stringtranslate.com

Цитринин

Цитринин — это микотоксин , который часто встречается в пище. Это вторичный метаболит, вырабатываемый грибками, который загрязняет долго хранящуюся пищу и может вызывать различные токсические эффекты, включая повреждение почек , печени и клеток . Цитринин в основном встречается в хранящихся зернах, но иногда также во фруктах и ​​других растительных продуктах.

История

Цитринин был одним из многих микотоксинов, открытых Х. Рейстриком и А. С. Хетерингтоном в 1930-х годах. [1] В 1941 году Х. Рейстрик и Г. Смит определили, что цитринин обладает широкой антибактериальной активностью. После этого открытия интерес к цитринину возрос. Однако в 1946 году А. М. Эмброуз и Ф. ДеЭдс продемонстрировали, что цитринин токсичен для млекопитающих. [2] В результате интерес к цитринину снизился, но исследований по-прежнему было много. [ указать ] В 1948 году химическая структура была обнаружена У. Б. Уолли и его коллегами. Цитринин является природным соединением, и он был впервые выделен из Penicillium citrinum , но также вырабатывается другими видами Penicillium , такими как виды Monascus и виды Aspergillus , которые оба являются грибами. В 1950-х годах WB Whalley, AJ Birch и другие идентифицировали цитринин как поликетид и исследовали его биосинтез с использованием радиоизотопов. [ указать ] В 1980-х и 1990-х годах J. Staunton, U. Sankawa и другие также исследовали его биосинтез с использованием стабильных изотопов и ЯМР . Система экспрессии кластера генов для цитринина была описана в 2008 году. [3]

В 1993 году Всемирная организация здравоохранения Международное агентство по исследованию рака начало оценивать канцерогенный потенциал микотоксинов. В последние годы опасности микотоксинов для здоровья человека и животных были тщательно изучены. [4] Для обеспечения сельскохозяйственной производительности и устойчивости, здоровья животных и населения, благополучия животных и окружающей среды, максимальные уровни нежелательных веществ в кормах для животных изложены в Директиве ЕС Европейского парламента и Совета от 7 мая 2002 года. Хотя максимальные уровни для различных микотоксинов были установлены для ряда пищевых продуктов и кормов, наличие цитринина пока не регулируется этими или другими правилами в Европейском союзе. Продовольственная и сельскохозяйственная организация пока не сообщала о максимальных уровнях для цитринина в пищевых продуктах и ​​кормах. [5]

Структура и реакционная способность

Рисунок 1: Структуры цитринина и продуктов его распада. На основе Clark BR et al. (2006) [8]

Цитринин — это поликетидный микотоксин, который является вторичным метаболитом некоторых видов грибов. Его название по ИЮПАК — (3R,4S)-4,6-дигидро-8-гидрокси-3,4,5-триметил-6-оксо-3H-2-бензопиран-7-карбоновая кислота, а молекулярная формула — C 13 H 14 O 5 . Цитринин имеет молекулярную массу 250,25 г/моль. Он образует неупорядоченные желтые кристаллы, которые плавятся при температуре 175 °C. [6] [7] Цитринин — это плоская молекула, которая содержит сопряженные связи. В результате этих сопряженных связей цитринин является автофлуоресцентным. Кристаллы цитринина с трудом растворяются в холодной воде, однако в полярных органических растворителях и водном гидроксиде натрия, карбонате натрия и ацетате натрия растворение возможно. [8]

Как указано выше, цитринин разлагается при температурах выше 175 °C, при условии, что он находится в сухих условиях. В присутствии воды температура разложения составляет около 100 °C. Известно несколько продуктов разложения цитринина, включая фенол A, цитринин H1, цитринин H2 и дицитринин A. Структуры продуктов разложения показаны на рисунке 1, изображенном слева. Цитринин H1 производится из двух молекул цитринина, и его токсичность увеличивается по сравнению с исходной токсичностью цитринина. Цитринин H2, формилированное производное фенола A, менее токсичен, чем цитринин. Фенол A, по-видимому, производится в основном в кислых условиях. Дицитринин A представляет собой димер молекул цитринина, который в основном образуется при разложении в нейтральной среде, когда присутствует высокая концентрация цитринина. [9]

