stringtranslate.com

Аминопептидаза, регулируемая инсулином

Инсулинрегулируемая аминопептидаза (IRAP) — это белок , который у людей кодируется геном лейцил- и цистиниламинопептидазы ( LNPEP ) . IRAP — это трансмембранный белок II типа , который принадлежит к подсемейству окситоциназ аминопептидаз M1 , наряду с ERAP1 и ERAP2 . Он также известен как окситоциназа, лейцил- и цистиниламинопептидаза, плацентарная лейцинаминопептидаза (P-LAP), цистиниламинопептидаза (CAP) и вазопрессиназа. IRAP экспрессируется в разных типах клеток, в основном локализуется в специализированных регулируемых эндосомах , которые могут быть привлечены на поверхность клетки при активации рецептора, специфичного для типа клетки.

Биология / Функции

Функции IRAP зависят от типа клеток и внеклеточной среды. Например, в адипоцитах и ​​мышечных клетках IRAP является основным компонентом пузырьков хранения Glut4 (GSV) и регулирует перемещение GSV в ответ на сигнализацию рецептора инсулина . Изменение набора IRAP на поверхности клетки, как это наблюдается при диабете 2 типа , нарушает усвоение глюкозы, блокируя перемещение транспортера глюкозы типа 4 (Glut4) на клеточной мембране. Это доказательство лежит в основе центральной функции аминопептидазы при этом заболевании. [5]

IRAP расщепляет несколько гормонов, вазоактивных пептидов и нейропептидов, таких как окситоцин , соматостатин , холецистокинин , ангиотензин III (Ang), Lys-брадикинин , аргинин-вазопрессин , Met- и Leu-энкефалин , нейрокинин A и динорфин A. [ 6] Большинство из них имеют основные функции в развитии неврологических расстройств, включая шизофрению и нарушения памяти . [7] Кроме того, изменение уровней нейропептидов из-за нарушения регуляции IRAP, по-видимому, является одним из механизмов, влияющих на процессы обучения и познания, что подчеркивает фундаментальную функцию IRAP также при нарушениях памяти. [8]

В мозге IRAP является основным рецептором Ang IV, важнейшего компонента ренин-ангиотензиновой системы , который, как было показано, оказывает нейропротекторное действие. [9] [10] Эти данные побудили провести исследования по разработке аналогов с высокой селективностью IRAP, которые демонстрируют потенциал в улучшении памяти, сосудистой регуляции и противосудорожном/противоэпилептогенном действии. [11] [12] Эти аналоги изучались при нейродегенеративных заболеваниях , демонстрируя улучшенную стабильность и проникновение в мозг, сильное связывающее сродство с целевыми рецепторами и положительное влияние на когнитивную функцию и нейропротекцию в моделях животных. [13] Также было обнаружено, что ингибиторы IRAP противодействуют вазоконстрикции, вызванной ацетилхолином in vivo , что подчеркивает роль IRAP в модулировании сосудистой функции. [14] Удаление IRAP снижает восприимчивость к судорогам, вызванным пентилентетразолом , у мышей, что предполагает его потенциал в качестве терапевтической цели при эпилепсии.

IRAP играет важную роль в регуляции иммунной системы. Подобно ERAP1 и ERAP2, IRAP способен обрезать N-конец антигенных пептидов, уменьшая их длину до 8-10 аминокислот, оптимальной длины для связывания MHC класса I. В отличие от ERAP1 и ERAP2, нет никаких доказательств опосредованного IRAP обрезания антигенных пептидов в эндоплазматическом ретикулуме для презентации MHC-I через прямой путь. С другой стороны, IRAP имеет основную функцию в кросс-презентации . Здесь аминопептидаза обрезает кросс-презентированные пептиды в определенном эндосомальном компартменте, описанном в дендритных клетках , [15] перед их загрузкой на IRAP-ассоциированные молекулы MHC класса I.

