stringtranslate.com

Цитохром P450 редуктаза

Цитохром P450 редуктаза (также известная как НАДФН:ферригемопротеиноксидоредуктаза, НАДФН:гемопротеиноксидоредуктаза, НАДФН:P450 оксидоредуктаза, P450 редуктаза, POR , CPR, CYPOR) — связанный с мембраной фермент , необходимый для переноса электронов от НАДФН к цитохрому P450 [ 5] и другим гемовым белкам, включая гемовую оксигеназу в эндоплазматическом ретикулуме [6] эукариотической клетки .

Ген

Ген POR человека имеет 16 экзонов, а экзоны 2-16 кодируют белок POR из 677 аминокислот [7] (NCBI NP_000932.2). У людей существует одна копия гена POR размером 50 кб (NCBI NM_000941.2) на хромосоме 7 (7q11.23).

Паралоги POR включают синтазу оксида азота ( EC 1.14.13.39), НАДФН:сульфитредуктазу ( EC 1.8.1.2) и метионинсинтазоредуктазу ( EC 1.16.1.8). [ необходима цитата ]

Структура белка

Была определена 3D кристаллическая структура человеческого POR. [8] Молекула состоит из четырех структурных доменов: домена связывания FMN, соединительного домена, домена связывания FAD и домена связывания NADPH. Домен связывания FMN похож на структуру белка флаводоксина , содержащего FMN , тогда как домен связывания FAD и домены связывания NADPH похожи на структуру флавопротеина ферредоксин-НАДФ + редуктазы (FNR). Соединительный домен расположен между доменами, подобными флаводоксину и FNR. Гибкость конформации POR является ключевым требованием для взаимодействия с различными окислительно-восстановительными партнерами, такими как белки цитохрома P450, и смещение конформации POR с помощью лигандов малых молекул может быть способом контроля взаимодействия с белками-партнерами и влияния на метаболизм. [9]

Функция

В Bacillus megaterium и Bacillus subtilis POR является C-концевым доменом CYP102, однополипептидной самодостаточной растворимой системы P450 (P450 является N-концевым доменом). Общая схема потока электронов в системе POR/P450 выглядит следующим образом:

НАДФН → ФАД → ФМН → P450 → O2

Окончательное доказательство необходимости POR в реакциях, опосредованных цитохромом P450, было получено в работе Лу, Джанка и Куна [10] , которые разделили содержащую P450 смешанную функциональную оксидазную систему на три составляющих компонента: POR, цитохром P450 и липиды.

Поскольку все микросомальные ферменты P450 требуют POR для катализа, ожидается, что нарушение POR будет иметь разрушительные последствия. Мыши с нокаутом POR являются эмбрионально летальными [11], вероятно, из-за отсутствия транспорта электронов к внепеченочным ферментам P450, поскольку специфичный для печени нокаут POR дает фенотипически и репродуктивно нормальных мышей, которые накапливают печеночные липиды и имеют значительно сниженную способность печеночного метаболизма лекарств. [12]

Восстановление цитохрома P450 — не единственная физиологическая функция POR. Последний этап окисления гема гем-оксигеназой млекопитающих требует POR и O 2 . У дрожжей POR влияет на активность ферриредуктазы, вероятно, перенося электроны на флавоцитохром-железоредуктазу. [13]

Клиническое значение

Было выявлено более 200 вариаций гена POR. [14] [15]

Пять миссенс-мутаций (A287P, R457H, V492E, C569Y и V608F) и мутация сплайсинга в генах POR были обнаружены у пациентов, у которых были гормональные доказательства комбинированного дефицита двух стероидогенных ферментов цитохрома P450 - P450c17 CYP17A1 , который катализирует стероид 17α-гидроксилирование и реакцию 17,20 лиазы, и P450c21 21-гидроксилазы , которая катализирует стероид 21-гидроксилирование. [16] Также была обнаружена еще одна миссенс-мутация POR Y181D. [17] Пятнадцать из девятнадцати пациентов с аномальными гениталиями и нарушенным стероидогенезом были гомозиготными или явно сложными гетерозиготными по мутациям POR, которые разрушали или резко ингибировали активность POR. [18]