То, как цитринин реагирует в организме, пока не изучено, а его промежуточные продукты в процессе биотрансформации также неизвестны. [10]

Совместное воздействие с охратоксином А

Цитринин часто встречается вместе с другими микотоксинами, такими как охратоксин А или афлатоксин В1 , поскольку они вырабатываются одними и теми же видами грибов. Наиболее часто наблюдаемая комбинация — это цитринин с охратоксином А, и это также наиболее изученная комбинация. Эффекты совместного появления этих микотоксинов являются либо аддитивными, либо синергетическими. Нефротоксические эффекты охратоксина А и цитринина, например, усиливаются синергически, когда происходит воздействие обоих. [11] Кроме того, ожидается, что совместное воздействие этих соединений будет вовлечено в патогенез заболевания почек человека, называемого балканской эндемической нефропатией . Взаимодействие обоих веществ может также влиять на апоптоз и некроз в гепатоцитах . [6] [12]

Присутствие в пище и воздействие

Существующая информация о наличии цитринина в пище предполагает, что относительно высокие концентрации цитринина можно обнаружить в хранящихся зернах и продуктах на основе зерна. Из-за этого, а также из-за того, что люди в целом потребляют большое количество продуктов на основе злаков, Группа по загрязнителям в пищевой цепи (Группа CONTAM) посчитала, что зерновые могут быть основным источником пищевого воздействия цитринина. Группа CONTAM пришла к выводу, что в литературе недостаточно данных для проведения оценки пищевого воздействия.

Другой способ воздействия цитринина — через вдыхание и контакт с кожей. Однако степень возможной опасности для здоровья, вызванной вдыханием цитринина или его воздействием на кожу, в значительной степени неясна. Исследователи обнаружили, что цитринин также используется в материалах для помещений. При анализе 79 объемных образцов они обнаружили, что цитринин присутствовал в трех из них, с диапазоном концентраций от 20 до 35000 нг/г. Кроме того, в нескольких образцах присутствовали другие микотоксины. [8]

Токсичность

Существуют различные типы токсичности. Типы токсичности, которые были изучены для цитринина, — это острая токсичность , нефротоксичность, генотоксичность и его канцерогенность.

Острая токсичность

Острая токсичность цитринина зависит от пути введения и вида, используемого для исследования. Пероральное введение потребовало самой высокой дозы для летальности, а LD50 этого пути введения составляет 134 мг/кг массы тела (м.т.) для кролика. [13] Внутривенное введение потребовало самой низкой дозы для летальности. LD50 составляет 19 мг/кг массы тела у кроликов. [14] Внутрибрюшинно LD50 составляет 50 мг/кг массы тела у кролика. [13] Подкожно LD50 составляет 37 мг/кг массы тела у морской свинки. [14] Через зоб LD50 составляет 57 мг/кг массы тела у утят. [15]

Нефротоксичность и канцерогенность

В исследовании с самцами крыс было обнаружено, что у крыс наблюдалось увеличение соотношения веса почек к весу тела после воздействия 70 мг цитринина/кг массы тела в течение 32 недель и увеличение соотношения веса печени к весу тела после воздействия в течение 80 недель. После воздействия цитринина в течение 40 недель у крыс также наблюдались небольшие аденомы . [16]

Генотоксичность

В клетках млекопитающих in vitro цитринин не вызывал разрывов одноцепочечной ДНК , окислительного повреждения ДНК или обмена сестринскими хроматидами, но вызывал микроядра , анеуплоидию и хромосомные аберрации . In vivo он вызывал хромосомные аномалии и гиподиплоидию в костном мозге мышей. Это указывает на то, что цитринин является мутагенным . [8] [17]