IRAP стабилизирует определенный тип регулируемых ранних эндосом, в которых он находится. Стабильность этих эндосом необходима для пути кросс-презентации в дендритных клетках и регулирует несколько эндосомальных сигнальных путей ( TCR , TLR9 , TNFα , IL-6 ) в других типах иммунных клеток. В Т-клетках IRAP регулирует трафик цепей TCD3ζ, которые привлекаются к внутриклеточным везикулам IRAP, а также эндосомальную сигнализацию комплексом TCR. [16] Истощение IRAP увеличивает уровни TCR на поверхности клетки, которые, однако, демонстрируют дефектную сигнализацию. Другие исследования показали, что IRAP регулирует активацию Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), задерживая созревание эндосом, содержащих TLR9, в лизосомы и ограничивая, как следствие, расщепление и активацию TLR9. [17] Наконец, IRAP играет важную роль в секреции провоспалительных цитокинов TNFa и IL-6 тучными клетками . При отсутствии IRAP нарушается транспортировка везикул, содержащих TNFa и IL-6, из аппарата Гольджи в плазматическую мембрану. [18]

Генетика/Клиническое значение

Расположение гена

IRAP кодируется геном LNPEP (лейцил- и цистиниламинопептидаза), расположенным на хромосоме 5q15. Этот ген имеет длину ~75 кб и состоит из 18 экзонов и 17 интронов. [19] Согласно ensembl.org, LNPEP имеет 5 транскриптов, но только одну основную экспрессируемую изоформу (NM_005575.3).

SNP

Среди различных генетических вариантов, выявленных до сих пор, несколько вариантов отдельных нуклеотидов были связаны с заболеваниями. Подавляющее большинство вариантов отдельных нуклеотидов в LNPEP являются интронными вариантами, которые являются частью расширенного гаплотипа, который функционирует как транскрипционный усилитель соседнего гена ERAP2, но не регулирует экспрессию LNPEP . Фактически, по сравнению с членами семейства M1-аминопептидаз ERAP1 и ERAP2, LNPEP демонстрирует низкую толерантность к генетической вариации, укорачивающей белок, и содержит мало вариантов потери функции в своем гене. [20]

Ассоциация заболеваний

LNPEP имеет пять распространенных (>1% в GnomAD) миссенс-вариантов , из которых наиболее распространенный rs2303138, приводящий к замене аминокислоты (Ala763Thr), был связан с риском псориаза и анкилозирующего спондилита . [21] [22] Точная роль IRAP в этих состояниях остается неизвестной, но, учитывая его участие в активации адаптивных и врожденных иммунных реакций, ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и метаболизме глюкозы, эти генетические варианты могут оказывать плейотропное воздействие на иммунную, кровеносную и метаболическую системы. [23] Два других распространенных миссенс-варианта rs41276279 (p.Val373Ile) и rs11746232 (p.Ile963Val) умеренно коррелируют с уровнями экспрессии гена LNPEP (ссылка на gtexportal.org), но до сих пор не были связаны с заболеванием.

Структура/Механизм

Структура

Ген IRAP человека кодирует трансмембранный белок II типа, состоящий из трех отдельных доменов: N-концевого цитоплазматического домена, содержащего 109 аминокислот, трансмембранного домена из 23 аминокислот и внутрипросветного (или внеклеточного) домена, состоящего из 893 аминокислот. [24] Внутриэндосомальный домен C-конца несет в себе мотив связывания Zn, известный как HEXXH(X)18E, а также мотив экзопептидазы GAMEN. Эти два мотива также присутствуют в ERAP1 и ERAP2 и являются общими для всех членов семейства аминопептидаз M1. C-концевой домен был кристаллизован в виде димера, каждый мономер состоит из четырех непрерывных доменов и образует закрытую полую структуру с активным сайтом в его центре. Домен I (остатки 171–365) образует обширный β-сэндвич с семицепочечным β-седлом, фланкированным с обеих сторон трех- и четырехцепочечными β-слоями. Домен II (остатки 366–615) содержит каталитический сайт с ионом Zn в его центре. Каталитический ион Zn координируется His464, His468 и Glu487 цинксвязывающего мотива HEXXH(X)18-E. Домен III (остатки 616–704) принимает складку β-сэндвича, состоящую из трех- и четырехцепочечных β-слоев, и образует мост между доменами II и IV. Домен IV (остатки 705–1025) состоит из α-спиралей и собирается в «чашеобразную» форму. Активный сайт IRAP закрыт доменом IV, образуя большую, в основном закрытую полость, прилегающую к иону Zn. [25]

Механизм

Рисунок 1. Кристаллические структуры IRAP в различных конформациях. Четыре домена изображены зеленым, фиолетовым, голубым и оранжевым цветами для доменов I, II, III и IV соответственно. Атом цинка показан в виде красной сферы, а соединения, сокристаллизованные с ферментом, показаны желтым цветом.   A. Кристаллическая структура в закрытой конформации (PDB ID 4P8Q), B. Кристаллическая структура в открытой конформации (PDB ID 5C97), C. Кристаллическая структура с линейным пептидным аналогом (PDB ID 4z7i). Фермент находится в полузакрытой конформации, D. Кристаллическая структура с макроциклическим пептидным ингибитором (PDB ID 6YDX). Фермент находится в закрытой конформации при связывании ингибитора.

