stringtranslate.com

Андрогенный бэкдор-путь

Рисунок 1. Схематическая диаграмма канонического (слева), бэкдорного (посередине) и 11-окси бэкдорного (справа) путей биосинтеза андрогенов.

Задняя доровая андрогенная цепь отвечает за синтез физиологически значимых андрогенов. Этот процесс начинается с 21-углерода ( C
21) стероиды, также известные как прегнаны , и включает в себя этап, называемый «5α- восстановление ». Примечательно, что этот путь не требует промежуточного образования тестостерона, поэтому термин «обход тестостерона» иногда используется в медицинской литературе как отличительная черта этого пути биосинтеза андрогенов. Эта особенность является ключевым отличием от обычного, канонического андрогенного пути, который требует участия тестостерона в качестве промежуточного звена в синтезе андрогенов.

Эти альтернативные андрогенные пути играют решающую роль в раннем половом развитии мужчин. У людей с врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита ферментов, таких как 21-гидроксилаза или дефицит цитохрома P450 оксидоредуктазы , эти пути могут активироваться в любом возрасте с повышением уровня предшественников, таких как прогестерон или 17α-гидроксипрогестерон . [ необходима цитата ] Эта активация может привести к симптомам гиперандрогении, таким как акне , гирсутизм , синдром поликистозных яичников или увеличение простаты .

В каноническом пути дигидротестостерон напрямую синтезируется из тестостерона ферментом 5α-редуктазой , в первую очередь в таких тканях, как предстательная железа , волосяные фолликулы и кожа. Оба пути зависят от 5α-редуктазы, но в андрогенном бэкдор-пути этот фермент действует на C
21стероиды (прегнаны), инициируя ряд химических реакций, которые в конечном итоге приводят к образованию дигидротестостерона. Напротив, в каноническом пути 5α-редуктаза воздействует на 4,5-двойную связь в тестостероне, производя дигидротестостерон напрямую.

Путь backdoor был первоначально описан как биосинтетический путь, где 5α-восстановление 17α -гидроксипрогестерона в конечном итоге приводит к дигидротестостерону. С тех пор было обнаружено несколько других путей, которые приводят к 11-оксигенированным андрогенам, которые также физиологически значимы.

Функция

Андрогены, которые связываются с рецептором андрогена и активируют его, имеют многочисленные физиологические функции, которые можно в целом разделить на андрогенные (мужское половое развитие) и анаболические (наращивание мышц и костей). Анаболические эффекты важны как для мужчин, так и для женщин, хотя у женщин уровень циркулирующих андрогенов ниже. Физиологически наиболее важными андрогенами являются тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), которые считаются классическими андрогенами, поскольку их роль в здоровье человека была открыта в 1930-х годах. [1] Однако гораздо позже, в 2010-х годах, [2] была установлена ​​роль 11-оксигенированных андрогенов в здоровье человека, а именно 11-кетотестостерона (11KT) и 11-кетодигидротестостерона (11KDHT), которые связывают и активируют рецепторы андрогенов человека со сродством , силой и эффективностью , аналогичными таковым у тестостерона (T) и DHT соответственно, [3] [2] [4], хотя 11-оксигенированные андрогены давно известны как основные андрогены у костистых рыб . [2]

Основным биохимическим путем к Т и ДГТ является канонический (классический) путь, который исходит из прегненолона (P5). В качестве альтернативы, ДГТ, но не Т, может быть произведен через черный путь, который исходит из 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) или прогестерона (P4). [ необходима цитата ] Функция черных путей андрогенов заключается в производстве физиологически значимых андрогенов в нормальных условиях, когда обычный путь недостаточен, например, при ранней половой дифференциации у мужчин . [5] [3] Половая дифференциация - это процесс, посредством которого гормоны определяют анатомический фенотип , в основном развитие репродуктивных органов. [6] ДГТ является наиболее важным андрогенным гормоном и является продуктом как канонического, так и черного путей. [7] Кроме того, 11КДГТ, но не 11КТ, может быть биосинтезирован из черного пути С11-окси, начинающегося с прогестерона (P4). [ необходима цитата ] Эти C11-оксиандрогены могут способствовать патологии врожденной гиперплазии надпочечников , синдрома поликистозных яичников и рака предстательной железы . [7] [8]

Андрогенный бэкдор-путь активируется во время нормального пренатального развития и приводит к ранней мужской половой дифференциации . [5] [9] [10] Дигидротестостерон, синтезируемый этим путем, играет важную роль в развитии мужских половых признаков, включая дифференциацию и созревание мужских наружных половых органов, предстательной железы и других мужских репродуктивных структур. [11] Обходя обычные промежуточные звенья (А4 и Т), этот путь обеспечивает своевременное и надлежащее развитие мужских половых признаков на ранних эмбриональных и фетальных стадиях. Как канонический, так и бэкдор-пути необходимы для нормального мужского эмбрионального развития. [12] [5] [13] Нарушение в бэкдор-пути может привести к неполной или измененной мужской половой дифференциации. Это нарушение может привести к аномалиям или недоразвитию мужских наружных половых органов, предстательной железы и других мужских репродуктивных структур. Конкретные последствия могут различаться в зависимости от характера и степени нарушения и могут приводить к таким состояниям, как неопределенные гениталии или другие нарушения полового развития (НПР), когда физические и половые характеристики индивидуума не совпадают четко с типичными мужскими, т. е. недостаточная вирилизация младенцев мужского пола. [12] [6] Недостаточная вирилизация относится к недостаточному развитию мужских характеристик из-за недостаточных эффектов андрогенов во время пренатального развития. После рождения это может проявляться в виде заметно недоразвитых мужских гениталий. [14]

Задняя дверь биосинтеза ДГТ от 17OHP до ДГТ была впервые описана у сумчатых и позже подтверждена у людей. [15] [16] [6] Как канонический, так и задняя дверь биосинтеза ДГТ необходимы для нормального развития мужских половых органов у людей. Таким образом, дефекты в заднем пути от 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) или прогестерона (P4) до ДГТ приводят к недостаточной вирилизации у плодов мужского пола, поскольку плацентарный P4 является предшественником ДГТ через задний путь. [12]

При дефиците 21-гидроксилазы [17] или дефиците цитохрома P450 оксидоредуктазы [ 18] даже небольшое повышение уровня циркулирующего 17-OHP может активировать этот путь, независимо от возраста и пола пациента. [19] [20]