Дефицит POR – смешанное оксидазное заболевание

Дефицит POR является новейшей формой врожденной гиперплазии надпочечников, впервые описанной в 2004 году. [16] Индексным пациентом была новорожденная японская девочка 46,XX с краниосиностозом, гипертелоризмом, гипоплазией средней части лица, радиоплечевым синостозом, арахнодактилией и нарушенным стероидогенезом. Однако клинические и биохимические характеристики пациентов с дефицитом POR давно известны в литературе как так называемое смешанное оксидазное заболевание, поскольку дефицит POR обычно показывает стероидный профиль, который предполагает комбинированный дефицит активности стероид 21-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы/17,20 лиазы. Клинический спектр дефицита POR варьируется от тяжело пораженных детей с неоднозначными гениталиями, надпочечниковой недостаточностью и синдромом скелетного мальформации Антли-Бикслера (ABS) до умеренно пораженных лиц с признаками, похожими на синдром поликистозных яичников. Некоторые пациенты с POR родились от матерей, которые стали вирилизованными во время беременности, что предполагает недостаточную плацентарную ароматизацию фетальных андрогенов из-за поражения микросомальной ароматазы , приводящего к низкой выработке эстрогенов, что позже было подтверждено более низкой активностью ароматазы, вызванной мутациями POR. [19] [20] Однако также было высказано предположение, что фетальная и материнская вирилизация при дефиците POR может быть вызвана повышенным синтезом дигидротестостерона гонадами плода через альтернативный « задний путь », впервые описанный у сумчатых и позже подтвержденный у людей. [21] Анализ стероидов в моче у беременных женщин, вынашивающих плод с дефицитом POR, с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии, описанный в более раннем отчете, также подтверждает существование этого пути, [22] [23] и актуальность заднего пути наряду с зависимым от POR стероидогенезом стала более ясной в результате недавних исследований. [21] Изучается роль мутаций POR за пределами CAH; и такие вопросы, как то, как мутации POR вызывают костные аномалии и какую роль варианты POR играют в метаболизме лекарств печеночными P450, рассматриваются в недавних публикациях. [24] [25] [26] [27] [28] Однако сообщения о ABS у некоторых потомков матерей, которых лечили флуконазолом, противогрибковым средством, которое влияет на биосинтез холестерина на уровне активности CYP51, указывают на то, что нарушенный метаболизм лекарств может быть результатом недостаточной активности POR. [29]