Биосинтез

Цитринин биосинтезируется грибами видов Penicillium, Monascus и Aspergillus . Для производства цитринина необходим минимальный набор генов. Эти гены сохраняются у большинства видов, которые производят цитринин. Это citS , mrl1 , mrl2 , mrl4 , mrl6 и mrl7 . CitS производит цитрининсинтазу (CitS). Продуктом гена mrl1 является сериновая гидролаза (CitA), но ее функция пока неизвестна. Mrl2 кодирует негемовую Fe(II)-зависимую оксигеназу (CitB), которая участвует в расширении кольца. NAD(P) +- зависимая альдегиддегидрогеназа ( CitD) кодируется mrl4 , а другая дегидрогеназа (CitE) кодируется mrl6. Ген mrl7 кодирует НАД(Ф) + зависимую оксидоредуктазу (CitC).

Первым этапом биосинтеза цитринина в грибах является связывание цитрининсинтазы с исходным соединением, тиоловым эфиром. После этого сериновая гидролаза, кодируемая mrl1, образует кетоальдегид, с которым может работать CitB. CitB окисляет атом углерода метильной группы, связанной с ароматическим кольцом, и производит спирт. Оксидоредуктаза, кодируемая mrl7, превращает этот спирт в бисальдегид. Затем CitD превращает его в карбоновую кислоту через промежуточный тиогемиацеталь, который возникает в результате переноса гидрида из НАДФН. Последним этапом является восстановление атома углерода с помощью CitE, после чего высвобождается цитринин. В ходе этого пути также высвобождается несколько побочных продуктов. [1]

Aspergillus oryzae был преобразован для эффективного промышленного производства цитринина, который обычно не является одним из его СМ. [18] [19]

Механизм действия

Различные исследования in vitro выявили участие токсичности цитринина в снижении продукции цитокинов, ингибировании синтеза РНК и ДНК, индукции окислительного стресса, ингибировании экспрессии гена оксида нитрида, увеличении продукции ROS и активации апоптотической гибели клеток через пути передачи сигнала и систему каспазы-каскада. [8]

Продукция цитокинов и жизнеспособность клеток

Йоханнессен и др. (2007) исследовали выработку цитокина и жизнеспособность клеток в ответ на обработку цитринином. Уровни TGFβ1 вместе с жизнеспособностью клеток были снижены до 90% от контрольных уровней при инкубации в течение 48 часов с 25 мкг/мл цитринина. Инкубация с 50 мкг/мл в течение 48 часов и 72 часов дополнительно снизила уровни TGFβ1 и жизнеспособности клеток до 40% и 20% от контрольных значений.

Далее Йоханнессен обнаружил, что уровни IL-6 были снижены до 90% при воздействии 25 мкг/мл цитринина (CTN) и до 40% при воздействии 50 мкг/мл. Уровни IL-8 и жизнеспособность клеток также были снижены до 80% и 20% при воздействии соответственно 25 и 50 мкг/мл CTN в течение 72 часов. Эти результаты показывают, что плейотропный цитокин TGFβ1 и провоспалительные цитокины были (слегка) снижены при воздействии возрастающих доз CTN. IL-6 и IL-8, однако, оставались в основном в нетоксичных концентрациях. [20]

Влияние на жизнеспособность клеток и апоптоз

Ю и др. (2006) исследовали влияние CTN на жизнеспособность клеток линии HL-60 . При воздействии 25 мкМ CTN в течение 24 часов не было обнаружено значительного снижения. Однако при инкубации с более высокими количествами, 50 и 75 мкМ, общая жизнеспособность упала до 51% и 22% от контрольных уровней соответственно. [21]

Чан (2007) также проверил влияние цитринина на жизнеспособность клеток, но на эмбриональной стволовой клеточной линии (ESC-B5) in vitro . Клетки ESC-B5 обрабатывались 10–30 мкМ CTN в течение 24 часов, и было обнаружено дозозависимое снижение жизнеспособности клеток. Чан далее определил, что это снижение жизнеспособности клеток было вызвано апоптозом, а не некрозом, поскольку воздействие CTN приводило к увеличению фрагментации ядерной ДНК или разрушению хроматина, что является характеристиками апоптоза. [20] [21]

