stringtranslate.com

Циннаризин

Циннаризин — антигистаминный препарат и блокатор кальциевых каналов из группы дифенилметилпиперазина . [5] Его назначают при тошноте и рвоте, вызванных укачиванием [6] или другими причинами, такими как химиотерапия , [7] вертиго , [8] или болезнью Меньера . [9] Циннаризин является одной из основных причин лекарственного паркинсонизма . [5]

Циннаризин был впервые синтезирован как R1575 компанией Janssen Pharmaceutica в 1955 году. Непатентованное название происходит от заместителя циннамила на свободном атоме азота ядра бензгидрилпиперазина в сочетании с общим окончанием «-ризин» для «антигистаминных средств/церебральных (или периферических) вазодилататоров». [10] Он недоступен в Соединенных Штатах или Канаде. Он также упоминается как один из наиболее часто используемых препаратов от морской болезни в британском Королевском флоте . [11]

Медицинское применение

Циннаризин в основном используется для лечения тошноты и рвоты, связанных с укачиванием , [6] вертиго , [8] болезнью Меньера , [9] или синдромом Когана . [3] Это один из немногих препаратов, который оказывает благоприятный эффект при хроническом лечении вертиго и шума в ушах, связанных с болезнью Меньера. [12]

В клиническом исследовании (n=181) лечение циннаризином снизило частоту возникновения умеренного головокружения на 65,8%, а сильного головокружения – на 89,8% [8] .

Полукружный канал вестибулярной системы – поперечный разрез. Это место действия циннаризина против головокружения.

Он действует, вмешиваясь в передачу сигнала между вестибулярным аппаратом внутреннего уха и рвотным центром гипоталамуса , ограничивая активность вестибулярных волосковых клеток, которые посылают сигналы о движении. [13] Несоответствие обработки сигнала между рецепторами движения внутреннего уха и зрительными чувствами устраняется, так что путаница мозга относительно того, движется ли человек или стоит, уменьшается. Рвота при укачивании может быть физиологическим компенсаторным механизмом мозга, чтобы удерживать человека от движения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, но истинная эволюционная причина этого недуга в настоящее время неизвестна. [14]

При назначении при проблемах с равновесием и головокружении циннаризин обычно принимают два или три раза в день в зависимости от количества каждой дозы, а при использовании для лечения укачивания таблетку принимают как минимум за два часа до поездки, а затем каждые четыре часа во время поездки. [15] Однако недавнее исследование 2012 года, сравнивающее действие циннаризина и трансдермального скополамина для лечения морской болезни, пришло к выводу, что скополамин был отмечен как значительно более эффективный и имеющий меньше побочных эффектов, чем циннаризин. [16] Это привело к выводу, что трансдермальный скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у военно-морских сил и других морских путешественников. Однако из-за повышенного уровня сонливости, вызываемого лекарством, его, как правило, ограниченно используют пилоты и члены летного состава, которые должны быть постоянно бдительны. [6]

Кроме того, циннаризин может использоваться у аквалангистов без повышенного риска кислородной интоксикации центральной нервной системы , которая может привести к судорогам и является высоким риском при погружениях с кислородом в замкнутом контуре. [17] Это также актуально для дайверов, которым потенциально придется проходить гипобарическую декомпрессионную терапию, которая использует высокое давление кислорода, и которые также могут быть затронуты любым риском кислородной интоксикации ЦНС, вызванным циннаризином. Однако циннаризин не повышает риск интоксикации, и фактически, данные даже, кажется, предполагают, что циннаризин может быть полезен для замедления интоксикации O2 в центральной нервной системе. [17] Существуют также данные, что циннаризин может использоваться в качестве эффективного противоастматического препарата при регулярном приеме. [18]

