Цитрин , также известный как переносчик растворенных веществ семейства 25, член 13 (цитрин) или SLC25A13 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном SLC25A13 . [1]
Цитрин связан с цитруллинемией II типа [2] [3] [4] и неонатальным внутрипеченочным холестазом, вызванным дефицитом цитрина (NICCD).
Цитрин (74 кДа) — димерный кальций-активируемый переносчик глутамата/аспартата, обнаруженный в митохондриальной мембране млекопитающих. Цитрин — одна из двух изоформ этих митохондриальных кальций-активируемых переносчиков глутамата/аспартата, обнаруженных у людей, и преимущественно экспрессируется в невозбудимых тканях. [5]
При связывании кальция цитрин катализирует транспорт глутамата и протона в митохондриальный матрикс в обмен на транспорт аспартата в цитозоль . При транспортировке цитрином из митохондриального матрикса в цитозоль аспартат превращается в оксалоацетат , а затем в малат , который затем транспортируется обратно в матрикс с помощью малат-аспартатного челнока . При попадании в митохондриальный матрикс малат снова превращается в оксалоацетат для участия в цикле лимонной кислоты . Цитрин также важен, поскольку он снабжает клетки печени аспартатом, который используется во время цикла мочевины и глюконеогенеза . [5]
Мономерный пептид цитрина имеет трехдоменную структуру, состоящую из N-концевого домена, домена-носителя и C-концевого домена. N-концевой домен содержит восемь мотивов EF-hand и отвечает за связывание одного иона кальция. N-концевой домен также отвечает за димеризацию белка для образования полного носителя глутамата/аспартата. Домен-носитель отвечает за транспортную активность и состоит из шести спиральных петель, которые связывают N-концевой и C-концевой домены вместе. Функция C-концевого домена пока полностью не изучена, но считается, что это дополнительная спираль для домена-носителя, помогающая объяснить его гидрофобность . [5]
При связывании двух ионов кальция с N-концевыми доменами димера цитрина структурное изменение приводит к тому, что амфипатическая спираль в C-концевом домене связывается с гидрофобной петлей в N-концевом домене, вызывая открытие. Это открытие дает субстратам, таким как глутамат и аспартат, доступ к внутреннему домену-носителю, который транспортирует их через мембрану. При отсоединении кальция первый и второй мотивы EF в N-концевом домене блокируют и закрывают открытие, предотвращая прохождение субстратов. [5]
Цитруллинемия II типа — это заболевание печени, вызванное мутациями в гене SLC25A13 , который кодирует белок цитрин. Большинство этих мутаций приводят к нефункциональному белку цитрину, что означает, что он не может нормально транспортировать аспартат из митохондрий в цитозоль. Аспартат играет жизненно важную роль в цикле мочевины, реагируя с цитруллином с образованием аргининосукцината . Без достаточного количества аспартата в цитозоле этот промежуточный этап в цикле мочевины не может произойти, что приводит к увеличению концентрации цитруллина, аммиака и других токсинов, поскольку они больше не могут преобразовываться в мочевину печенью.