IRAP1 использует каталитический механизм, аналогичный предложенному для гидролазы LTA4. Он принимает термолизин-подобную складчатость и кристаллизуется в двух различных конформациях: открытой и закрытой (рисунок 1). [25] [26] IRAP является единственной задокументированной аминопептидазой M1, которая может расщеплять циклические пептиды, такие как вазопрессин и окситоцин. Отличительная конфигурация мотива GAMEN в IRAP создает дополнительное пространство вокруг остатков 3 и 4 связанного линейного пептида, которое может использоваться для размещения более объемных боковых цепей, возможно, обеспечивая более широкую селективность для пептидов. [26] Атомные взаимодействия между лигандом и IRAP могут способствовать конформационному закрытию. Открытая конформация отвечает за начальный захват субстрата, который может вызывать дальнейшее закрытие, что усиливает взаимодействия и облегчает катализ. Структура IRAP/лиганд-связанная имеет существенные отличия по сравнению с «открытой» структурой и структурой IRAP/пептид. [27] Было обнаружено, что домен IV сопоставлен с доменами I/II, что приводит к полному исключению внутренней полости из внешнего растворителя. Недавно была решена кристаллическая структура IRAP с макроциклическим пептидным ингибитором, что позволило выявить несколько ключевых особенностей механизма ингибирования. Тесное сопоставление петли GAMEN на связанном ингибиторе не оставляет места для движения молекул воды для взаимодействия с ионизированным карбоксилатом остатка активного центра Glu (Glu465). В качестве механизма ингибирования была предложена синергия двух механизмов: стабилизации закрытой конформации и исключения каталитической воды плотно сопоставленной петлей GAMEN. [28] Более того, аминопептидазы M1 используют остаток тирозина в активном центре для стабилизации переходного состояния. В случае IRAP каталитический Tyr549 находится в разных ориентациях в открытой и закрытой конформациях. Например, в случае фосфиновых псевдопептидных ингибиторов, которые имитируют переходное состояние пептидных субстратов, Tyr549 изменяет ориентацию при связывании лиганда, взаимодействуя с одним из атомов кислорода фосфиновой группы, что эквивалентно атомам кислорода субстрата в переходном состоянии. [26]

Взаимодействия

Сообщалось, что IRAP взаимодействует через свой цитоплазматический домен с различными белками, участвующими в везикулярном транспорте, связывании органелл и ремоделировании цитоскелета. Эти белки включают танкиразу-1 , танкиразу-2 и p115, которые регулируют транспорт везикул Гольджи; виментин, промежуточный филамент цитоскелета; и белок ремоделирования актина FHOS. Кроме того, было обнаружено, что IRAP ассоциируется с AS160/Tbc1d4 , активирующим белком Rab GTPase (GAP), специфичным для Rab8 , 10 и 14. Это говорит о том, что IRAP играет роль в привлечении AS160 к эндоцитным мембранам. [29]

Помимо его ассоциации с внутриклеточными транспортными белками, IRAP также взаимодействует с белками, присутствующими в пузырьках хранения Glut4 (GSV), такими как сортилин , LRP1 и Glut4 в адипоцитах . При воспалительных состояниях его роль в транспортировке GSV в адипоцитах регулируется белком TNFa посредством гликозилирования. [29] Недавно было обнаружено его взаимодействие с z-цепью TCR (рецептор Т-клеток) и киназой Lck в Т-лимфоцитах. [16] В дендритных клетках транспортировка везикул, зависящая от IRAP, и транслокация в фагоцитарную чашу регулируются иммунными рецепторами, такими как TLR4 и FcgR. Наконец, было предложено, что IRAP взаимодействует с главными комплексами гистосовместимости класса I (MHC-I) в специализированных эндосомах в ДК. Там он играет роль в перекрестной презентации антигенов. [15]

Терапевтические подходы и фармакология

Терапевтические подходы к регуляции IRAP основаны на разработке пептидомиметиков и ингибиторов малых молекул. Наиболее изученными классами ингибиторов IRAP являются каталитические или аллостерические сайты.

