2000 г.). «Регулируемое клеточным циклом фосфорилирование p220(NPAT) циклином E/Cdk2 в тельцах Кахаля способствует транскрипции генов гистонов». Genes & Development . 14 (18): 2298–313. doi :10.1101/gad.829500. PMC 316935 . PMID  10995387. 
  5. ^ Окуда М., Хорн Х.Ф., Тарапор П., Токуяма Ю., Смулиан А.Г., Чан П.К., Кнудсен Э.С., Хофманн И.А., Снайдер Дж.Д., Бове К.Э., Фукасава К. (сентябрь 2000 г.). «Нуклеофосмин/B23 является мишенью CDK2/циклина E при дупликации центросом». Клетка . 103 (1): 127–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00093-3 . PMID  11051553. S2CID  18705905.
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (сентябрь 2002 г.). «CP110, субстрат CDK, зависящий от клеточного цикла, регулирует дупликацию центросом в клетках человека». Developmental Cell . 3 (3): 339–50. doi : 10.1016/s1534-5807(02)00258-7 . PMID  12361598.
  7. ^ Huang H, Regan KM, Lou Z, Chen J, Tindall DJ (октябрь 2006 г.). "CDK2-зависимое фосфорилирование FOXO1 как апоптотический ответ на повреждение ДНК". Science . 314 (5797): 294–7. Bibcode :2006Sci...314..294H. doi :10.1126/science.1130512. PMID  17038621. S2CID  967645.
  8. ^ Доннеллан Р., Четти Р. (май 1999 г.). «Циклин Е в раковых заболеваниях человека». Журнал FASEB . 13 (8): 773–80. doi : 10.1096/fasebj.13.8.773 . PMID  10224221. S2CID  11535791.
  9. ^ Lee CH, Alpert BO, Sankaranarayanan P, Alter O (январь 2012 г.). "Сравнение GSVD профилей aCGH у пациентов с нормальным и опухолевым соответствием выявляет глобальные изменения числа копий, предсказывающие выживаемость при мультиформной глиобластоме". PLOS ONE . ​​7 (1): e30098. Bibcode :2012PLoSO...730098L. doi : 10.1371/journal.pone.0030098 . PMC 3264559 . PMID  22291905. 
  10. ^ Aiello KA, Alter O (октябрь 2016 г.). «Платформенно-независимый геномный шаблон изменений числа копий ДНК, предсказывающий выживаемость астроцитомы и ответ на лечение, выявленный с помощью GSVD, сформулированный как сравнительное спектральное разложение». PLOS ONE . 11 (10): e0164546. Bibcode : 2016PLoSO..1164546A. doi : 10.1371/journal.pone.0164546 . PMC 5087864. PMID  27798635 . 
  11. ^ Minella AC, Loeb KR, Knecht A, Welcker M, Varnum-Finney BJ, Bernstein ID, Roberts JM, Clurman BE (июнь 2008 г.). «Фосфорилирование циклина E регулирует пролиферацию клеток в гемопоэтических и эпителиальных линиях in vivo». Genes & Development . 22 (12): 1677–89. doi :10.1101/gad.1650208. PMC 2428064 . PMID  18559482. 
  12. ^ Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP (ноябрь 2010 г.). "Регулятор циклина E cullin 3 предотвращает превращение печеночных клеток-предшественников мышей в клетки, инициирующие опухоли" (PDF) . The Journal of Clinical Investigation . 120 (11): 3820–33. doi :10.1172/JCI41959. PMC 2964969. PMID  20978349 . 
  13. ^ Geisen C, Moroy T (октябрь 2002 г.). «Онкогенная активность циклина E не ограничивается только активацией Cdk2, но зависит от нескольких других, отдельных функций белка». Журнал биологической химии . 277 (42): 39909–18. doi : 10.1074/jbc.M205919200 . PMID  12149264.
  14. ^ Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, deFazio A, Watts CK, Musgrove EA, Sutherland RL (август 1993 г.). «Экспрессия и амплификация генов циклина при раке молочной железы у человека». Oncogene . 8 (8): 2127–33. PMID  8336939.
  15. ^ Keyomarsi K, O'Leary N, Molnar G, Lees E, Fingert HJ, Pardee AB (январь 1994 г.). «Циклин E, потенциальный прогностический маркер рака груди». Cancer Research . 54 (2): 380–5. PMID  7903908.
  16. ^ Wingate H, Puskas A, Duong M, Bui T, Richardson D, Liu Y, Tucker SL, Van Pelt C, Meijer L, Hunt K, Keyomarsi K (апрель 2009 г.). «Низкомолекулярный циклин E специфичен для рака груди и связан с механизмами прогрессирования опухоли». Cell Cycle . 8 (7): 1062–8. doi :10.4161/cc.8.7.8119. PMC 2692060 . PMID  19305161. 
  17. ^ Sutherland RL, Musgrove EA (ноябрь 2002 г.). «Циклин E и прогноз у пациентов с раком груди». The New England Journal of Medicine . 347 (20): 1546–7. doi :10.1056/NEJMNEJMp020124. PMID  12432040.
  18. ^ Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jiménez J, et al. (март 2011 г.). «Усиление/сверхэкспрессия циклина E — механизм устойчивости к трастузумабу у пациентов с раком груди HER2+». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (9): 3761–6. Bibcode : 2011PNAS..108.3761S. doi : 10.1073 /pnas.1014835108 . PMC 3048107. PMID  21321214. 
  19. ^ Yasui W, Akama Y, Kuniyasu H, Yokozaki H, Semba S, Shimamoto F, Tahara E (март 1996 г.). «Экспрессия циклина E в аденомах и аденокарциномах желудка человека: корреляция с пролиферативной активностью и статусом p53». Журнал экспериментальной терапии и онкологии . 1 (2): 88–94. PMID  9414392.
  20. ^ Китахара К, Ясуи В, Куниясу Х, Ёкодзаки Х, Акама Ю, Юнотани С, Хисацугу Т, Тахара Э (июль 1995 г.). «Одновременная амплификация генов циклина E и CDK2 при колоректальном раке». Международный журнал рака . 62 (1): 25–8. doi : 10.1002/ijc.2910620107. PMID  7601562. S2CID  34551318.
  21. ^ Huang LN, Wang DS, Chen YQ, Li W, Hu FD, Gong BL, Zhao CL, Jia W (апрель 2012 г.). «Метаанализ циклина E в выживаемости при раке легких». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 413 (7–8): 663–8. doi :10.1016/j.cca.2011.12.020. PMID  22244930.

Внешние ссылки