Механизм

Андрогенная сигнализация

Механизм андрогенного ответа включает связывание андрогенов с рецепторами андрогенов в цитоплазме, которые затем перемещаются в ядро ​​и контролируют транскрипцию генов, взаимодействуя со специфическими областями ДНК, называемыми элементами андрогенного ответа . [21] Этот механизм ответа играет решающую роль в мужской половой дифференциации и половом созревании, а также в других типах тканей и процессах, таких как предстательная железа (регулирует секреторные функции), волосяные фолликулы (андрогены влияют на характер роста волос), кожа (андрогены регулируют выработку кожного сала, а также утолщение и созревание кожи) и мышцы (способствуют развитию и поддержанию мышечной массы и силы). [22] [23]

Различные андрогены оказывают разное воздействие на андрогеновые рецепторы, поскольку они имеют разную степень связывания и активации рецепторов. Физиологически значимые андрогены — это те андрогены, которые оказывают сильное влияние на развитие и функционирование мужских половых признаков, в отличие от физиологически незначимых андрогенов, которые обладают низкой биологической активностью или быстро метаболизируются в другие стероиды. Физиологически незначимые андрогены не оказывают заметного влияния на развитие и функционирование мужских или женских половых признаков, они могут быть продуктами метаболизма более активных андрогенов, таких как тестостерон (Т), или их предшественников. [24]

Биосинтез андрогенов

Рисунок 2. Нумерация атомов углерода в прототипическом стероидном ядре [3]

Задние пути андрогенов жизненно важны для создания андрогенов из 21-углерода ( C
21) стероиды , известные как прегнаны . 21-углеродный стероид — это молекула стероида с 21 атомом углерода, [25] следовательно, их химическая формула содержит C
21. Например, химическая формула прогестерона — C
21ЧАС
30О
2. Вот почему 21-углеродные стероиды обозначаются как C
21-стероиды, 19-углеродные стероиды обозначаются как C
19стероиды и т. д. [26] Закулисные пути андрогенов происходят без участия тестостерона (Т) и/или андростендиона (А4), которые являются частью обычного, канонического (классического) [27] [28] [11] андрогенного пути. [15]

В канонических путях биосинтеза андрогенов ДГТ синтезируется из Т посредством 5α-восстановления, так что 5α-восстановление Т, C
19стероид, является последним этапом пути (см. Дигидротестостерон § Биосинтез ). [27] [15] [29] В задних путях, наоборот, 5α-восстановление C
21стероиды — это первый шаг. 5α-восстановление — это химическая реакция, в которой функциональная группа, присоединенная к углероду в положении 5α стероидного ядра, восстанавливается, а двойная связь между атомами углерода с номерами 4 и 5 (см. § Рисунок 2) в молекуле стероида заменяется на одинарную связь в химической реакции, катализируемой ферментом SRD5A1 (см. примеры на § Рисунок 3, обозначенные стрелками, помеченными «SRD5A1» в квадратном поле). [3]

Задние пути андрогенов также могут активироваться при патологических состояниях (заболеваниях), таких как врожденная гиперплазия надпочечников (ВГК), что приводит к гиперандрогении. [25] [8]

Биохимия

Канонический биосинтез

Рисунок 3. Канонический (слева) и бэкдорный (справа) пути биосинтеза андрогенов. [6] Ключевые этапы 5α-восстановления (катализируемые SRD5A1/2/3) выделены розовым цветом.

В каноническом пути биосинтеза андрогенов дигидротестостерон (ДГТ) синтезируется необратимо из тестостерона (Т) ферментом 5α-редуктазой , [25] [30] [31], тогда как Т синтезируется из андростендиола (А5) или андростендиона (А4), которые все являются С
19стероиды (андрогены). [25] 5α-восстановление Т происходит в различных тканях , включая половые органы ( пенис , мошонка , клитор , большие половые губы ), [32] предстательную железу , кожу, волосяные фолликулы , печень и мозг. [30] Около 5-7% Т подвергается 5α-восстановлению в ДГТ у взрослых мужчин. [33] [34] Большая часть ДГТ вырабатывается в периферических тканях, таких как кожа и печень (так называемые целевые ткани ), тогда как большая часть циркулирующего ДГТ происходит именно из печени. Яички и предстательная железа вносят относительно небольшой вклад в концентрацию ДГТ в циркуляции. [30]

Биосинтез в бэкдоре

То, что отличает андрогенный бэкдор от классического пути, заключается в том, инициирует или завершает путь 5α-восстановление . В бэкдорном пути 5α-восстановление прогестерона (P4) или 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) происходит в начале пути или около него соответственно. [35] [25] [17] Наоборот, в классическом пути 5α-восстановление является конечным этапом, где тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ). [3]

Путь заднего хода разделяется на два подпутя в P4, проходя либо через 17OHP, либо через 5α-DHP, прежде чем снова объединиться в 5α-Pdiol. Биосинтетический промежуточный продукт 5α-Pdiol, в свою очередь, преобразуется в DHT в два химических этапа.

17OHP подпуть

Первым шагом этого пути является 5α-восстановление 17OHP до 5α-прегнан-17α-ол-3,20-диона (называемого 17OHDHP или 17α-гидрокси-дигидропрогестерон). [3] Реакция катализируется SRD5A1. [36] Затем 17OHDHP преобразуется в 5α-прегнан-3α,17α-диол-20-он (5α-Pdiol) посредством 3α-восстановления изоферментом 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (AKR1C2 и AKR1C4) [37] [15] [38] или HSD17B6 , который также обладает 3α-восстановительной активностью. [39] [40] Затем путь продолжается от 5α-Pdiol таким же образом, как и путь, который начинается от P4, т.е. 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]

Путь можно обобщить следующим образом: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25] [3]

Подпуть 5α-DHP

Путь от прогестерона (P4) до DHT аналогичен описанному выше пути от 17OHP до DHT, но исходным субстратом для 5α-редуктазы является P4, а не 17OHP. Плацентарный P4 у плода мужского пола является исходным сырьем, то есть отправной точкой, исходным субстратом для пути «черного хода», обнаруженного в работе множества негонадных тканей. [37] [15] [38]