Помимо лечения головокружения, циннаризин можно также рассматривать как ноотропный препарат из-за его сосудорасширяющих свойств (из-за блокады кальциевых каналов), которые в основном происходят в мозге, и того факта, что он также используется как лабиринтное седативное средство . [19] [20] Циннаризин подавляет поток кальция в эритроциты, что увеличивает эластичность клеточной стенки, тем самым увеличивая их гибкость и делая кровь менее вязкой. [3] Это позволяет крови более эффективно и действенно проходить через суженные сосуды, чтобы доставлять кислород к поврежденным тканям. [3] Он также эффективно сочетается с другими ноотропами, в первую очередь с пирацетамом ; в такой комбинации каждый препарат усиливает другой, увеличивая снабжение мозга кислородом. [21] Исследование на животных, сравнивающее эффективность циннаризина и флунаризина (производного циннаризина, которое в 2,5–15 раз сильнее [22] для лечения транзиторной глобальной церебральной ишемии ), показало, что циннаризин помог улучшить функциональные нарушения ишемии, но не помог при повреждении нейронов. [23] Флунаризин обеспечил большую защиту нейронов, но был менее эффективен при лечении последующих поведенческих изменений. [23]

Циннаризин также оказался ценным препаратом второй линии для лечения идиопатического крапивничкового васкулита . [24]

Побочные эффекты

Побочные эффекты, возникающие при приеме циннаризина, варьируются от легких до довольно тяжелых. Возможные побочные эффекты включают в себя вызванный лекарствами паркинсонизм , [22] сонливость, потливость, сухость во рту, головную боль, проблемы с кожей, летаргию, раздражение желудочно-кишечного тракта, реакции гиперчувствительности, а также проблемы с движением, мышечную ригидность и тремор. [15] Поскольку циннаризин может вызывать сонливость и нечеткость зрения, важно, чтобы пользователи убедились в нормальной реакции перед вождением автомобиля, управлением механизмами или выполнением любой другой работы, которая может быть опасной, если они не полностью бдительны или не могут хорошо видеть. [6]

Циннаризин вызывает острый и хронический паркинсонизм из-за своего сродства к рецепторам D2, [22] что решительно противоречит его фактической полезности для улучшения неврологического здоровья. Антагонистические эффекты циннаризина на рецепторы дофамина D2 в полосатом теле приводят к симптомам депрессии, тремору, мышечной ригидности, поздней дискинезии и акатизии. 17 из 100 новых случаев паркинсонизма связаны с приемом либо циннаризина, либо флунаризина. [5] Лекарственный паркинсонизм является второй по значимости причиной паркинсонизма. [22] Данные свидетельствуют о том, что один из метаболитов циннаризина, C-2, играет активную роль в содействии развитию лекарственного паркинсонизма. [4] К людям, подвергающимся особому риску, относятся пожилые пациенты, в частности женщины, и пациенты, которые принимали препарат в течение длительного времени. [25] Также имеются данные о том, что у пациентов с семейным анамнезом болезни Паркинсона или генетической предрасположенностью к этому заболеванию более вероятно развитие лекарственно-индуцированной формы этого заболевания в результате лечения циннаризином. [26]

Помимо антагонизма рецепторов D2, лечение циннаризином приводит к снижению пресинаптического дофамина и серотонина, а также к изменениям в везикулярном транспорте дофамина. [5] Хроническое лечение циннаризином создает концентрации препарата достаточно высокие, чтобы они мешали протонному электрохимическому градиенту, необходимому для упаковки дофамина в везикулы. [5] Циннаризин, pKa = 7,4, действует как протонофор , который предотвращает зависимое от MgATP производство электрохимического градиента, имеющего решающее значение для транспортировки и хранения дофамина в везикулы, и тем самым снижает уровень дофамина в нейронах базальных ганглиев и приводит к симптомам болезни Паркинсона. [5]

Сообщалось о нескольких случаях передозировки циннаризина у детей и взрослых, последствия которых включали ряд симптомов, таких как сонливость , кома, рвота, гипотония , ступор и судороги. [27] Когнитивные осложнения, вероятно, являются результатом антигистаминных эффектов циннаризина, в то время как двигательные эффекты являются продуктом антидофаминергических свойств. В случае передозировки пациента следует доставить в больницу и наблюдать в ней на предмет возможных неврологических осложнений.