Ингибиторы каталитического участка IRAP

Первые описанные ингибиторы IRAP были разработаны как аналоги ангиотензина IV (AngIV). [30] В 2006 году Аксен и др. опубликовали макроциклизированную версию производного AngIV (соединение 1), которое обеспечивает метаболическую стабильность вместе с высоким сродством к IRAP ( K i = 25,8 нМ). [31] В аналогичном масштабе Лукашук и др. создали соединение AL-11 , которое было способно ингибировать IRAP ( K i = 27,5 нМ) и демонстрировало примерно 200-кратную селективность по сравнению с APN. [32] Дальнейшие структурные модификации ингибиторов на основе AngIV от Андерсона и др. привели к оптимизированному макроциклу HA08 (доступная кристаллическая структура в IRAP, рисунок 2 [28] ) с превосходной активностью IRAP ( K i = 3,3 нМ) и селективностью по сравнению с APN, но плохой метаболической стабильностью. [33]

Соединения на основе бензопирана были идентифицированы в виртуальном скрининге против IRAP в 2008 году и взаимодействуют с катионом цинка каталитического сайта. [33] Все соединения показали специфичность к IRAP против других аминопептидаз с наномолярным сродством, в то время как HFI-419 продемонстрировал самую высокую активность (Ki = 0,48 мкМ) и также был протестирован в биопробах in vivo функции памяти. [34]

Хотя большинство аналогов фосфиновых псевдопептидов, раскрытых Коккалой и др. в 2016 году, были неселективными ингибиторами ERAP, DG026 продемонстрировал наномолярное сродство к IRAP (IC 50 = 32 нМ) с улучшенной селективностью. [35]

Рисунок 2. A. Кристаллическая структура IRAP, сокристаллизованного с макроциклом HA08 в двух связывающих позициях. Адаптировано и воссоздано из кода PDB 6YDX 4. B. Двумерная химическая структура HA08. Пунктирные линии изображают взаимодействие C-конца лиганда с Arg 929.

Новое семейство соединений диаминобензойной кислоты (DABA), нацеленных на цинк, было рационально разработано с использованием природных и неприродных аминокислотных остатков, с микромолярной активностью в отношении IRAP (соединение 6, IC 50 = 2,1 мкМ) и умеренной селективностью по отношению к ERAP1 и ERAP2. [35] [36]

В 2014 году Ванга и др. признали способность арилсульфонамидов ингибировать IRAP после скрининга библиотеки из 10 500 соединений, подобных препаратам. После дальнейшей оптимизации было разработано соединение 7, демонстрирующее микромолярное сродство к IRAP (IC 50 = 0,8 мкМ). [37]

Были описаны селективные низконаномолярные ингибиторы IRAP на основе α-гидрокси-β-аминоструктуры препарата Убенимекс (Бестатин), демонстрирующие превосходную селективность и сильную клеточную активность при блокировании перекрестной презентации. [38]

Ингибиторы аллостерического сайта IRAP

В ходе скрининга в 2016 году было выявлено, что спиро-оксиндол дигидрохиназолиновое соединение является одним из наиболее мощных соединений, воздействующих на IRAP. Этот тип соединений демонстрирует высокую специфичность для IRAP против APN (соединение 8 IC 50 = 5,8 мкМ), и согласно исследованиям стыковки, ингибитор действует в связывающем кармане, близком к петле GAMEN, не взаимодействуя с атомом zing, что приводит к неконкурентному ингибированию, подтвержденному позднее кинетическими исследованиями. [39]