Другие признаки того, что снижение жизнеспособности клеток вызвано апоптозом, вызванным цитринином, включают: повышенную продукцию ROS в ESC-B5, повышенную Bax и пониженную Bcl2 , высвобождение цитохрома c в цитозоле, стимуляцию каскада каспазы (повышение активности каспазы-3 , -6, -7 и -9). [20] [21] Более того, Хуан обнаружил, что JNK и PAK2 (оба связаны с апоптозом) активировались дозозависимым образом после обработки остеобластов CTN. Хуан далее исследовал роль JNK и ROS, подавляя активацию JNK ингибитором JNK ( SP600125 ) и обнаружил значительное снижение каспазы-3 и апоптоза, но не влияние на генерацию ROS. Эти результаты предполагают, что ROS является активатором JNK выше по течению и, возможно, может контролировать каспазу-3, чтобы вызвать апоптоз при обработке CTN. [22]

Влияние на иммунный ответ

Микотоксины в целом могут либо стимулировать, либо подавлять иммунные реакции. Лю и др. (2010) исследовали роль CTN в выработке оксида азота (NO), провоспалительного медиатора, в клетках MES-13 (гломерулярные мезангиальные клетки трансгенной мыши SV40). [23]

Было обнаружено, что эндотоксин ЛПС и воспалительные медиаторы, такие как IFN-γ , TNF-α и IL-1β, могут индуцировать экспрессию гена iNOS (фермент синтеза NO) путем активации факторов транскрипции, включая NF-κB и STAT1a .

При воздействии CTN продукция NO снижалась дозозависимым образом, и это не было связано со снижением жизнеспособности клеток, поскольку 95% клеток все еще были живы, в то время как продукция NO падала на 20 или 40% для 15 и 25 мкМ. Было обнаружено, что экспрессия белка iNOS снижается при обработке CTN по сравнению с клетками, обработанными LPS/INF-γ, как на уровне РНК, так и на уровне белка. CTN также снижал фосфорилирование STAT-1a и уровни мРНК IRF-1 (транскрипционный фактор, на который нацелен STAT-1a и который может связываться с IRE гена iNOS).

Кроме того, Лю и др . (2010) обнаружили, что добавление CTN вызвало более низкую активность связывания ДНК между NF-κB и LPS/IFN-y, что привело к снижению ядерного белка NF-κB. Фосфорилирование IκB-α, ингибитора NF-κB, также было снижено при добавлении CTN. Эти результаты показывают, что CTN ингибирует экспрессию гена iNOS посредством подавления NF-κB путем блокирования фосфорилирования IκB-α. [23]

Метаболизм цитринина

Редди и др. (1982) описали распределение и метаболизм [ 14 C]цитринина у беременных крыс. Этим крысам подкожно вводили 35 мг/кг цитринина, меченого 13C, на 12-й день беременности. Из концентраций в плазме можно было сделать вывод, что радиоактивность быстро исчезала через 12 часов, и в конечном итоге оставалось только 0,9%. Общее восстановление в 98% было обнаружено через 72 часа после введения в нескольких тканях, а проценты реактивности, обнаруженные в печени, желудочно-кишечном тракте (в основном в тонком кишечнике), почках, матке и плоде, приведены в таблице 1 ниже. [24]

Таблица 1: Распределение цитринина по тканям

Большая часть радиоактивно меченого цитринина (77%) выводилась с мочой. Около 21% было обнаружено в кале, это был поздний эффект, поскольку радиоактивность не была обнаружена через 30 минут, а через 6 часов было обнаружено только 3%. Таким образом, наличие 6,8% радиоактивности в желудочно-кишечном тракте через 30 минут, вероятно, отражало секретируемую печенью метку и подвергалось энтерогепатической циркуляции, прежде чем попасть в кишечник. [24]