Фармакокинетика

Циннаризин чаще всего принимают внутрь в форме таблеток, при этом частота и количество дозировки варьируются в зависимости от причины приема лекарства. После приема внутрь вещество довольно быстро всасывается и достигает пиковой концентрации в плазме через 1–3 часа после приема. [28] [2] [29] Cmax , максимальный уровень препарата в тестируемой области (обычно в плазме крови), был измерен и составил 275 ± 36 нг/мл; tmax , время до максимальной концентрации, составило 3,0 ± 0,5 часа. [2] AUC∞ , которая может быть использована для оценки биодоступности , составила 4437 ± 948 нг·ч/мл. [2] Период полувыведения варьируется от 3,4 до 60 часов в зависимости от возраста. [29] Однако средний конечный период полувыведения для молодых добровольцев, которым вводили 75 мг циннаризина, составил 23,6 ± 3,2 часа. [2]

Исследование, в котором 75 мг циннаризина вводили здоровым добровольцам дважды в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин накапливался в организме с устойчивым фактором накопления 2,79 ± 0,23. [2] Однако AUC T за этот промежуток времени (T = 12 дней) существенно не отличалась от AUC ∞ , которая была рассчитана по однократному введению дозы. Будучи очень слабоосновным и также липофильным соединением с низкой растворимостью в воде, циннаризин способен пересекать гематоэнцефалический барьер путем простой диффузии. [30] [1] Именно благодаря этому свойству он способен оказывать свое влияние на мозговой кровоток в мозге. [31]

Биодоступность перорально вводимого циннаризина обычно низкая и изменчивая из-за высокой частоты деградации. [1] Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в липидной эмульсии достигаются лучшая фармакокинетика и распределение в тканях. [32] Введение липидной эмульсии имело более высокую AUC и более низкий клиренс, чем форма раствора, что означало повышенную биодоступность циннаризина, что позволяло улучшить терапевтический эффект. [32] Плазменная фармакокинетика циннаризина, вводимого внутривенно, следует трехкомпонентной модели: сначала быстрая фаза распределения, затем более медленная фаза распределения и заканчивается очень медленной элиминацией. [32] V ss (кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии) для введения липидной эмульсии был в 2 раза ниже (6,871 ± 1,432 л/кг), чем у циннаризина, вводимого в растворе (14,018 ± 5,598 л/кг), и было обнаружено, что значительно меньше циннаризина было поглощено легкими и мозгом в состоянии липидной эмульсии. [32] Это важно, поскольку это снижает вероятность токсических побочных эффектов в центральной нервной системе .

Фармакодинамика

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист потенциал-управляемых кальциевых ионных каналов T-типа, поскольку его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертными. [3] [25] Он имеет значение Ki ( константы ингибирования) 22 нМ. [33] Известно также, что он оказывает антигистаминное , антисеротонинергическое и антидофаминергическое действие, [25] связываясь с гистаминовыми рецепторами H1 и дофаминергическими (D2) рецепторами. [4] IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) циннаризина для ингибирования сокращения гладких мышц составляет 60 мМ [34] , и было показано, что этот препарат преимущественно связывается со своими целевыми кальциевыми каналами , когда они находятся в открытой, а не в закрытой конформации. [35] При лечении тошноты и укачивания ранее предполагалось, что циннаризин оказывает свое действие путем ингибирования кальциевых токов в потенциалзависимых каналах в вестибулярных волосковых клетках II типа во внутреннем ухе. [9] Однако более поздние данные подтверждают идею о том, что на фармакологически значимых уровнях (0,3–0,5 мкМ) циннаризин не уменьшает вестибулярное головокружение, блокируя кальциевые каналы, а скорее ингибируя калиевые (K + ) токи, которые активируются повышенным гидростатическим давлением на волосковые клетки. [13] Верно, что циннаризин также отменяет кальциевые токи в вестибулярных волосковых клетках; просто это происходит только при более высоких концентрациях препарата (3 мкМ). [13] Ингибирование этих токов работает для уменьшения головокружения и тошноты, вызванной движением, путем подавления чрезмерной реактивности вестибулярных волосковых клеток, которые посылают информацию о равновесии и движении в мозг.