Таблица 1. Типичные примеры известных ингибиторов IRAP. Значение IC 50 измерено с помощью анализа длинных пептидов.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113441 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023845 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Келлер SR (июнь 2004 г.). «Роль регулируемой инсулином аминопептидазы IRAP в действии инсулина и диабете». Biological & Pharmaceutical Bulletin . 27 (6): 761–764. doi :10.1248/bpb.27.761. PMID  15187412.
  6. ^ Herbst JJ, Ross SA, Scott HM, Bobin SA, Morris NJ, Lienhard GE и др. (апрель 1997 г.). «Инсулин стимулирует активность аминопептидазы клеточной поверхности в отношении вазопрессина в адипоцитах». The American Journal of Physiology . 272 ​​(4 Pt 1): E600–E606. doi :10.1152/ajpendo.1997.272.4.e600. PMID  9142880.
  7. ^ Bernstein HG, Müller S, Dobrowolny H, Wolke C, Lendeckel U, Bukowska A и др. (август 2017 г.). «Инсулинорегулируемая иммунореактивность аминопептидазы в изобилии присутствует в человеческом гипоталамусе и задней доле гипофиза, со сниженной экспрессией в паравентрикулярных и супрахиазматических нейронах при хронической шизофрении». European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience . 267 (5): 427–443. doi :10.1007/s00406-016-0757-7. PMID  28035472.
  8. ^ Yeatman HR, Albiston AL, Burns P, Chai SY (декабрь 2016 г.). «Специфическая для нейронов переднего мозга делеция регулируемой инсулином аминопептидазы вызывает возрастные дефициты памяти». Neurobiology of Learning and Memory . 136 : 174–182. doi :10.1016/j.nlm.2016.09.017. PMID  27713012.
  9. ^ Royea J, Hamel E (октябрь 2020 г.). «Мозговые рецепторы ангиотензина II и ангиотензина IV как потенциальные терапевтические цели при болезни Альцгеймера». GeroScience . 42 (5): 1237–1256. doi :10.1007/s11357-020-00231-y. PMC 7525853 . PMID  32700176. 
  10. ^ Sun X, Deng Y, Fu X, Wang S, Duan R, Zhang Y (ноябрь 2021 г.). «AngIV-Analog Dihexa спасает от когнитивных нарушений и восстанавливает память у мышей APP/PS1 через сигнальный путь PI3K/AKT». Brain Sciences . 11 (11): 1487. doi : 10.3390/brainsci11111487 . PMC 8615599 . PMID  34827486. 
  11. ^ Demaegdt H, Gard P, De Backer JP, Lukaszuk A, Szemenyei E, Tóth G и др. (июнь 2011 г.). «Связывание лигандов «рецептора AT4» с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в неповрежденных клетках яичников китайского хомячка» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. doi :10.1016/j.mce.2011.03.005. PMID  21457753.
  12. ^ Николау А., Ван ден Эйнде И., Турве Д., Воклен Г., Тот Г., Малларедди Дж. Р. и др. (февраль 2013 г.). «[3H]IVDE77, новый радиолиганд с высоким сродством и селективностью к регулируемой инсулином аминопептидазе». Европейский журнал фармакологии . 702 (1–3): 93–102. doi :10.1016/j.ejphar.2013.01.026. PMID  23376157.
  13. ^ Райт Дж. В., Кавас Л. Х., Хардинг Дж. В. (февраль 2015 г.). «Разработка аналогов малых молекул ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона». Progress in Neurobiology . 125 : 26–46. doi :10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID  25455861.
  14. ^ El-Hawli A, Qaradakhi T, Hayes A, Rybalka E, Smith R, Caprnda M и др. (февраль 2017 г.). «Ингибирование IRAP с использованием HFI419 предотвращает умеренное и тяжелое опосредованное ацетилхолином сужение сосудов в модели кролика». Биомедицина и фармакотерапия . 86 : 23–26. doi : 10.1016/j.biopha.2016.11.142. PMID  27936390.
  15. ^ ab Saveanu L, Carroll O, Weimershaus M, Guermonprez P, Firat E, Lindo V и др. (июль 2009 г.). «IRAP идентифицирует эндосомальный отсек, необходимый для перекрестной презентации MHC класса I». Science . 325 (5937): 213–217. Bibcode :2009Sci...325..213S. doi :10.1126/science.1172845. PMID  19498108.