Метаболиты

Через 1 час после приема дозы в плазме был обнаружен один метаболит (A) с помощью ВЭЖХ. Время удерживания исходного соединения цитринина (C) и этого метаболита (A) составило 270 и 176 секунд соответственно. Метаболит был более полярным, чем цитринин. Образцы мочи в разное время дали два метаболита при 180 (A) и 140 (B) секундах, которые оба были более полярными, чем CTN. Образцы желчи, взятые через 3 часа после приема дозы, дали время удерживания 140 секунд, что указывает на метаболит B. Экстракты матки дали метаболит A (время удерживания: 180 секунд), а плод не дал метаболита, только исходное соединение цитринин. Эти результаты свидетельствуют о том, что только исходное соединение, которое обнаруживается в плазме и матке, может проникать в плод, а метаболит (A), также присутствующий в плазме и матке, не может. Это может быть связано с тем, что метаболит более полярный и поэтому не может проникнуть через плацентарный барьер.

По сравнению с самцами крыс, два метаболита были обнаружены в моче, плазме и желчи с аналогичным временем удержания и более полярным внешним видом, чем исходное соединение. Эти результаты предполагают, что печень является источником метаболизма цитринина у самцов крыс. [24]

Цитринин и дигидроцитринон в моче взрослых немцев

Недавнее исследование Али и др . (2015) изучало уровни цитринина (CTN) и его человеческого метаболита дигидроцитринона (HO-CTN) в образцах мочи 50 здоровых взрослых (27 женщин и 23 мужчин). Цитринин и его основной метаболит могли быть положительно обнаружены соответственно в 82% и 84% всех образцов мочи. Уровни, измеренные для CTN, варьировались от 0,02 (предел обнаружения, LOD) до 0,08 нг/мл, а для HO-CTN — от 0,05 (LOD) до 0,51 нг/мл. Средний уровень мочи составил 0,03 нг/мл для CTN и 0,06 нг/мл для HO-CTN. При корректировке содержания креатинина, 20,2 нг/г креатинина (CTN) и 60,9 нг/г креатинина (HO-CTN), стало ясно, что появление метаболита в моче в 3 раза выше. Это говорит о том, что мочу можно потенциально использовать в качестве дополнительного биомаркера воздействия цитринина. [25]

Эффективность

Многие люди потребляют много зерновых продуктов, и поскольку цитринин содержится в зерновых продуктах, это может привести к высокому потреблению цитринина. Существует обеспокоенность по поводу концентрации цитринина, которая вызывает нефротоксичность. Согласно отчету Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов, критическая концентрация цитринина для детей (до 3–9 лет) составляет 53 мкг/кг зерна и продуктов на его основе, а для взрослых — от 19 до 100 мкг/кг. К сожалению, нет однозначного вывода относительно точной концентрации цитринина, которая может вызвать нефротоксичность при длительном потреблении. [8]

Побочный эффект

Исследования показали, что почки являются основным целевым органом цитринина. Это показывает изменение гистопатологии и легкую заболеваемость почек крыс. [8] Цитринин вызывает нарушение функции почек у крыс, что показывает, что происходит накопление цитринина в почечной ткани. Также показано, что цитринин транспортируется в проксимальные канальцевые клетки почек. Для этого процесса транспортировки требуется органический анионный транспортер. [26] Недавние исследования показывают, что митохондриальная дыхательная система является еще одной целью цитринина. Цитринин может влиять на систему транспорта электронов, потоки Ca 2+ и проницаемость мембран. [21] [27] [28]

Также было проведено несколько экспериментов на сельскохозяйственных животных, таких как свиньи и куры, чтобы изучить действие цитринина.