синдром Вильямса

Синдром Уильямса — генетическое заболевание, характеризующееся удалением генетического материала размером около 1,2 Мб из гена POR (POR). Клетки с этой генетической делецией демонстрируют сниженную транскрипцию POR, по-видимому, из-за потери цис-регуляторного элемента , который изменяет экспрессию этого гена. [30] У некоторых людей с синдромом Уильямса наблюдаются характеристики дефицита POR, включая радиоульнарный синостоз и другие скелетные аномалии. [31] Были отмечены случаи легкого нарушения синтеза кортизола и андрогенов, [32] однако, несмотря на то, что дефицит POR нарушает синтез андрогенов, у пациентов с синдромом Уильямса часто наблюдаются повышенные уровни андрогенов. [33] Аналогичное увеличение тестостерона наблюдалось в мышиной модели, у которой глобально снизилась экспрессия POR. [34]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000127948 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005514 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Pandey AV, Flück CE (май 2013 г.). «NADPH P450 оксидоредуктаза: структура, функция и патология заболеваний». Фармакология и терапия . 138 (2): 229–54. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.01.010. PMID  23353702.
  6. ^ Jensen K, Møller BL (февраль 2010 г.). "Растительные NADPH-цитохром P450 оксидоредуктазы". Фитохимия . 71 (2–3): 132–41. Bibcode :2010PChem..71..132J. doi :10.1016/j.phytochem.2009.10.017. PMID  19931102. В начале 1960-х годов было показано, что CPR локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (Williams and Kamin, 1962).
  7. ^ Haniu M, McManus ME, Birkett DJ, Lee TD, Shively JE (октябрь 1989). «Структурный и функциональный анализ НАДФН-цитохром P-450 редуктазы из печени человека: полная последовательность фермента человека и сайтов связывания НАДФН». Биохимия . 28 (21): 8639–45. doi :10.1021/bi00447a054. PMID  2513880.
  8. ^ PDB : 3QE2 ​); Xia C, Panda SP, Marohnic CC, Martásek P, Masters BS, Kim JJ (август 2011 г.). «Структурная основа дефицита оксидоредуктазы НАДФН-цитохрома P450 у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (33): 13486–91. Bibcode :2011PNAS..10813486X. doi : 10.1073/pnas.1106632108 . PMC 3158178 . PMID  21808038. 
  9. ^ Jensen SB, Thodberg S, Parween S, Moses ME, Hansen CC, Thomsen J, et al. (2021-04-15). "Смещенный метаболизм, опосредованный цитохромом P450, через связывание низкомолекулярных лигандов с оксидоредуктазой P450". Nature Communications . 12 (1): 2260. Bibcode :2021NatCo..12.2260J. doi : 10.1038/s41467-021-22562-w . PMC 8050233 . PMID  33859207. 
  10. ^ Lu AY, Junk KW, Coon MJ (июль 1969). «Разделение системы омега-гидроксилирования микросом печени, содержащей цитохром P-450, на три компонента». Журнал биологической химии . 244 (13): 3714–21. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83427-5 . PMID  4389465.
  11. ^ Shen AL, O'Leary KA, Kasper CB (февраль 2002 г.). «Связь множественных дефектов развития и эмбриональной летальности с потерей микросомальной НАДФН-цитохром P450 оксидоредуктазы». Журнал биологической химии . 277 (8): 6536–41. doi : 10.1074/jbc.M111408200 . PMID  11742006.
  12. ^ Gu J, Weng Y, Zhang QY, Cui H, Behr M, Wu L, Yang W, Zhang L, Ding X (июль 2003 г.). «Специфическая для печени делеция гена НАДФН-цитохрома P450 редуктазы: влияние на гомеостаз холестерина плазмы и функцию и регуляцию микросомального цитохрома P450 и гем-оксигеназы». Журнал биологической химии . 278 (28): 25895–901. doi : 10.1074/jbc.M303125200 . PMID  12697746.
  13. ^ Lesuisse E, Casteras-Simon M, Labbe P (ноябрь 1997 г.). «Цитохром P-450 редуктаза отвечает за активность ферриредуктазы, связанную с изолированными плазматическими мембранами Saccharomyces cerevisiae». FEMS Microbiology Letters . 156 (1): 147–52. doi :10.1111/j.1574-6968.1997.tb12720.x. PMID  9368374.
  14. ^ Пандей AV, Спролл P (214). "Фармакогеномика человеческой оксидоредуктазы P450". Frontiers in Pharmacology . 5 : 103. doi : 10.3389 /fphar.2014.00103 . PMC 4023047. PMID  24847272. 
  15. ^ Burkhard FZ, Parween S, Udhane SS, Flück CE, Pandey AV (апрель 2016 г.). «Дефицит оксидоредуктазы P450: анализ мутаций и полиморфизмов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt A): 38–50. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.04.003 . PMID  27068427.
  16. ^ ab Flück CE, Tajima T, Pandey AV, Arlt W, Okuhara K, Verge CF, Jabs EW, Mendonça BB, Fujieda K, Miller WL (март 2004 г.). «Мутантная оксидоредуктаза P450 вызывает нарушенный стероидогенез с синдромом Антли-Бикслера и без него». Nature Genetics . 36 (3): 228–30. doi : 10.1038/ng1300 . PMID  14758361.
  17. ^ Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, Chalder SM, Borucka-Mankiewicz M, Hauffa BP, Malunowicz EM, Stewart PM, Shackleton CH (июнь 2004 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная мутантной оксидоредуктазой P450 и синтезом андрогенов человека: аналитическое исследование». Lancet . 363 (9427): 2128–35. doi :10.1016/S0140-6736(04)16503-3. PMID  15220035. S2CID  32705841.
  18. ^ Huang N, Pandey AV, Agrawal V, Reardon W, Lapunzina PD, Mowat D, Jabs EW, Van Vliet G, Sack J, Flück CE, Miller WL (май 2005 г.). «Разнообразие и функция мутаций в оксидоредуктазе p450 у пациентов с синдромом Антли-Бикслера и нарушенным стероидогенезом». American Journal of Human Genetics . 76 (5): 729–49. doi :10.1086/429417. PMC 1199364 . PMID  15793702. 