Первым шагом в этом пути является 5α-восстановление P4 до 5α-дигидропрогестерона (5α-DHP) с помощью SRD5A1. [37] [15] [38] Затем 5α-DHP преобразуется в аллопрегнанолон (AlloP5) посредством 3α-восстановления с помощью AKR1C2 или AKR1C4 . [25] [3] Затем AlloP5 преобразуется в 5α-Pdiol с помощью 17α-гидроксилазной активности CYP17A1 . [37] [15] [38] 5α-Pdiol также известен как 17α-гидроксиаллопрегнанолон или 17OH-аллопрегнанолон. [41] [42] [12] Затем 5α-Пдиол преобразуется в 5α-андростан-3α-ол-17-он, также известный как андростерон (АСТ), под действием 17,20-лиазной активности CYP17A1, которая отщепляет боковую цепь (связь C17-C20) от стероидного ядра, преобразуя C
21стероид ( прегнан ) в C
19стероид ( андростан или андроген ). [25] [3] АСТ 17β-восстанавливается до 5α-андростан-3α,17β-диола (3α-диола) с помощью HSD17B3 или AKR1C3. [29] Заключительным этапом является 3α-окисление 3α-диола в целевых тканях до ДГТ с помощью фермента, который имеет активность 3α-гидроксистероидоксидазы, такого как AKR1C2 , HSD17B6 , HSD17B10 , RDH16 , RDH5 и DHRS9 . Это окисление не требуется в классическом андрогенном пути. [43] [44] [25] Путь можно обобщить следующим образом: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]

11-Бэкдор-биосинтез оксигенированных андрогенов

Рисунок 4. Задние пути от прогестерона или 17α-гидроксипрогестерона до 11-кетодигидротестостерона (розовый фон). Две группы стероидов различаются конфигурацией заместителя углерода 17, связанной с четырьмя различными предшественниками. [3] Первая группа — это превращение прогестерона. Вторая группа — это превращение 17-гидроксипрогестерона. CYP17A1 катализирует C
21стероиды (прегнаны) к С
19стероиды (андростановы). Некоторые преобразования, которые предположительно существуют, но пока не доказано, изображены пунктирными стрелками. Некоторые реакции, опосредованные CYP17A1, которые преобразуют классы 11-оксигенированных андрогенов (серый ящик), опущены для ясности. Соединения Δ 5 , которые преобразуются в соединения Δ 4 , также опущены для ясности. [3]

Существуют два известных физиологически и клинически значимых 11-оксигенированных андрогена: 11-кетотестостерон (11KT) и 11-кетодигидротестостерон (11KDHT), которые связывают и активируют андрогенный рецептор с аффинностью, силой и эффективностью, которые аналогичны таковым у тестостерона (T) и DHT соответственно. [4] [3]

Что касается 11β-гидрокситестостерона (11OHT) и 11β-гидроксидигидротестостерона (11OHDHT), андрогенность этих стероидов является предметом исследования. Хотя некоторые исследования [45] [8] [4] [22] предполагают, что хотя 11β-гидрокситестостерон (11OHT) и 11β-гидроксидигидротестостерон (11OHDHT) могут не обладать значительной андрогенной активностью, как считалось ранее, они все равно могут быть важными предшественниками андрогенных молекул. Относительная важность андрогенов зависит от их активности, циркулирующих уровней и стабильности. Было установлено, что стероиды 11β-гидроксиандростендион (11OHA4) и 11-кетоандростендион (11KA4) обладают минимальной андрогенной активностью, но остаются важными молекулами в этом контексте, поскольку они действуют как предшественники андрогенов. [2] [46] [4] [47]

Тем не менее, из всех физиологически и клинически значимых 11-оксигенированных андрогенов только 11KDHT (но не 11KT) биосинтезируется по бэкдорному пути. [48] [49] [19]

Задние пути к 11-оксигенированным андрогенам можно в целом определить как две точки входа Δ4 стероидов (17OHP и P4, см. рисунок 4), которые могут подвергаться общей последовательности нескольких преобразований: [48] [19]

Клиническое значение

Врожденная гиперплазия надпочечников

При врожденной гиперплазии надпочечников (CAH) из-за дефицита 21-гидроксилазы или цитохрома P450 оксидоредуктазы (POR) [19] [51] [12] связанные с этим повышенные уровни 17OHP приводят к потоку через черный путь к DHT, который начинается с 5α-восстановления 17OHP. [3] Этот путь может быть активирован независимо от возраста и пола и вызывать симптомы избытка андрогенов [52] У взрослых женщин избыток андрогенов может вызывать гирсутизм (чрезмерный рост волос), алопецию (потерю волос), нарушения менструального цикла, бесплодие и синдром поликистозных яичников . [8] [53] У взрослых мужчин избыток андрогенов может вызывать увеличение простаты, рак простаты и снижение качества спермы. У взрослых обоих полов избыток андрогенов также может вызывать метаболические нарушения, такие как резистентность к инсулину, дислипидемия, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания. [53] У плода избыток андрогенов из-за избытка фетального 17OHP при CAH может способствовать синтезу DHT, что приводит к внешней генитальной вирилизации у новорожденных девочек с CAH. [38] [54] [55] [56] Уровни P4 также могут быть повышены при CAH, [56] что приводит к избытку андрогенов через черный ход от P4 к DHT. [57] 17OHP и P4 также могут служить субстратами для 11-оксигенированных андрогенов при CAH. [49] [3]

Маскулинизация женских наружных половых органов у плода вследствие приема матерью определенных экзогенных гормонов — так называемая прогестин-индуцированная вирилизация — обычно менее заметна, чем при врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК), и, в отличие от ВГК, не вызывает прогрессирующей вирилизации. [58]

Уровни сывороточного C
2111-оксигенированные стероиды: 21-дезоксикортикостерон , также известный как 11β-гидроксипрогестерон (11OHP4) и 21-дезоксикортизол (21dF), как известно, повышены как при неклассических , так и при классических формах ВГК [59] [60] [61] и профили жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии , которые включают эти стероиды, были предложены для клинического применения [62] [63], включая скрининг новорожденных. [19] У пациентов с классической ВГК, получающих терапию глюкокортикоидами, наблюдался C
19Уровни сыворотки 11-оксигенированных стероидов были повышены по сравнению со здоровыми контрольными лицами. [56] [64] [65] У пациентов с CAH с плохим контролем заболевания 11-оксигенированные андрогены остаются повышенными дольше, чем 17OHP, таким образом, выступая в качестве лучшего биомаркера эффективности контроля заболевания. [65] [64] [56] У мужчин с CAH уровни 11-оксигенированных андрогенов могут указывать на наличие опухолей яичек и надпочечников. [66] [56]

Развитие репродуктивной системы

Для того чтобы мужские гениталии развивались должным образом у людей, как классический, так и бэкдорный пути необходимы как средства биосинтеза ДГТ. [5] [12] Дефицит бэкдорного пути, который преобразует 17OHP или P4 в ДГТ, может привести к недостаточной вирилизации мужского плода. [67] [68] Эта недостаточная вирилизация может произойти из-за того, что плацентарный P4 действует как важный предшественник фетального ДГТ, особенно в бэкдорном пути, который не должен нарушаться. [36]

