Циклоприсоединение триметиленметана представляет собой формальное (3+2) аннелирование производных триметиленметана (ТММ) в двухатомные пи-системы . Хотя сам ТММ слишком реактивен и нестабилен для хранения, реагенты , которые могут генерировать ТММ или синтоны ТММ in situ , могут использоваться для осуществления реакций циклоприсоединения с соответствующими акцепторами электронов . Как правило, электронодефицитные пи-связи подвергаются циклизации с ТММ легче, чем электронобогащенные пи-связи. [1]
Триметиленметан — нейтральная молекула из четырех атомов углерода, состоящая из четырех пи-связей; таким образом, она должна быть выражена либо как не-Кекюле молекула , либо как цвиттер-ион . Уровни орбитальной энергии TMM показывают, что она обладает синглетными и триплетными состояниями ; как правило, эти состояния демонстрируют различные профили реакционной способности и селективности . [2] Считается, что синглетное (3+2) циклоприсоединение, когда оно согласовано, происходит под контролем пограничной орбитали . Когда участвуют богатые электронами TMM, орбиталь A служит в качестве HOMO (что приводит к конденсированным продуктам, если TMM является циклическим). Когда участвуют бедные электронами (или незамещенные) TMM, орбиталь S служит в качестве HOMO (что приводит к мостиковым продуктам, если TMM является циклическим). Циклоприсоединения, включающие триплетное состояние, являются ступенчатыми и обычно приводят к конфигурационному перемешиванию в двухатомном компоненте. [3]
Быстрое закрытие TMM в метилиденциклопропаны является общей проблемой, которая влияет на скорость и выход реакций (3+2) циклоприсоединения с участием этого класса промежуточных продуктов реакции . [4] Проблема, как правило, менее серьезна для пятичленных циклических TMM из-за напряжения кольца в соответствующих MCP. Когда закрытие кольца и димеризация TMM могут контролироваться, (3+2) циклоприсоединение дает изомерные смеси метиленциклопентанов. Три класса соединений были использованы для получения синтетически полезных промежуточных продуктов TMM: диазены , силилзамещенные аллильные ацетаты и метиленциклопропены. Катализ переходными металлами может быть использован с двумя последними классами, хотя полярные MCP могут раскрываться под действием света или тепла (см. ниже).
Диазены могут вытеснять азот, чтобы обеспечить дискретные промежуточные продукты TMM. Обычно мостиковые диазены используются, чтобы избежать конкурентного закрытия с MCP и реакциями димеризации. [5] В сочетании с алкеновым акцептором происходит циклизация либо в конденсированные, либо в мостиковые продукты. Конденсированные продукты обычно предпочтительны, если только предшественник диазена не замещен электронодонорными группами у атома углерода метиленовой группы . Конфигурация алкена сохраняется до тех пор, пока реакция протекает через синглетный TMM. [6]
При наличии стабилизирующих групп МКП могут открываться в соответствующие цвиттерионные ТММ. [7] В этом контексте использовался ацеталь 1 , который обеспечивает циклопентаны экзо - ацетальной функциональностью к вновь образованному кольцу с высокой селективностью. Эта реакция также стереоспецифична по отношению к геометрии алкена и в большинстве случаев демонстрирует высокую селективность к эндопродуктам .
MCP, не имеющие стабилизирующих групп, могут генерировать синтоны TMM в присутствии палладиевых (0) или никелевых (0) катализаторов. [8] Формальное введение катализатора в любую из двух химически различных циклопропановых связей (называемых «дистальными» и «проксимальными», чтобы отразить их расстояние от двойной связи ) имеет потенциал для генерации изомерных продуктов. Как правило, палладиевые катализаторы вызывают формальный разрыв дистальной связи. Считается, что этот процесс происходит посредством прямой атаки дистальной связи на координированный алкен. Реакция является ступенчатой и не имеет стереоспецифичности как при палладиевом, так и при никелевом катализе.
Силилированные аллильные ацетаты, карбонаты и другие замещенные аллильные соединения могут образовывать синтоны TMM при катализе палладием. [9] Реакция является высоко региоселективной , обеспечивая только схему замещения, показанную ниже, независимо от положения группы R' на исходном аллильном ацетате. Однако циклизация происходит ступенчато и не проявляет стереоспецифичности. Происходит быстрая рацемизация хиральных пи-аллильных палладиевых комплексов, и в реакциях хиральных аллильных ацетатов наблюдается только умеренная диастереоселективность . Однако хиральные нерацемические алкены могут проявлять умеренную или высокую диастереоселективность.