Эксперименты на свиньях

Свиньи, вероятно, потребляют цитринин из корма. Замечено, что после введения 20 и 40 мг цитринина/кг веса тела свиньи страдают от угнетения роста, потери веса и глюкозурии, а также снижения β-глобулина через 3 дня. [29] [30]

Эксперименты на курах

У цыплят-бройлеров диарея, кровотечения в кишечнике и увеличение печени и почек наблюдаются после введения 130 и 260 мг цитринина/кг веса тела в течение 4–6 недель. 2 Различные эффекты наблюдаются у взрослых несушек, которые подвергаются воздействию 250 мг цитринина/кг веса тела и 50 мг цитринина/кг веса тела. Это воздействие приводит к острой диарее и увеличению потребления воды. [31]

Ссылки

  1. ^ ab He, Y; Cox, RJ (2016). «Молекулярные этапы биосинтеза цитринина у грибов». Chemical Science . 7 (3): 2119–2127. doi :10.1039/c5sc04027b. PMC  5968754 . PMID  29899939.
  2. ^ Raistrick, H; Smith, G (1941). «Антибактериальные вещества из плесени. Часть I. Цитринин, продукт метаболизма Penicillium citrinum Thom». Химия и промышленность . 60 : 828–830.
  3. ^ Сакаи, Канаэ; Киносита, Хироши; Симидзу, Такео; Нихира, Такуя (ноябрь 2008 г.). «Построение системы экспрессии кластера генов цитринина в гетерологичных Aspergillus oryzae». Журнал бионауки и биоинженерии . 106 (5): 466–472. дои : 10.1263/jbb.106.466. ISSN  1347-4421. ПМИД  19111642.
  4. ^ Хуссейн, Х.С.; Брасел, Дж.М. (2001). «Токсичность, метаболизм и воздействие микотоксинов на людей и животных». Токсичность . 167 (2): 101–134. Bibcode : 2001Toxgy.167..101H. doi : 10.1016/s0300-483x(01)00471-1. PMID  11567776.
  5. ^ EUR-Lex (2002). «Директива 2002/32/EC Европейского парламента и Совета от 7 мая 2002 года о нежелательных веществах в кормах для животных. OJL 140». 10–21
  6. ^ ab Flais, J; Peraica, M (2009). "Токсикологические свойства цитринина". Archies of Industrial Hygiene and Toxicology . 60 (4): 457–464. doi : 10.2478/10004-1254-60-2009-1992 . PMID  20061247. S2CID  24879082.
  7. ^ Poupke, R; Luz, Z; Destro, R (1997). "Углерод-13 ЯМР цитринина в твердом состоянии и растворах". Журнал физической химии A. 101 ( 28): 5097–5102. Bibcode : 1997JPCA..101.5097P. ​​doi : 10.1021/jp970681t.
  8. ^ abcdef Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (2012). «Научное мнение о рисках для здоровья населения и животных, связанных с наличием цитринина в пищевых продуктах и ​​кормах». Журнал EFSA . 10 (3). doi : 10.2903/j.efsa.2012.2605 . hdl : 10044/1/52234 .
  9. ^ Кларк, BR; Капон, RJ; Лейси, E; Теннант, S; Гилл, JH (2006). «Цитринин снова: от мономеров к димерам и дальше». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (8): 1520–1528. doi :10.1039/b600960c. PMID  16604220.
  10. ^ Клаассен, CD; Касаретт, LJ (2008). Токсикология Касаретт и Доулла, фундаментальная наука о ядах (7-е изд.). Нью-Йорк: The McGraw-Hill Companies, Inc., стр. 602. ISBN 978-0-07-147051-3.
  11. ^ Speijers, GJA; Speijers, MHM (2004). «Комбинированные токсические эффекты микотоксинов». Toxicology Letters . 153 (1): 91–98. doi :10.1016/j.toxlet.2004.04.046. PMID  15342085.