Недостаточная вирилизация относится к неполной маскулинизации плода мужского пола. Это может иметь такие последствия, как неоднозначные гениталии или недоразвитые репродуктивные органы, включая пенис и яички. [69] Эти состояния могут влиять на фертильность, сексуальную функцию, а также могут влиять на общую гендерную идентичность человека в более позднем возрасте. [70]

Исследование случая с участием пяти человек с хромосомным набором 46,XY (мужской) из двух семей показало, что их НДП, проявляющееся в необычном внешнем виде половых органов, было вызвано мутациями в генах AKR1C2 и/или AKR1C4 . Эти гены участвуют исключительно в скрытом пути выработки дигидротестостерона (ДГТ). Мутации в AKR1C3 и генах, участвующих в классическом пути андрогенов, были исключены из числа причин нетипичного внешнего вида половых органов. Интересно, что их родственницы женского пола с хромосомным набором 46,XX, у которых были такие же мутации, демонстрировали нормальные физические характеристики и фертильность. Хотя ферменты AKR1C2 и AKR1C4 необходимы для синтеза ДГТ в скрытом пути, исследование показало, что мутаций только в AKR1C2 было достаточно для нарушения. Однако эти варианты AKR1C2/AKR1C4, приводящие к НДП, встречаются редко и пока были зарегистрированы только в этих двух семьях. [71] В этом исследовании подчеркивается роль AKR1C2/4 в альтернативных андрогенных путях. [71] [6] [3]

Изолированный синдром дефицита 17,20-лиазы из-за вариантов в CYP17A1 , цитохроме b 5 и POR также может нарушить черный ход к ДГТ, поскольку активность 17,20-лиазы CYP17A1 необходима как для классического, так и для черного хода андрогенов. [67] Этот редкий дефицит может привести к DSD у обоих полов, при этом у затронутых девочек симптомы отсутствуют до полового созревания, когда у них проявляется аменорея . [71]

11-оксигенированные андрогены могут играть важную роль в DSDs. [72] [54] [27] Биосинтез плода 11-оксигенированных андрогенов может совпадать с ключевыми стадиями продукции кортизола — на 8–9, 13–24 неделях и с 31 и далее. На этих стадиях нарушение активности CYP17A1 и CYP21A2 приводит к повышению АКТГ из-за дефицита кортизола и накопления субстратов для CYP11B1 в путях к 11-оксигенированным андрогенам и может вызвать аномальное развитие плода женского пола (вирилизацию). [72] [19]

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и простатит

Известно, что андрогены играют решающую роль в заболеваниях, связанных с предстательной железой, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) и рак предстательной железы . [73] При ДГПЖ C
21Были идентифицированы 11-оксигенированные стероиды (прегнаны), которые являются предшественниками андрогенов. [74] В частности, стероиды, такие как 11β-гидроксипрогестерон (11OHP4) и 11-кетопрогестерон (11KP4), могут быть преобразованы в 11-кетодигидротестостерон (11KDHT), 11-оксоформу ДГТ с той же эффективностью. Эти предшественники также были обнаружены в образцах биопсии тканей у пациентов с ДГПЖ, а также в их сывороточных уровнях. Связь между сывороточными уровнями стероидов и CP/CPPS предполагает, что дефицит фермента CYP21A2 может способствовать развитию этого состояния. Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников (CAH), возникающая в результате дефицита CYP21A2, обычно считается бессимптомной у мужчин. Однако неклассическая CAH может быть сопутствующим заболеванием, связанным с CP/CPPS. [75] [76] [77]

рак простаты

Задняя дверь к ДГТ играет роль в развитии андроген-чувствительных видов рака, таких как рак простаты . В некоторых случаях было обнаружено, что опухолевые клетки обладают более высокими уровнями ферментов, участвующих в этом пути, что приводит к увеличению продукции ДГТ. [78] [4] [7]

Андрогенная депривационная терапия (АДТ) является распространенным методом лечения рака простаты, который включает снижение уровня андрогенов, в частности Т и ДГТ, в организме. [79] Это лечение проводится с помощью лекарств, которые направлены на блокировку выработки или действия этих гормонов. Хотя АДТ может быть эффективной для замедления роста рака простаты, она также имеет несколько недостатков, одним из которых является потенциальная возможность увеличения выработки P4 и активации заднего пути биосинтеза ДГТ, где P4 служит субстратом. Обычно этот путь не очень активен у здоровых взрослых мужчин, так как большая часть ДГТ вырабатывается через классический путь, который включает прямое преобразование Т в ДГТ одним из изоферментов SRD5A . Однако, когда уровни Т снижаются с помощью АДТ, организм может компенсировать это увеличением выработки P4, который затем может служить субстратом для заднего пути. Один из главных недостатков этого повышенного производства P4 приводит к повышению уровня DHT, который подпитывает рост клеток рака простаты. Это повышенное производство P4 и DHT может привести к тому, что рак станет устойчивым к ADT и продолжит расти и распространяться. Кроме того, повышенный уровень P4 может также вызывать побочные эффекты, такие как увеличение веса, усталость и перепады настроения (резкие или быстрые изменения настроения). [79]

При раке простаты удаление тестикулярного Т посредством кастрации (хирургическое или химическое удаление или инактивация яичек ) помогает устранить стимулирующие рост эффекты андрогенов. [79] Однако в некоторых случаях метастатические опухоли могут развиться в кастрационно-резистентный рак простаты (КРРПЖ). [80] В то время как кастрация снижает уровень сывороточного Т на 90-95%, она снижает ДГТ в предстательной железе только на 50%. Эта разница между величиной уровней андрогенов подтверждает, что в простате есть ферменты, способные вырабатывать ДГТ даже без тестикулярного Т. [73] В дополнение к выработке ДГТ в простате исследователи обнаружили, что 11-оксигенированные андрогены играют роль в поддержании общих уровней циркулирующего пула андрогенов, которые соответствуют количеству клинически значимых андрогенов в организме. [81] [45] [4] Эти 11-оксигенированные андрогены вносят большой вклад в реактивацию андрогенной сигнализации у пациентов с КРРПЖ. [79] [29] 11-оксигенированные андрогены составляют около 60% от общего пула активных андрогенов у таких пациентов. В отличие от Т или ДГТ, эти уровни 11-оксигенированных андрогенов остаются неизменными при кастрационной терапии. [79]