Хиральные вспомогательные вещества на алкеновом партнере использовались для стереоселективных преобразований. В реакции ненасыщенных амидов , полученных из камфорсультама , для достижения высокой селективности требовались более низкие температуры. [10]
В реакциях силилзамещенных аллильных ацетатов хиральные сульфоксиды могут быть использованы для обеспечения высокой диастереофациальной селективности. [11]
Основными ограничениями циклоприсоединений TMM с использованием диазенов являются конкурентное образование MCP и димеров. Чтобы обойти эти проблемы, необходимо использовать либо очень высокие концентрации алкена, либо циклоприсоединение должно быть внутримолекулярным. Стереоселективность и селективность сайта также могут быть выше во внутримолекулярных вариантах циклоприсоединений, начинающихся с диазенов. [12]
Обычно, если не задействована циклическая пи-система, циклоприсоединения ТММ проявляют 2π-периселективность и не реагируют с более крупными пи-системами. Полярные МКП, например, реагируют только с двойной связью 2,3 полиненасыщенных эфиров . [13]
Реакции, катализируемые переходными металлами, имеют потенциал для быстрого создания интересной функциональности. Пропелланы были получены из внутримолекулярной циклизации под палладиевым катализом. [14]
Силилированные аллильные ацетаты могут использоваться для внутри- или межмолекулярных применений. Карбонильные соединения могут использоваться в качестве компонента 2π при соответствующих условиях. Например, в присутствии сокатализатора индия реактивный компонент 2π циклоприсоединения ниже переключается с двойной связи CC на двойную связь CO. [15]
Поляризованные триметиленметаны, полученные из полярных МКП, также являются полезными субстратами для реакций (3+2) с полярными двойными связями в качестве компонента 2π. Ортоэфирные продукты обычно более предпочтительны, чем ацетали кетена . [16]
Высокая стереоспецифичность и стереоселективность, присущие многим реакциям циклоприсоединения ТММ, являются существенным преимуществом; например, транскольцевое соединение в аддукте циклоприсоединения ТММ 2 было осуществлено в синтезе (+)- брефельдина А. [ 17]
Хотя 1,3-диполярное циклоприсоединение является полезным методом для получения пятичленных гетероциклических соединений , существует несколько методов синтеза пятичленных карбоциклических колец за один шаг посредством аннелирования. Большинство из них, как и циклоприсоединение TMM, основаны на создании подходящего трехатомного компонента для сочетания со стабильным двухатомным партнером, таким как алкен или алкин . При нагревании ацетали циклопропена перегруппировываются в винилкарбены, которые могут служить трехатомным компонентом в циклоприсоединениях с алкенами с высоким дефицитом электронов. [18] Гомееноляты цинка также могут служить косвенными трехатомными компонентами и подвергаться циклизации в циклопентеноны в присутствии ненасыщенного эфира. [19] Тандемная межмолекулярная-внутримолекулярная циклизация гомопропаргиловых радикалов приводит к метиленциклопропанам . [20]
Оптимальные условия для циклоприсоединений TMM зависят как от источника TMM, так и от двухатомного компонента. Однако появились несколько общих принципов для каждого из источников TMM.
Реакции диазенов должны использовать дегазированные растворители, чтобы избежать радикальных реакций с кислородом. Тетрагидрофуран (ТГФ) при кипячении является наиболее часто используемой системой растворителей, но также могут использоваться условия фотодиссоциации при низкой температуре.
Реакции с использованием полярных МКП обычно проводятся в полярном растворителе для облегчения образования промежуточного продукта ТММ. Хотя строгое исключение воздуха и воды не требуется, оно обычно является предпочтительным.
Для реакций MCP, катализируемых переходными металлами, выбор катализатора и лигандной системы является ключевым. Обычно требуются фосфиновые или фосфитные лиганды в сочетании с источником палладия(0) или никеля(0); наиболее распространенными являются Pd 2 (dba) 3 и Ni(cod) 2 . Три(изопропил)фосфин является наиболее распространенным лигандом, используемым с палладием, а триарилфосфиты обычно добавляются в реакции, катализируемые никелем.
Для реакций, катализируемых переходными металлами, силилированных аллильных ацетатов наиболее часто используемой каталитической системой является ацетат палладия(II) и три(изопропил)фосфит. Реакции обычно проводятся в ТГФ при температурах от 60 до 110 °C. Выбор растворителя или уходящей группы может повлиять на ход реакции.