Устранение

После приема циннаризин полностью метаболизируется в организме, а метаболиты выводятся на одну треть с мочой и на две трети с твердыми отходами. [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Kalava SB, Demirel M, Yazan Y (2005). «Физико-химическая характеристика и свойства растворения твердых дисперсий циннаризина». Турецкий журнал фармацевтических наук (на турецком языке). 2 (2): 51–62.
  2. ^ abcdef Кастаньеда-Эрнандес Г, Варгас-Альварадо И, Агирре Ф, Флорес-Мурриета ФДж (май 1993). «Фармакокинетика циннаризина после однократного и многократного приема здоровыми добровольцами». Arzneimittel-Forschung . 43 (5): 539–42. PMID  8328998.
  3. ^ abcdefg Дека, CVR (2006). «Роль циннаризина в периферическом головокружении». Точка зрения «Головокружение» . 4 (1): 2–4.
  4. ^ abc Kariya S, Isozaki S, Masubuchi Y, Suzuki T, Narimatsu S (ноябрь 1995 г.). «Возможные фармакокинетические и фармакодинамические факторы, влияющие на индукцию паркинсонизма циннаризином и флунаризином». Биохимическая фармакология . 50 (10): 1645–50. doi :10.1016/0006-2952(95)02057-8. PMID  7503767.
  5. ^ abcdef Terland O, Flatmark T (июнь 1999). «Лекарственно-индуцированный паркинсонизм: циннаризин и флунаризин являются мощными разобщителями вакуолярной H+-АТФазы в пузырьках хранения катехоламинов». Neuropharmacology . 38 (6): 879–82. doi :10.1016/s0028-3908(98)00233-0. PMID  10465691. S2CID  40061724.
  6. ^ abcd Nicholson AN, Stone BM, Turner C, Mills SL (июнь 2002 г.). «Центральные эффекты циннаризина: ограниченное использование в летном экипаже». Авиация, космос и экологическая медицина . 73 (6): 570–4. PMID  12056673.
  7. ^ Wilder-Smith CH, Schimke J, Osterwalder B, Senn HJ (1991). «Циннаризин для профилактики тошноты и рвоты во время платиновой химиотерапии». Acta Oncologica . 30 (6): 731–4. doi : 10.3109/02841869109092448 . PMID  1958394.
  8. ^ abc Pianese CP, Идальго Л.О., Гонсалес Р.Х., Мадрид CE, Понсе Х.Э., Рамирес AM, Моран Л.М., Аренас Х.Е., Рубио А.Т., Урибе Х.О., Абиусо Дж., Ханух Э., Алегрия Дж., Вольпи С., Фласкамп Р., Санхуан А.П., Гомес Х.М., Эрнандес Х., Педраса А., Кихано Д., Мартинес С., Кастаньеда-младший, Герра О.Х., Ф.Г.В. (май 2002 г.). «Новые подходы к лечению периферического головокружения: эффективность и безопасность двух антагонистов кальция в 12-недельном многонациональном двойном слепом исследовании». Отология и невротология . 23 (3): 357–63. doi : 10.1097/00129492-200205000-00023. PMID  11981396. S2CID  23282116.
  9. ^ abc Arab SF, Düwel P, Jüngling E, Westhofen M, Lückhoff A (июнь 2004 г.). «Ингибирование потенциалзависимых кальциевых токов в вестибулярных волосковых клетках II типа циннаризином». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 369 (6): 570–5. doi :10.1007/s00210-004-0936-3. PMID  15138660. S2CID  27410833.
  10. ^ "Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ 2011" (PDF) . ВОЗ . Получено 2015-03-12 .
  11. ^ Луцертини М., Миранте Н., Касагранде М., Тривеллони П., Лугли В. (май 2007 г.). «Влияние циннаризина и Cocculus indicus на симуляционную болезнь». Физиология и поведение . 91 (1): 180–90. doi :10.1016/j.physbeh.2007.02.008. PMID  17434541. S2CID  45239084.
  12. ^ Гананса ММ, Каовилья Х.Х., Муньоз М.С., Гананса КФ, да Силва МЛ, Серафини Ф, Гананса ФФ (2007). «Оптимизация фармакологического компонента комплексной балансовой терапии». Бразильский журнал оториноларингологии . 73 (1): 12–8. дои : 10.1016/s1808-8694(15)31116-2 . ПМЦ 9443544 . ПМИД  17505593. 