История

Задняя дверь биосинтеза DHT была обнаружена в начале 2000-х годов у сумчатых и позже подтверждена у людей. [15] Вот почему задняя дверь биосинтеза DHT из 17OHP можно назвать сумчатым путем . [6] Этот путь также присутствует у других млекопитающих, [82] [83] таких как крысы, и изучается у других млекопитающих, чтобы лучше понять эти пути у людей. [25] [82] [36]

Сумчатые , и в частности, таммарские валлаби ( Notamacropus eugenii ) [84] особенно полезны для изучения процессов половой дифференциации и развития в контексте биосинтеза андрогенов, [6] [85], поскольку половая дифференциация у этих видов происходит только после рождения, при этом яички начинают формироваться через два дня после рождения, а яичники — только на восьмой день после рождения. Эта особенность постнатальной ранней половой дифференциации позволяет ученым изучать влияние гормонов на организм с самого начала процесса половой дифференциации, а также пути биосинтеза этих гормонов. Таммарские валлаби особенно интересны тем, что все эти гормоны, пути и способы, которыми гормоны влияют на особенности тела и рост различных органов, можно изучать, когда организм уже рождается, в отличие от других млекопитающих, таких как крысы, у которых половая дифференциация у плода происходит внутри плаценты до рождения. [86] [87] [88]

Открытие вспомогательного пути к биосинтезу ДГТ у детенышей сумчатого валлаби-таммар побудило провести исследования по выявлению и описанию аналогичных путей у людей, что привело к лучшему пониманию регуляции, метаболизма и терапевтического воздействия на биосинтез андрогенов в здоровье человека и заболеваниях, связанных с чрезмерным или недостаточным биосинтезом андрогенов, когда классический путь андрогенов не мог полностью объяснить наблюдаемые состояния у пациентов. [6] [84] В течение следующих двух десятилетий было обнаружено несколько других отдельных путей: пути, которые приводят к синтезу 11-оксигенированных андрогенов. [4] [48] [89]

Ниже приведен краткий перечень ключевых событий в истории исследований андрогенных путей: [3]

Список фигур

  1. Схематическая диаграмма канонического, бэкдорного и 11-окси бэкдорного путей биосинтеза андрогенов
  2. Нумерация атомов углерода в молекуле стероида
  3. Закулисные пути от прогестерона или 17α-гидроксипрогестерона к дигидротестостерону
  4. Задние пути от прогестерона или 17α-гидроксипрогестерона к 11-оксигенированным андрогенам