  19. ^ Парвин С., Фернандес-Кансио М., Бенито-Санс С., Каматс Н., Рохас Веласкес М.Н., Лопес-Сигеро Дж. П. и др. (апрель 2020 г.). «Молекулярная основа дефицита CYP19A1 у пациента 46,XX с мутацией R550W при POR: расширение фенотипа PORD». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 105 (4): e1272–e1290. дои : 10.1210/clinem/dgaa076 . ПМИД  32060549.
  20. ^ Пандей А.В., Кемпна П., Хофер Г., Муллис П.Е., Флюк CE (октябрь 2007 г.). «Модуляция активности CYP19A1 человека с помощью мутантной оксидоредуктазы НАДФН P450». Молекулярная эндокринология . 21 (10): 2579–95. дои : 10.1210/me.2007-0245. ПМИД  17595315.
  21. ^ ab Flück CE, Meyer-Böni M, Pandey AV, Kempná P, Miller WL, Schoenle EJ, Biason-Lauber A (август 2011 г.). «Почему мальчики будут мальчиками: два пути биосинтеза фетальных яичек андрогенов необходимы для мужской половой дифференциации». American Journal of Human Genetics . 89 (2): 201–18. doi :10.1016/j.ajhg.2011.06.009. PMC 3155178 . PMID  21802064. 
  22. ^ Reisch N, Taylor AE, Nogueira EF, Asby DJ, Dhir V, Berry A, Krone N, Auchus RJ, Shackleton CH, Hanley NA, Arlt W (октябрь 2019 г.). «Альтернативный путь биосинтеза андрогенов и женская вирилизация плода человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (44): 22294–22299. Bibcode : 2019PNAS..11622294R. doi : 10.1073 /pnas.1906623116 . PMC 6825302. PMID  31611378. 
  23. ^ Shackleton C, Marcos J, Arlt W, Hauffa BP (август 2004 г.). «Пренатальная диагностика дефицита оксидоредуктазы P450 (ORD): расстройство, вызывающее низкий уровень эстриола во время беременности, вирилизацию матери и плода и фенотип синдрома Антли-Бикслера». American Journal of Medical Genetics Часть A. 129A ( 2): 105–12. doi :10.1002/ajmg.a.30171. PMID  15316970. S2CID  22583190.
  24. ^ Flück CE, Mullis PE, Pandey AV (октябрь 2010 г.). «Снижение активности CYP3A4, метаболизирующего печеночные препараты, вызванное мутациями оксидоредуктазы P450, выявленными у пациентов с нарушенным метаболизмом стероидов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 401 (1): 149–53. doi :10.1016/j.bbrc.2010.09.035. PMID  20849814.
  25. ^ Tomalik-Scharte D, Maiter D, Kirchheiner J, Ivison HE, Fuhr U, Arlt W (декабрь 2010 г.). «Нарушение метаболизма печеночных лекарств и стероидов при врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита оксидоредуктазы P450». European Journal of Endocrinology . 163 (6): 919–24. doi :10.1530/EJE-10-0764. PMC 2977993. PMID  20844025. 
  26. ^ Nicolo C, Flück CE, Mullis PE, Pandey AV (июнь 2010 г.). «Восстановление активности мутантной цитохрома P450 редуктазы внешним флавином». Молекулярная и клеточная эндокринология . 321 (2): 245–52. doi :10.1016/j.mce.2010.02.024. PMID  20188793. S2CID  29109570.
  27. ^ Sandee D, Morrissey K, Agrawal V, Tam HK, Kramer MA, Tracy TS, Giacomini KM, Miller WL (ноябрь 2010 г.). «Влияние генетических вариантов человеческой оксидоредуктазы P450 на катализ CYP2D6 in vitro». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (11): 677–86. doi :10.1097/FPC.0b013e32833f4f9b. PMC 5708132 . PMID  20940534. 
  28. ^ Агравал В., Чой Дж. Х., Джакомини К. М., Миллер В. Л. (октябрь 2010 г.). «Субстрат-специфическая модуляция активности CYP3A4 генетическими вариантами оксидоредуктазы цитохрома Р450». Фармакогенетика и геномика . 20 (10): 611–8. doi :10.1097/FPC.0b013e32833e0cb5. PMC 2940949. PMID  20697309 . 
  29. ^ Flück CE, Pandey AV (март 2016 г.). «Влияние мутаций в оксидоредуктазе цитохрома P450 НАДФН на активность CYP19A1». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt A): 64–70. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.03.031. PMID  27032764. S2CID  23498012.
  30. ^ Merla G, Howald C, Henrichsen CN, Lyle R, Wyss C, Zabot MT, Antonarakis SE, Reymond A (август 2006 г.). «Субмикроскопическая делеция у пациентов с синдромом Уильямса-Бойрена влияет на уровни экспрессии негемизиготных фланговых генов». American Journal of Human Genetics . 79 (2): 332–41. doi :10.1086/506371. PMC 1559497 . PMID  16826523. 
  31. ^ Charvat KA, Hornstein L, Oestreich AE (1991). «Радио-ульнарный синостоз при синдроме Уильямса. Часто ассоциированная аномалия». Детская радиология . 21 (7): 508–10. doi :10.1007/bf02011725. PMID  1771116. S2CID  33765973.
  32. ^ Ichinose M, Tojo K, Nakamura K, Matsuda H, Tokudome G, Ohta M, Sakai S, Sakai O (июнь 1996 г.). «Синдром Уильямса, связанный с хронической почечной недостаточностью и различными эндокринологическими отклонениями». Internal Medicine . 35 (6): 482–8. doi : 10.2169/internalmedicine.35.482 . PMID  8835601.
  33. ^ Partsch CJ, Pankau R, Blum WF, Gosch A, Wessel A (июль 1994 г.). «Гормональная регуляция у детей и взрослых с синдромом Уильямса-Бойрена». American Journal of Medical Genetics . 51 (3): 251–7. doi :10.1002/ajmg.1320510316. PMID  8074154.
  34. ^ Wu L, Gu J, Cui H, Zhang QY, Behr M, Fang C, Weng Y, Kluetzman K, Swiatek PJ, Yang W, Kaminsky L, Ding X (январь 2005 г.). «Трансгенные мыши с гипоморфным геном редуктазы NADPH-цитохрома P450: влияние на развитие, воспроизводство и микросомальный цитохром P450». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 35–43. doi :10.1124/jpet.104.073353. PMID  15328377. S2CID  8292025.

Внешние ссылки