  16. ^ ab Baldari CT, Onnis A (2021). Сигнализация рецептора эндосомальных Т-клеток, зависящая от IRAP, необходима для ответов Т-клеток. Faculty Opinions Recommendation (Report). doi : 10.3410/f.738064950.793586214 .
  17. ^ Бабдор Дж., Декамп Д., Адико AC, Томе М., Масчалиди С., Евнушиду I и др. (май 2017 г.). «Эндосомы IRAP + ограничивают активацию и передачу сигналов TLR9». Природная иммунология . 18 (5): 509–518. дои : 10.1038/ni.3711. ПМИД  28319098.
  18. ^ Weimershaus M, Carvalho C, Rignault R, Waeckel-Enee E, Dussiot M, van Endert P и др. (июнь 2023 г.). «Воспаление, опосредованное тучными клетками, зависит от регулируемой инсулином аминопептидазы, контролирующей экспорт цитокинов из аппарата Гольджи». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 151 (6): 1595–1608.e6. doi :10.1101/2022.01.21.477149. PMID  36708814.
  19. ^ Венема В.Дж., Хиддинг С., ван Лоосдрегт Дж., Боуз Дж., Баллиу Б., де Бур Дж.Х. и др. (январь 2024 г.). «Цисс-регуляторный элемент регулирует экспрессию ERAP2 через SNP риска аутоиммунных заболеваний». Клеточная геномика . 4 (1): 100460. doi :10.1101/2023.03.03.530973. ПМИД  38190099.
  20. ^ Малдер Н. (2020). Рекомендация факультетского мнения о спектре мутационных ограничений, количественно оцененном на основе вариаций у 141 456 человек . doi : 10.3410/f.738024093.793575805 .
  21. ^ Burton PR, Clayton DG, Cardon LR, Craddock N, Deloukas P, Duncanson A и др. (Wellcome Trust Case Control Consortium) (ноябрь 2007 г.). «Ассоциативное сканирование 14 500 несинонимичных SNP при четырех заболеваниях выявляет варианты аутоиммунитета». Nature Genetics . 39 (11): 1329–37. doi :10.1038/ng.2007.17. PMC 2680141 . PMID  17952073. 
  22. ^ Cheng H, Li Y, Zuo XB, Tang HY, Tang XF, Gao JP и др. (февраль 2014 г.). «Идентификация миссенс-варианта в LNPEP, который повышает риск псориаза». Журнал исследовательской дерматологии . 134 (2): 359–365. doi :10.1038/jid.2013.317. PMID  23897274.
  23. ^ Шибата К., Каджияма Х., Ино К., Нава А., Номура С., Мизутани С. и др. (январь 2007 г.). «P-LAP/IRAP-индуцированная пролиферация клеток и поглощение глюкозы клетками карциномы эндометрия посредством передачи сигналов инсулинового рецептора». БМК Рак . 7 (1): 15. дои : 10.1186/1471-2407-7-15 . ПМК 1781462 . ПМИД  17233921. 
  24. ^ Keller SR, Scott HM, Mastick CC, Aebersold R, Lienhard GE (октябрь 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой регулируемой инсулином мембранной аминопептидазы из везикул Glut4». Журнал биологической химии . 270 (40): 23612–23618. doi : 10.1016/s0021-9258(17)45857-1 . PMID  7559527.
  25. ^ ab Hermans SJ, Ascher DB, Hancock NC, Holien JK, Michell BJ, Chai SY и др. (февраль 2015 г.). «Кристаллическая структура человеческой инсулин-регулируемой аминопептидазы со специфичностью к циклическим пептидам». Protein Science . 24 (2): 190–199. doi :10.2210/pdb4p8q/pdb. PMID  25408552.
  26. ^ abc Mpakali A, Saridakis E, Harlos K, Zhao Y, Papakyriakou A, Kokkala P и др. (сентябрь 2015 г.). «Кристаллическая структура регулируемой инсулином аминопептидазы со связанным аналогом субстрата дает представление о распознавании и обработке предшественника антигенного эпитопа». Журнал иммунологии . 195 (6): 2842–2851. doi :10.4049/jimmunol.1501103. PMID  26259583.
  27. ^ Mpakali A, Saridakis E, Harlos K, Zhao Y, Kokkala P, Georgiadis D и др. (апрель 2017 г.). «Вызванное лигандом конформационное изменение регулируемой инсулином аминопептидазы: взгляд на каталитический механизм и пластичность активного сайта». Журнал медицинской химии . 60 (7): 2963–2972. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01890. PMID  28328206.