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Нишлаг Э., Нишлаг С. (июнь 2019 г.). «История эндокринологии: история открытия, синтеза и разработки тестостерона для клинического использования». вторичный. Eur J Endocrinol . 180 (6): R201–R212. doi :10.1530/EJE-19-0071. PMID  30959485.
  2. ^ abcd Pretorius E, Arlt W, Storbeck KH (февраль 2017 г.). «Новый рассвет андрогенов: новые уроки 11-оксигенированных C19 стероидов» (PDF) . вторичный. Mol Cell Endocrinol . 441 : 76–85. doi :10.1016/j.mce.2016.08.014. PMID  27519632. S2CID  4079662. Архивировано (PDF) из оригинала 9 февраля 2021 г. . Получено 26 февраля 2024 г. .
  3. ^ abcdefghijklmnopq Масютин М.М., Ядав МК (3 апреля 2023 г.). «Альтернативные пути андрогенов» (PDF) . Викижурнал медицины . 10:29 . дои : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362. Архивировано (PDF) из оригинала 24 октября 2023 года . Проверено 10 апреля 2024 г. В данной статье использован текст из этого источника, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  4. ^ abcdefg Снатерс Г., Хофланд Дж., Лапау Б. (январь 2023 г.). «Роль 11-оксигенированных андрогенов при раке простаты». вторичный. Эндокр Онкол . 3 (1): e220072. дои : 10.1530/EO-22-0072. ПМЦ 10305623 . ПМИД  37434644. 
  5. ^ abcdef Miller WL, Auchus RJ (апрель 2019 г.). ««Задний путь» синтеза андрогенов в половом развитии мужчин». вторичный. PLOS Biol . 17 (4): e3000198. doi : 10.1371/journal.pbio.3000198 . PMC 6464227. PMID  30943210 . 
  6. ^ abcdefghi Биазон-Лаубер А., Панди А.В., Миллер В.Л., Флюк CE (январь 2014 г.). «Сумчатый путь у человека». В New MI: Лекарев О., Парса А., Юэн Т.Т., О'Мэлли Б., Хаммер Г.Д. (ред.). Генетические стероидные заболевания . вторичный. Академическая пресса. стр. 215–224. дои : 10.1016/B978-0-12-416006-4.00015-6. ISBN 978-0-12-416006-4. Архивировано из оригинала 1 января 2024 года . Получено 1 января 2024 года .
  7. ^ abc Turcu AF, Rege J, Auchus RJ, Rainey WE (май 2020 г.). «11-Оксигенированные андрогены в здоровье и болезни». вторичный. Nature Reviews. Эндокринология . 16 (5): 284–296. doi :10.1038/s41574-020-0336-x. PMC 7881526. PMID  32203405 . 
  8. ^ abcd Ван К, Ли Й, Чэнь Й (2023). «Избыток андрогенов: отличительная черта синдрома поликистозных яичников». вторичный. Front Endocrinol (Лозанна) . 14 : 1273542. doi : 10.3389/fendo.2023.1273542 . PMC 10751361. PMID  38152131 . 
  9. ^ ab Shaw G, Renfree MB, Leihy MW, Shackleton CH, Roitman E, Wilson JD (октябрь 2000 г.). «Формирование простаты у сумчатых опосредовано тестикулярным андрогеном 5 альфа-андростан-3 альфа,17 бета-диолом». первичный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12256–12259. Bibcode : 2000PNAS...9712256S. doi : 10.1073 /pnas.220412297 . PMC 17328. PMID  11035809. 
  10. ^ ab Mahendroo M, Wilson JD, Richardson JA, Auchus RJ (июль 2004 г.). «Стероидная 5альфа-редуктаза 1 стимулирует синтез 5альфа-андростан-3альфа,17бета-диола в незрелых яичках мышей двумя путями». первичный. Молекулярная и клеточная эндокринология . 222 (1–2): 113–120. doi :10.1016/j.mce.2004.04.009. PMID  15249131. S2CID  54297812.
  11. ^ ab Burris-Hiday SD, Scott EE (май 2021 г.). "Структура и функция стероидогенного цитохрома P450 17A1". вторичный. Mol Cell Endocrinol . 528 : 111261. doi : 10.1016/j.mce.2021.111261. PMC 8087655. PMID  33781841 . 
  12. ^ abcdef Lee HG, Kim CJ (июнь 2022 г.). «Классические и бэкдорные пути биосинтеза андрогенов в половом развитии человека». вторичный. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 27 (2): 83–89. doi :10.6065/apem.2244124.062. PMC 9260366. PMID 35793998.  S2CID 250155674  . 
  13. ^ Sharpe RM (август 2020 г.). «Андрогены и окно программирования маскулинизации: различия между человеком и грызунами». вторичный. Biochemical Society Transactions . 48 (4): 1725–1735. doi :10.1042/BST20200200. PMC 7458408. PMID 32779695  . 
  14. ^ Josso N (май 2004). «Недовирилизованный ребенок мужского пола: эндокринные аспекты». вторичный. BJU Int . 93 (Suppl 3): 3–5. doi :10.1111/j.1464-410X.2004.04702.x. PMID  15086435. S2CID  35565574.
  15. ^ abcdefgh Lawrence BM, O'Donnell L, Smith LB, Rebourcet D (декабрь 2022 г.). "Новые знания о биосинтезе тестостерона: новые наблюдения за мышами с дефицитом HSD17B3". вторичный. International Journal of Molecular Sciences . 23 (24): 15555. doi : 10.3390/ijms232415555 . PMC 9779265 . PMID  36555196. 
  16. ^ abc Connan-Perrot S, Léger T, Lelandais P, Desdoits-Lethimonier C, David A, Fowler PA и др. (июнь 2021 г.). «Шесть десятилетий исследований человеческих фетальных гонадных стероидов». вторичный. Int J Mol Sci . 22 (13): 6681. doi : 10.3390/ijms22136681 . PMC 8268622. PMID  34206462 . 
  17. ^ abc Kamrath C, Hochberg Z, Hartmann MF, Remer T, Wudy SA (март 2012 г.). «Повышенная активация альтернативного «заднего» пути у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы: данные анализа стероидных гормонов в моче». первичный. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (3): E367–E375. doi : 10.1210/jc.2011-1997 . PMID  22170725. S2CID  3162065.
  18. ^ Райш Н., Тейлор А.Е., Ногейра Э.Ф., Асби DJ, Дхир В., Берри А. и др. (октябрь 2019 г.). «Альтернативный путь биосинтеза андрогенов и вирилизация женского плода человека». вторичный. Proc Natl Acad Sci США . 116 (44): 22294–22299. Бибкод : 2019PNAS..11622294R. дои : 10.1073/pnas.1906623116 . ПМК 6825302 . ПМИД  31611378. 
  19. ^ abcdefghijkl de Hora M, Heather N, Webster D, Albert B, Hofman P (2023). «Использование жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии при скрининге новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников: улучшения и будущие перспективы». вторичный. Frontiers in Endocrinology . 14 : 1226284. doi : 10.3389/fendo.2023.1226284 . PMC 10578435 . PMID  37850096. В 2004 году был описан «задний» путь с метаболическим путем от 17OHP до DHT, который не включает A4 или T. При CAH накопление 17OHP восстанавливается до 5α- и 3α-, прежде чем преобразуется в андростерон с помощью CYP17A1 с последующими этапами восстановления и окисления, дающими DHT (44). Профили стероидов в моче у детей с CAH показали, что этот путь активен при CAH в период новорожденности (45). Задней путь может также вносить дополнительный вклад в общий пул андрогенов при CAH в период новорожденности. Исследования in vitro продемонстрировали, что 11-гидроксилированные кортикостероиды, такие как 21DF, 21-дезоксикортизон (21DE) и 11β-гидроксипрогестерон (11βOHP), могут быть преобразованы ферментами бэкдор-пути в 11-кетодигидротестостерон (11KDHT) (46), андроген с аналогичной активностью, что и DHT (Рисунок 1). Почти 60 лет назад Джейлер и коллеги продемонстрировали, что дозировка 21DF, а не 17OHP, приводит к увеличению экскреции 11-гидроксиандростерона (11OHAST), что указывает на то, что 21DF является предшественником андрогена (47). Независимо от того, идет ли путь через бэкдор-путь или путем прямого преобразования 21DF в 11OHA4 через CYP17A1, 21DF может вносить важный вклад в пул андрогенов при ВГК. 