  13. ^ abc Haasler T, Homann G, Duong Dinh TA, Jüngling E, Westhofen M, Lückhoff A (декабрь 2009 г.). «Фармакологическая модуляция высвобождения трансмиттера путем ингибирования зависимых от давления калиевых токов в вестибулярных волосковых клетках». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 380 (6): 531–8. doi :10.1007/s00210-009-0463-3. PMID  19830405. S2CID  1845935.
  14. ^ Yates BJ, Miller AD, Lucot JB (ноябрь 1998 г.). «Физиологическая основа и фармакология укачивания: обновление». Brain Research Bulletin . 47 (5): 395–406. doi :10.1016/s0361-9230(98)00092-6. PMID  10052567. S2CID  23368593.
  15. ^ ab "Стугерон 15". NHS. Архивировано из оригинала 2012-05-07 . Получено 2012-10-21 .
  16. ^ Gil A, Nachum Z, Tal D, Shupak A (2012). «Сравнение циннаризина и трансдермального скополамина для профилактики морской болезни у моряков: двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование». Клиническая нейрофармакология . 35 (1): 37–9. doi :10.1097/WNF.0b013e31823dc125. PMID  22139622. S2CID  24196565.
  17. ^ ab Ариели Р., Шупак А., Шачал Б., Шенедрей А., Эртрахт О., Рашкован Г. (1999). «Влияние препарата от укачивания циннаризина на токсичность кислорода в центральной нервной системе». Undersea & Hyperbaric Medicine . 26 (2): 105–9. PMID  10372430.
  18. ^ Emanuel MB, Chamberlain JA, Whiting S, Rigden BG, Craven AH (февраль 1979). «Циннаризин в лечении хронической астмы». British Journal of Clinical Pharmacology . 7 (2): 189–95. doi :10.1111/j.1365-2125.1979.tb00920.x. PMC 1429430. PMID 367414  . 
  19. ^ Saletu B, Grünberger J (1980). «Антигипоксидотические и ноотропные препараты: доказательство их энцефалотропных и фармакодинамических свойств с помощью количественных исследований ЭЭГ». Progress in Neuro-Psychopharmacology . 4 (4–5): 469–89. doi :10.1016/0364-7722(80)90017-x. PMID  7012879.
  20. ^ Towse G (сентябрь 1980 г.). «Циннаризин — седативное средство для лабиринта». Журнал ларингологии и отологии . 94 (9): 1009–15. doi :10.1017/s0022215100089787. PMID  7000939. S2CID  46148781.
  21. ^ RomPharm. Пирацин (пирактам 400 мг и циннаризин 25 мг). 2008 [цит. 2012 10/20].
  22. ^ abcd Teive HA, Troiano AR, Germiniani FM, Werneck LC (июнь 2004 г.). «Паркинсонизм, вызванный флунаризином и циннаризином: исторический и клинический анализ». Parkinsonism & Related Disorders . 10 (4): 243–5. doi :10.1016/j.parkreldis.2003.12.004. PMID  15120099.
  23. ^ ab Poignet H, Beaughard M, Lecoin G, Massingham R (октябрь 1989 г.). «Функциональные, поведенческие и гистологические изменения, вызванные транзиторной глобальной церебральной ишемией у крыс: эффекты циннаризина и флунаризина». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 9 (5): 646–54. doi : 10.1038/jcbfm.1989.92 . PMID  2777934.
  24. ^ Tosoni C, Lodi-Rizzini F, Cinquini M, Pasolini G, Venturini M, Sinico RA, Calzavara-Pinton P (март 2009 г.). «Переоценка диагностических критериев и лечения идиопатического крапивничкового васкулита: ретроспективное исследование 47 пациентов». Клиническая и экспериментальная дерматология . 34 (2): 166–70. doi :10.1111/j.1365-2230.2008.02891.x. PMID  18681869. S2CID  26074302.