  28. ^ ab Mpakali A, Saridakis E, Giastas P, Maben Z, Stern LJ, Larhed M и др. (июль 2020 г.). «Структурная основа ингибирования регулируемой инсулином аминопептидазы макроциклическим пептидным ингибитором». ACS Medicinal Chemistry Letters . 11 (7): 1429–1434. doi : 10.1021/acsmedchemlett.0c00172. PMC 7357224. PMID  32676150 . 
  29. ^ ab Descamps D, Evnouchidou I, Caillens V, Drajac C, Riffault S, van Endert P и др. (2020). «Роль регулируемой инсулином аминопептидазы в эндоцитозном трафике и передаче сигналов рецепторов в иммунных клетках». Frontiers in Molecular Biosciences . 7 : 583556. doi : 10.3389/fmolb.2020.583556 . PMC 7606930 . PMID  33195428. 
  30. ^ Георгиадис Д., Зиотопулу А., Калумену Е., Лелис А., Папасава А. (2020). «Открытие ингибиторов инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP): обзор литературы». Границы в фармакологии . 11 : 585838. дои : 10.3389/fphar.2020.585838 . ПМЦ 7538644 . ПМИД  33071797. 
  31. ^ Demaegdt H, Gard P, De Backer JP, Lukaszuk A, Szemenyei E, Tóth G и др. (июнь 2011 г.). «Связывание лигандов «рецептора AT4» с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в неповрежденных клетках яичников китайского хомячка» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. doi :10.1016/j.mce.2011.03.005. PMID  21457753.
  32. ^ Лукашук А, Демаегдт Х, Семеней Е, Тот Г, Тымецка Д, Мисицка А и др. (апрель 2008 г.). «Сканирование бета-гомоаминокислот ангиотензина IV». Журнал медицинской химии . 51 (7): 2291–2296. дои : 10.1021/jm701490g. ПМИД  18386881.
  33. ^ ab Andersson H, Demaegdt H, Vauquelin G, Lindeberg G, Karlén A, Hallberg M, et al. (Ноябрь 2010 г.). «Дисульфидные циклизованные трипептидные аналоги ангиотензина IV как мощные и селективные ингибиторы регулируемой инсулином аминопептидазы (IRAP)». Журнал медицинской химии . 53 (22): 8059–8071. doi :10.1021/jm100793t. PMID  21047126.
  34. ^ Albiston AL, Morton CJ, Ng HL, Pham V, Yeatman HR, Ye S и др. (декабрь 2008 г.). «Идентификация и характеристика нового когнитивного усилителя на основе ингибирования регулируемой инсулином аминопептидазы». FASEB Journal . 22 (12): 4209–4217. doi : 10.1096/fj.08-112227 . PMID  18716029.
  35. ^ ab Kokkala P, Mpakali A, Mauvais FX, Papakyriakou A, Daskalaki I, Petropoulou I, et al. (Октябрь 2016 г.). «Оптимизация и связь структуры и активности ингибиторов фосфоновых псевдотрипептидов аминопептидаз, которые генерируют антигенные пептиды». Журнал медицинской химии . 59 (19): 9107–9123. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01031. PMID  27606717.
  36. ^ Смит Р. Дж., Брайант Р. Г. (октябрь 1975 г.). «Замещения металлов в карбоангидразе: исследование с использованием галогенидного ионного зонда». Biochemical and Biophysical Research Communications . 66 (4): 1281–1286. doi :10.1016/0006-291x(75)90498-2. PMID  3.
  37. ^ Ванга С.Р., Савмаркер Дж., Нг Л., Лархед М., Холлберг М., Аквист Дж. и др. (апрель 2018 г.). «Структурные основы ингибирования инсулин-регулируемой аминопептидазы человека (IRAP) арилсульфонамидами». АСУ Омега . 3 (4): 4509–4521. doi : 10.1021/acsomega.8b00595.s003. ПМК 6045421 . ПМИД  30023895. 
  38. ^ Vourloumis D, Mavridis I, Athanasoulis A, Temponeras I, Koumantou S, Giastas P и др. (Июль 2022 г.). «Открытие селективных наномолярных ингибиторов для регулируемой инсулином аминопептидазы на основе производных α-гидрокси-β-аминокислот бестатина». J Med Chem . 65 (14): 10098–10117. doi :10.1021/acs.jmedchem.2c00904. PMID  35833347.
  39. ^ Engen K, Vanga SR, Lundbäck T, Agalo F, Konda V, Jensen AJ и др. (март 2020 г.). «Синтез, оценка и предлагаемая поза связывания замещенных спиро-оксиндоловых дигидрохиназолинонов в качестве ингибиторов IRAP». ChemistryOpen . 9 (3): 325–337. doi :10.1002/open.201900344. PMC 7050655. PMID  32154052 .