  12. ^ Гаятри, Л; Дивья, Р; Дханасекаран, Д; Периасами, В.С.; Альшатви, А.А.; Акбарша, Массачусетс (2015). "«Гепатотоксическое действие охратоксина А и цитринина, по отдельности и в сочетании, и защитное действие витамина: исследование in vitro на клетках HepG2 » . « Пищевая и химическая токсикология » . 83 : 151–163. doi :10.1016/j.fct.2015.06.009. PMID  26111808.
  13. ^ ab Ханика, C; Карлтон, WW; Туит, Дж. (1983). «Цитрининовый микотоксикоз у кроликов». Пищевая и химическая токсикология . 21 (4): 487–493. doi :10.1016/0278-6915(83)90107-2. PMID  6684630.
  14. ^ ab Ambrose, AM; DeEds, F (1946). «Некоторые токсикологические и фармакологические свойства цитринина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 88 (2): 173–186. PMID  20274539.
  15. ^ Mehdi, NA; Carlton, WW; Tuite, J (1983). «Острая токсичность цитринина у индеек и утят». Avian Pathology . 12 (2): 221–233. doi : 10.1080/03079458308436165 . PMID  18766779.
  16. ^ Араи, М; Хибино, Т (1983). «Туморогенность цитринина у самцов крыс F344». Cancer Letters . 17 (3): 281–287. doi :10.1016/0304-3835(83)90165-9. PMID  6831385.
  17. ^ Jeswal, P (1996). «Цитринин-индуцированные хромосомные аномалии в клетках костного мозга Mus musculus». Cytobios Journal . 86 (344): 29–33. PMID  8952057.
  18. ^ Аняогу, Диана Чиньере; Мортенсен, Уффе Хасбро (2015-02-10). "Гетерологичное производство вторичных метаболитов грибов в аспергиллах". Frontiers in Microbiology . 6. Frontiers : 77. doi : 10.3389 /fmicb.2015.00077 . ISSN  1664-302X. PMC 4322707. PMID 25713568  . 
  19. ^ Атанасов, Атанас Г.; Зотчев Сергей Борисович; Дирш, Верена М.; Международная рабочая группа по естественным наукам (Илкай Эрдоган Орхан, Мацей Банах, Джудит М. Роллингер, Давиде Баррека, Вольфрам Векверт, Рудольф Бауэр, Эдвард А. Байер, Мухаммед Маджид, Анупам Бишайи, Валерий Бочков, Гюнтер К. Бонн, Нади Брэйди, Франц Букар, Алехандро Сифуэнтес, Грация Д’Онофрио, Михаэль Бодкин, Марк Дидерих, Албена Т. Динкова-Костова, Томас Эфферт, Халид Эль Байри, Николас Аркеллс, Тай-Пинг Фан, Бернд Л. Фибих, Майкл Фрейссмут, Милен И. Георгиев, Саймон Гиббонс, Кит М. Годфри, Кристиан В. Грубер, Джаг Хир, Лукас А. Хубер, Елена Ибанез, Анаке Киджоа, Анна. К. Кисс, Айпинг Лу, Франциско А. Масиас, Марк Дж. С. Миллер, Андрей Мокан, Рольф Мюллер, Фердинандо Николетти, Джордж Перри, Валерия Питтала, Лука Растрелли, Майкл Ристоу, Джан Луиджи Руссо, Ана Санчес Силва, Даниэла Шустер, Хелен Шеридан, Кристина Скаличка- Возняк, Леандрос Скалцунис, Эдуардо Собарсо-Санчес, Дэвид С. Бредт, Герман Штуппнер, Антони Суреда, Николай Т. Цветков, Роза Анна Вакка, Бхарат Б. Аггарвал, Маурицио Баттино, Франческа Джампьери, Майкл Винк, Жан-Люк Вольфендер, Цзянбо Сяо, Энди Вай Кан Юнг , Жерар Лизар, Майкл А. Попп, Майкл Генрих, Иоана Бериндан-Ниаго, Марк Stadler, Maria Daglia & Robert Verpoorte); Supuran, Claudiu T. (2021-01-28). «Натуральные продукты в открытии лекарств: достижения и возможности». Nature Reviews Drug Discovery . 20 (3). Nature Portfolio : 200–216 . doi : 10.1038/s41573-020-00114-z . ISSN  1474-1776. PMC 7841765 . PMID  33510482. ORCID : (AGA 0000-0003-2545-0967). (VMD 0000-0002-9261-5293). (CTS 0000-0003-4262-0323). {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ abc Wen-Hsiung, C (2007). «Цитринин индуцирует апоптоз через митохондриально-зависимый путь и ингибирование сигналов выживания в эмбриональных стволовых клетках, а также вызывает повреждение развития в бластоцистах». Biochemical Journal . 404 (2): 317–326. doi :10.1042/BJ20061875. PMC 1868791 . PMID  17331071. 