  25. ^ abc Fabiani G, Pastro PC, Froehner C (сентябрь 2004 г.). «Паркинсонизм и другие двигательные расстройства у амбулаторных пациентов при хроническом использовании циннаризина и флунаризина». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 62 (3B): 784–8. doi : 10.1590/S0004-282X2004000500008 . PMID  15476069.
  26. ^ Serrano A, Menéndez J, Casarejos MJ, Solano RM, Gallego E, Sánchez M, et al. (август 2005 г.). «Эффекты циннаризина, антагониста кальция, вызывающего паркинсонизм у человека, у мышей с нокаутированным геном паркина». Neuropharmacology . 49 (2): 208–219. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.03.003. PMID  15993444. S2CID  41909759.
  27. ^ Turner D, Lurie Y, Finkelstein Y, Schmid T, Gopher A, Kleid D, Bentur Y (май 2006 г.). «Передозировка циннаризина у детей и токсикокинетика» (PDF) . Pediatrics . 117 (5): e1067–9. CiteSeerX 10.1.1.566.5819 . doi :10.1542/peds.2005-2059. PMID  16636115. S2CID  11045925. 
  28. ^ Спаньоли А., Тоньони Г. (июль 1983 г.). «Цереброваскулярные препараты. Клиническая фармакология и терапевтическая роль при цереброваскулярных расстройствах». Лекарственные средства . 26 (1): 44–69. doi : 10.2165/00003495-198326010-00003 . PMID  6349963. S2CID  46985958.
  29. ^ ab Новацка-Круковска Х, Раковска М, Нойбарт К, Кобылинска М (2007). «Высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ на наличие циннаризина в плазме человека». Акта Полония Фармацевтика . 64 (5): 407–11. ПМИД  18540159.
  30. ^ Kornhuber J, Henkel AW, Groemer TW, Städtler S, Welzel O, Tripal P, Rotter A, Bleich S, Trapp S (июль 2010 г.). «Липофильные катионные препараты увеличивают проницаемость лизосомальных мембран в системе клеточной культуры». Журнал клеточной физиологии . 224 (1): 152–64. doi :10.1002/jcp.22112. PMID  20301195. S2CID  25095807.
  31. ^ Эмануэль МБ (июль 1979). «Специфические антагонисты кальция в лечении заболеваний периферических сосудов». Ангиология . 30 (7): 454–69. doi :10.1177/000331977903000704. PMID  464337. S2CID  38239037.
  32. ^ abcd Shi S, Chen H, Lin X, Tang X (январь 2010 г.). «Фармакокинетика, распределение в тканях и безопасность циннаризина, доставляемого в липидной эмульсии». Международный журнал фармацевтики . 383 (1–2): 264–70. doi :10.1016/j.ijpharm.2009.09.025. PMID  19770029.
  33. ^ Klein M, Musacchio JM (октябрь 1989). «Высокоаффинные участки связывания декстрометорфана в мозге морской свинки. Влияние сигма-лигандов и других агентов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (1): 207–15. PMID  2477524.
  34. ^ Silver PJ, Dachiw J, Ambrose JM, Pinto PB (сентябрь 1985 г.). «Влияние антагонистов кальция пергексилина и циннаризина на функцию сосудистых и сердечных сократительных белков». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 234 (3): 629–35. PMID  3162016.
  35. ^ López MG, Moro MA, Castillo CF, Artalejo CR, García AG (март 1989). «Изменчивые, зависимые от напряжения, блокирующие эффекты нитрендипина, верапамила, дилтиазема, циннаризина и кадмия на надпочечниковую секрецию». British Journal of Pharmacology . 96 (3): 725–31. doi :10.1111/j.1476-5381.1989.tb11874.x. PMC 1854390 . PMID  2720300. 
  36. ^ Пухальская ТГ, Колосова ОА, Меньшиков МЮ, Вейн А.М. (июль 2000). «Влияние антагонистов кальция на серотонинзависимую агрегацию и транспорт серотонина в тромбоцитах больных мигренью». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 130 (7): 633–5. doi :10.1007/BF02682090. PMID  11140571. S2CID  2173191.

Внешние ссылки

Медиа, связанные с Циннаризином на Wikimedia Commons