stringtranslate.com

Циклофилин

Циклофилины (CYP) — это семейство белков, названное в честь их способности связываться с циклоспорином (циклоспорином А), иммунодепрессантом , который обычно используется для подавления отторжения после трансплантации внутренних органов . [1] Они встречаются во всех сферах жизни. Эти белки обладают пептидилпролилизомеразной активностью, которая катализирует изомеризацию пептидных связей из транс -формы в цис- форму на остатках пролина и облегчает сворачивание белка .

Циклофилин А — это цитозольный и очень распространенный белок. Белок принадлежит к семейству изоферментов , включая циклофилины B и C, а также белок, родственный циклофилину естественных клеток-киллеров . [2] [3] [4] Основные изоформы были обнаружены внутри отдельных клеток, в том числе внутри эндоплазматического ретикулума , а некоторые даже секретируются .

Циклофилины млекопитающих

Гены человека, кодирующие белки, содержащие домен циклофилина, включают:

Циклофилин А

Циклофилин А + пептид ВИЧ (зеленый), человек.

Циклофилин А (CYPA), также известный как пептидилпролилизомераза А (PPIA), который находится в цитозоле , имеет структуру бета-бочонка с двумя альфа-спиралями и бета-слоем . Другие циклофилины имеют структуры, похожие на циклофилин А. Комплекс циклоспорин-циклофилин А ингибирует кальций / кальмодулин -зависимую фосфатазу , кальциневрин , ингибирование которой, как полагают, подавляет отторжение органа , останавливая выработку провоспалительных молекул ФНО-альфа и интерлейкина 2 .

Известно также, что циклофилин А во время заражения вирусом ВИЧ-1 мобилизуется полипротеином Gag , и его включение в новые вирусные частицы необходимо для инфекционности ВИЧ-1. [5]

Циклофилин D

Циклофилин D (PPIF, обратите внимание, что литература сбивает с толку, митохондриальный циклофилин кодируется геном PPIF), который находится в матриксе митохондрий , является только модуляторным, но может быть или не быть структурным компонентом поры перехода проницаемости митохондрий . [6] [7] Открытие поры повышает проницаемость внутренней мембраны митохондрий , обеспечивает приток цитозольных молекул в матрикс митохондрий , увеличивает объем матрикса и нарушает внешнюю мембрану митохондрий. В результате митохондрии впадают в функциональное расстройство, поэтому открытие поры играет важную роль в гибели клеток . Считается, что циклофилин D регулирует открытие поры, потому что циклоспорин А, который связывается с CyP-D, ингибирует открытие поры.

Однако митохондрии, полученные из цист Artemia franciscana, не демонстрируют поры перехода митохондриальной проницаемости [8] [9]

Клиническое значение

Заболевания

Повышенная экспрессия циклофилина А связана с плохой реакцией на воспалительные заболевания, прогрессированием или метастазированием рака и старением. [10]

Циклофилины как мишени для лекарственных препаратов

Ингибиторы циклофилина, такие как циклоспорин , разрабатываются для лечения нейродегенеративных заболеваний . [11] Ингибирование циклофилина также может быть терапией заболеваний печени. [12]

Ссылки

  1. ^ Stamnes MA, Rutherford SL, Zuker CS (сентябрь 1992 г.). «Циклофилины: новое семейство белков, участвующих во внутриклеточной укладке». Trends Cell Biol . 2 (9): 272–6. doi :10.1016/0962-8924(92)90200-7. PMID  14731520.
  2. ^ Trandinh CC, Pao GM, Saier MH (декабрь 1992 г.). «Структурные и эволюционные связи между иммунофилинами: два вездесущих семейства пептидил-пролил цис-транс-изомераз». FASEB J . 6 (15): 3410–20. doi : 10.1096/fasebj.6.15.1464374 . PMID  1464374. S2CID  30435500.
  3. ^ Галат А (сентябрь 1993 г.). «Пептидилпролиновые цис-транс-изомеразы: иммунофилины». Eur. J. Biochem . 216 (3): 689–707. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18189.x . PMID  8404888.
  4. ^ Хакер Дж., Фишер Г. (ноябрь 1993 г.). «Иммунофилины: связь структуры и функции и возможная роль в патогенности микроорганизмов». Mol. Microbiol . 10 (3): 445–56. doi :10.1111/j.1365-2958.1993.tb00917.x. PMID  7526121. S2CID  13160331.
  5. ^ Thali M, Bukovsky A, Kondo E и др. (24 ноября 1994 г.). «Функциональная ассоциация циклофилина А с вирионами ВИЧ-1». Nature . 372 (6504): 363–365. Bibcode :1994Natur.372..363T. doi :10.1038/372363a0. PMID  7969495. S2CID  4371206.
  6. ^ Basso E, Fante L, Fowlkes J, Petronilli V, Forte MA, Bernardi P (май 2005 г.). «Свойства поры перехода проницаемости в митохондриях, лишенных циклофилина D». J. Biol. Chem . 280 (19): 18558–61. doi : 10.1074/jbc.C500089200 . hdl : 11577/1474540 . PMID  15792954.
  7. ^ Doczi J, Turiák L, Vajda S, et al. (Февраль 2011). «Комплексный вклад циклофилина D в вызванный Ca2+ переход проницаемости в митохондриях мозга в связи с биоэнергетическим состоянием». J. Biol. Chem . 286 (8): 6345–53. doi : 10.1074/jbc.M110.196600 . PMC 3057831. PMID  21173147 . 
  8. ^ Menze MA, Hutchinson K, Laborde SM, Hand SC (июль 2005 г.). «Переход митохондриальной проницаемости у ракообразного Artemia franciscana: отсутствие поры, регулируемой кальцием, в условиях глубокого хранения кальция». Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol . 289 (1): R68–76. doi :10.1152/ajpregu.00844.2004. PMID  15718386. S2CID  8352110.
  9. ^ Konràd C, Kiss G, Töröcsik B, et al. (март 2011 г.). «Отдельная последовательность в транслоказе адениновых нуклеотидов из эмбрионов Artemia franciscana связана с нечувствительностью к бонгкрекату и нетипичными эффектами адениновых нуклеотидов на поглощение и секвестрацию Ca2+». FEBS J . 278 (5): 822–36. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.08001.x . PMID  21205213.
  10. ^ Нигро, П.; Помпилио, Г.; Капогросси, М.С. (2013). «Циклофилин А: ключевой игрок в болезнях человека». Смерть клеток и заболевания . 4 (10): e888. doi :10.1038/cddis.2013.410. PMC 3920964. PMID  24176846 . 
  11. ^ J&J нацелена на дегенеративные заболевания в партнерстве с ингибиторами циклофилина. Дэн Стэнтон. 08-дек-2015
  12. ^ Наумов, Николай В. (ноябрь 2014 г.). «Ингибирование циклофилина как потенциальная терапия заболеваний печени». Журнал гепатологии . 61 (5): 1166–1174. doi : 10.1016/j.jhep.2014.07.008 . PMID  25048953.

Внешние ссылки