  21. ^ abcd Ю, Ф; Чанг, С; Лю, Б (2006). «Цитринин индуцирует апоптоз в клетках HL-60 посредством активации митохондриального пути». Toxicology Letters . 161 (2): 143–151. doi :10.1016/j.toxlet.2005.08.009. PMID  16183218.
  22. ^ Хуан, Y; Лай, C; Лу, S; Йе, J; Чан, W (2009). «Активация JNK и PAK2 необходима для апоптоза цитринина в клеточной линии остеобластов человека». Экологическая токсикология . 24 (4): 343–356. doi :10.1002/tox.20434. PMID  18767140. S2CID  32387192.
  23. ^ ab Liu, B; Chi, J; Hsiao, Y; Tsai, K; Lee, Y; Lin, C; Hsu, S; Yang, S; Lin, T (2010). «Грибковый метаболит цитиринин ингибирует липополисахарид/интерферон-γ-индуцированную продукцию оксида азота в мезангиальных клетках клубочков». Международная иммунофармакология . 10 (12): 1608–1615. doi :10.1016/j.intimp.2010.09.017. PMID  20937400.
  24. ^ abc Редди, Р.В.; Уоллес, А.Х.; Берндт, У.О. (1982).«Распределение и метаболизм [ 14 C]цитринина у беременных крыс»". Токсикология . 25 (2–3): 161–174. doi :10.1016/0300-483x(82)90027-0. PMID  7157397.
  25. ^ Али, Н; Блашкевич, М; Деген, ГХ (2015). «Наличие микотоксина цитринина и его метаболита дигидроцитринона в моче взрослых немцев». Arch Toxicol . 89 (4): 573–578. Bibcode : 2015ArTox..89..573A. doi : 10.1007/s00204-014-1363-y. PMID  25224402. S2CID  1644117.
  26. ^ Брендт, У. О. (1998). «Роль транспорта в химической нефротоксичности». Токсикологическая патология . 26 (1): 52–57. doi : 10.1177/019262339802600107 . PMID  9502387. S2CID  41016228.
  27. ^ Аммар, Х.; Михайлис, Г.; Лисовски, Т. (2000). «Скрининг респираторных мутантов дрожжей на чувствительность к микотоксину цитринину идентифицирует сосудистую АТФазу как существенный фактор механизма токсичности». Curr. Genet . 37 (5): 277–284. doi :10.1007/s002940070001. PMID  10853763. S2CID  35998080.
  28. ^ Да Лоццо, EJ; Оливейра, МБМ; Карньери, EGS (1998). «Переход проницаемости митохондрий, индуцированный цитринином». Дж. Биохим. Мол. Токсикол . 12 (5): 291–297. doi :10.1002/(sici)1099-0461(1998)12:5<291::aid-jbt5>3.0.co;2-g. PMID  9664235. S2CID  30739340.
  29. ^ Фриис, П.; Хасселагер, Э.; Крог, П. (1969). «Выделение цитринина и щавелевой кислоты из Penicillium viridicatum Westling и их нефротоксичность у крыс и свиней». Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica . 77 (3): 559–560. doi :10.1111/j.1699-0463.1969.tb04263.x. PMID  5383718.
  30. ^ Шандор, Г; Буш, А; Вацке, Х; Рик, Дж; Вани, А (1991). «Испытание подострой токсичности охратоксина-А и цитринина на свиньях». Acta Veterinaria Hungarica . 39 (3–4): 149–160. ПМИД  1785434.
  31. ^ Ames, DD; Wyatt, RD; Marks, HL; Washburn, KW (1976). «Влияние цитринина, микотоксина, вырабатываемого Penicillium Citrinum, на кур-несушек и молодых цыплят-бройлеров». Poultry Science . 55 (4): 1294–1301. doi : 10.3382/ps.0551294 . PMID  951361.