  20. ^ Sumińska M, Bogusz-Górna K, Wegner D, Fichna M (июнь 2020 г.). «Неклассическое расстройство надпочечникового стероидогенеза и клинические дилеммы при дефиците 21-гидроксилазы в сочетании с бэкдорным андрогенным путем. Мини-обзор и отчет о случае». вторичный. International Journal of Molecular Sciences . 21 (13): 4622. doi : 10.3390/ijms21134622 . PMC 7369945 . PMID  32610579. 
  21. ^ Van-Duyne G, Blair IA, Sprenger C, Moiseenkova-Bell V, Plymate S, Penning TM (2023). «Рецептор андрогенов». Витамины и гормоны . вторичный. Том 123. стр. 439–481. doi :10.1016/bs.vh.2023.01.001. ISBN 978-0-443-13455-5. PMID  37717994.
  22. ^ ab Alemany M (октябрь 2022 г.). «Роли андрогенов у людей: биология, метаболическая регуляция и здоровье». вторичный. International Journal of Molecular Sciences . 23 (19): 11952. doi : 10.3390/ijms231911952 . PMC 9569951. PMID  36233256 . 
  23. ^ Черути Дж. М., Лейрос Г. Дж., Баланья М. Е. (апрель 2018 г.). «Андрогены и действие андрогенных рецепторов в коже и волосяных фолликулах». вторичный. Молекулярная и клеточная эндокринология . 465 : 122–133. doi :10.1016/j.mce.2017.09.009. hdl : 11336/88192 . PMID  28912032. S2CID  3951518.
  24. ^ Cussen L, McDonnell T, Bennett G, Thompson CJ, Sherlock M, O'Reilly MW (август 2022 г.). «Подход к избытку андрогенов у женщин: клинические и биохимические аспекты». вторичный. Clin Endocrinol (Oxf) . 97 (2): 174–186. doi :10.1111/cen.14710. PMC 9541126. PMID 35349173  . 
  25. ^ abcdefghijklm Auchus RJ (ноябрь 2004 г.). "The backdoor pathway to dihydrotestosterone". secondary. Trends in Endocrinology and Metabolism . 15 (9): 432–438. doi :10.1016/j.tem.2004.09.004. PMID  15519890. S2CID  10631647. 21-углеродные стероиды могут быть преобразованы в 19-углеродные стероиды третьим путем. Уникальной особенностью этого пути является 5a-восстановление 21-углеродных предшественников, что приводит к 19-углеродным продуктам, которые 5a-восстановлены. Мы называем это backdoor pathway to DHT, потому что AD и T не являются промежуточными продуктами для DHT
  26. ^ "Прогестерон". вторичный. Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 21 декабря 2023 года . Получено 1 января 2024 года .
  27. ^ abc Kater CE, Giorgi RB, Costa-Barbosa FA (март 2022 г.). «Классические и современные концепции надпочечникового стероидогенеза: переоценка». вторичный. Архивы эндокринологии и метаболизма . 66 (1): 77–87. doi :10.20945/2359-3997000000438. PMC 9991025. PMID  35263051 . 
  28. ^ Naamneh Elzenaty R, du Toit T, Flück CE (июль 2022 г.). "Основы синтеза и действия андрогенов". вторичный. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab . 36 (4): 101665. doi :10.1016/j.beem.2022.101665. PMID  35595638. S2CID  248624649. Архивировано из оригинала 15 февраля 2024 г. Получено 15 февраля 2024 г.
  29. ^ abc Storbeck KH, Mostaghel EA (2019). «Канонический и неканонический метаболизм и активность андрогенов». Рак предстательной железы . вторичный. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 1210. Springer. стр. 239–277. doi :10.1007/978-3-030-32656-2_11. ISBN 978-3-030-32655-5. PMID  31900912. S2CID  209748543.
  30. ^ abc Melmed S (2016). Учебник эндокринологии Уильямса. вторичный. Elsevier Health Sciences. стр. 621, 711. ISBN 978-0-323-29738-7.
  31. ^ Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (2008). Рост волос и расстройства. вторично. Springer Science & Business Media. стр. 161–62. ISBN 978-3-540-46911-7. Архивировано из оригинала 11 января 2023 г. . Получено 5 февраля 2024 г. .
  32. ^ Rhoades RA, Bell DR (2012). Медицинская физиология: принципы клинической медицины. вторичный. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 690–. ISBN 978-1-60913-427-3.
  33. ^ Ракель Д (2012). Интегративная медицина Электронная книга. вторичная. Elsevier Health Sciences. стр. 321–. ISBN 978-1-4557-2503-8.
  34. ^ Моррисон МФ (2000). Гормоны, пол и стареющий мозг: эндокринная основа гериатрической психиатрии. вторичное. Cambridge University Press. стр. 17–. ISBN 978-1-139-42645-9.
  35. ^ Кинтер К.Дж., Анекар А.А. (2021). Биохимия, Дигидротестостерон . вторичный. СтатПерлз. PMID  32491566. NCBI NBK557634. 
  36. ^ abc Fukami M, Homma K, Hasegawa T, Ogata T (апрель 2013 г.). «Задний путь биосинтеза дигидротестостерона: последствия для нормального и аномального развития пола человека». вторичный. Динамика развития . 242 (4): 320–329. doi : 10.1002/dvdy.23892 . PMID  23073980. S2CID  44702659.
  37. ^ abcd Бхаттачарья И, Дей С (2022). «Развивающиеся концепции развития клеток Лейдига в плодных и взрослых яичках». вторичный. Front Endocrinol (Лозанна) . 13 : 1086276. doi : 10.3389/fendo.2022.1086276 . PMC 9851038. PMID  36686449 . 
  38. ^ abcde Pignatti E, du Toit T, Flück CE (февраль 2023 г.). «Развитие и функция надпочечников плода». вторичный. Rev Endocr Metab Disord . 24 (1): 5–21. doi :10.1007/s11154-022-09756-3. PMC 9884658 . PMID  36255414. 
  39. ^ Biswas MG, Russell DW (июнь 1997 г.). «Экспрессионное клонирование и характеристика окислительных 17бета- и 3альфа-гидроксистероиддегидрогеназ из простаты крысы и человека». вторичный. Журнал биологической химии . 272 ​​(25): 15959–15966. doi : 10.1074/jbc.272.25.15959 . PMID  9188497.
  40. ^ Muthusamy S, Andersson S, Kim HJ, Butler R, Waage L, Bergerheim U и др. (декабрь 2011 г.). «Эстрогенный рецептор β и 17β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 6, регуляторный путь роста, который утрачивается при раке простаты». вторичный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (50): 20090–20094. Bibcode : 2011PNAS..10820090M. doi : 10.1073/pnas.1117772108 . PMC 3250130. PMID  22114194 . 
  41. ^ Wu Y, Tang L, Azabdaftari G, Pop E, Smith GJ (апрель 2019 г.). «Андрогены надпочечников спасают выработку простатического дигидротестостерона и рост клеток рака простаты после кастрации». вторичный. Mol Cell Endocrinol . 486 : 79–88. doi :10.1016/j.mce.2019.02.018. PMC 6438375. PMID  30807787. 
  42. ^ Merke DP, Poppas DP (декабрь 2013 г.). «Лечение подростков с врожденной гиперплазией надпочечников». вторичный. Lancet Diabetes Endocrinol . 1 (4): 341–52. doi :10.1016/S2213-8587(13)70138-4. PMC 4163910. PMID  24622419 . 
  43. ^ Li S, Lee W, Heo W, Son HY, Her Y, Kim JI и др. (февраль 2023 г.). «AKR1C2 способствует метастазированию и регулирует молекулярные особенности подтипа люминального андрогенного рецептора в клетках тройного негативного рака молочной железы». вторичный. J Breast Cancer . 26 (1): 60–76. doi :10.4048/jbc.2023.26.e1. PMC 9981988. PMID 36762781  . 
  44. ^ Mantel A, Carpenter-Mendini AB, Vanbuskirk JB, De Benedetto A, Beck LA, Pentland AP (апрель 2012 г.). «Альдокеторедуктаза 1C3 экспрессируется в дифференцированном эпидермисе человека, влияет на дифференциацию кератиноцитов и повышается при атопическом дерматите». вторичный. J Invest Dermatol . 132 (4): 1103–10. doi :10.1038/jid.2011.412. PMC 3305848. PMID  22170488 . 
  45. ^ ab Snaterse G, Mies R, van Weerden WM, French PJ, Jonker JW, Houtsmuller AB и др. (июнь 2023 г.). «Мутации рецепторов андрогенов модулируют активацию 11-оксигенированными андрогенами и глюкокортикоидами». вторичный (метаанализ). Рак предстательной железы и заболевания предстательной железы . 26 (2): 293–301. doi :10.1038/s41391-022-00491-z. PMID  35046557. S2CID  246040148. Архивировано из оригинала 24 февраля 2024 г. Получено 19 октября 2023 г.
  46. ^ Yin L, Qi S, Zhu Z (2023). «Достижения в области митохондриально-центрированного механизма, лежащих в основе ролей андрогенов и андрогеновых рецепторов в регуляции метаболизма глюкозы и липидов». вторичный. Front Endocrinol (Лозанна) . 14 : 1267170. doi : 10.3389/fendo.2023.1267170 . PMC 10613047. PMID  37900128 . 
  47. ^ Фуками М (2022). «11-Оксиандрогены с точки зрения детской эндокринологии». вторичный. Clin Pediatr Endocrinol . 31 ( 3): 110–115. doi :10.1297/cpe.2022-0029. PMC 9297174. PMID  35928376. 
  48. ^ abcdefghij Барнард Л., Гент Р., ван Ройен Д., Сварт AC (ноябрь 2017 г.). «Надпочечник C11-окси C
    21    стероиды способствуют образованию C11-окси C
    19    стероидный пул через черный путь в биосинтезе и метаболизме 21-дезоксикортизола и 21-дезоксикортизона". вторичный. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 174 : 86–95. doi :10.1016/j.jsbmb.2017.07.034. PMID  28774496. S2CID  24071400. Был исследован нисходящий метаболизм 21dF и 21dE ферментами черного пути, SRD5A и AKR1C2, и получены новые C11-окси C21 стероиды, 5α-прегнан-3α,11β,17-триол-20-он (11OHPdiol) и 5α-прегнан-3α,17-диол-11,20-дион (11KPdiol) оказались подходящими субстратами для лиазной активности CYP17A1, что приводит к образованию метаболитов стероидов C11-окси C19 11β-гидроксиандростерона (11OHAST) и 11-кетоандростерона (11KAST) [...] Взаимопревращение 21dF и 21dE 11βHSD дало два стероида C11-окси C21, которые, как показали наши анализы in vitro, метаболизируются стероидогенными ферментами в заднем пути с образованием андрогенов C11-окси C19. [...] задний путь может включать 5α-восстановление 21dF и 21dE у этих пациентов и, как следствие, производство мощных андрогенов, 11OHDHT и 11КДХТ.
  49. ^ abc van Rooyen D, Yadav R, Scott EE, Swart AC (май 2020 г.). «CYP17A1 проявляет активность 17αгидроксилазы/17,20-лиазы в отношении метаболитов 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона в заднем пути C11-окси». primary. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 199 : 105614. doi : 10.1016/j.jsbmb.2020.105614. PMID  32007561. S2CID  210955834. [...] стероидогенные исследования были сосредоточены на метаболизме стероидов C11-окси C21 в заднем пути, дающем мощные андрогены (рис. 1). Повышенная активация пути и повышенные уровни экспрессии ферментов чаще всего наблюдаются у плода и яичников человека, а также при клинических состояниях, включающих 21OHD и опухоли надпочечников. [...] Обнаружение C11-оксистероидов при клинических состояниях, связанных с повышенной активностью пути «заднего хода», побудило нас исследовать каталитическую активность CYP17A1 по отношению к C11-окси C21 стероидам, потенциально вносящим вклад в пул андрогенов.
  50. ^ Turcu AF, Nanba AT, Auchus RJ (2018). «Взлет, падение и возрождение 11-оксигенированных андрогенов в физиологии и болезнях человека». вторичный. Hormone Research in Paediatrics . 89 (5): 284–291. doi :10.1159/000486036. PMC 6031471. PMID  29742491 . 
  51. ^ Claahsen-van der Grinten HL, Speiser PW, Ahmed SF, Arlt W, Auchus RJ, Falhammar H и др. (январь 2022 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников — современные взгляды на патофизиологию, диагностику и лечение». вторичный. Endocr Rev. 43 ( 1): 91–159. doi :10.1210/endrev/bnab016. PMC 8755999. PMID  33961029 . 
  52. ^ Turcu AF, Auchus RJ (июнь 2015 г.). «Адреналовый стероидогенез и врожденная гиперплазия надпочечников». вторично. Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 44 (2). Elsevier BV: 275–296. doi :10.1016/j.ecl.2015.02.002. PMC 4506691. PMID  26038201 . 
  53. ^ ab Bacila IA, Elder C, Krone N (декабрь 2019 г.). «Обновление биосинтеза стероидных гормонов надпочечников и клинические последствия» (PDF) . вторичный. Arch Dis Child . 104 (12): 1223–1228. doi :10.1136/archdischild-2017-313873. PMID  31175123. S2CID  182950024. Архивировано (PDF) из оригинала 13 декабря 2023 г. . Получено 13 декабря 2023 г. .
  54. ^ ab Finkielstain GP, ​​Vieites A, Bergadá I, Rey RA (2021). «Нарушения полового развития надпочечникового происхождения». вторичный. Frontiers in Endocrinology . 12 : 770782. doi : 10.3389/fendo.2021.770782 . PMC 8720965. PMID  34987475 . 
  55. ^ Inkster AM, Fernández-Boyano I, Robinson WP (июль 2021 г.). «Различия между полами останутся: значение для дородового ухода». вторичный. J Clin Med . 10 (13): 3000. doi : 10.3390/jcm10133000 . PMC 8268816. PMID 34279482  . 
  56. ^ abcde Sarafoglou K, Merke DP, Reisch N, Claahsen-van der Grinten H, Falhammar H, Auchus RJ (август 2023 г.). «Интерпретация стероидных биомаркеров при дефиците 21-гидроксилазы и их использование в лечении заболеваний». вторичный. J Clin Endocrinol Metab . 108 (9): 2154–2175. doi :10.1210/clinem/dgad134. PMC 10438890. PMID  36950738 . 
  57. ^ Ntali G, Charisis S, Kylafi CF, Vogiatzi E, Michala L (июль 2021 г.). «Путь к взрослой жизни для женщин с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников». вторичный. Эндокринный . 73 (1): 16–30. doi :10.1007/s12020-021-02715-z. PMID  33855677. S2CID  233237454.
  58. ^ Schardein JL (1980). «Врожденные аномалии и гормоны во время беременности: клинический обзор». вторичный. Teratology . 22 (3): 251–70. doi :10.1002/tera.1420220302. PMID  7015547.
  59. ^ Di Cosola M, Spirito F, Zhurakivska K, Nocini R, Lovero R, Sembronio S и др. (2022). «Врожденная гиперплазия надпочечников. Роль стоматолога в ранней диагностике». вторичный. Open Med (Wars) . 17 (1): 1699–1704. doi :10.1515/med-2022-0524. PMC 9616050. PMID  36382053 . 
  60. ^ Адриансен Б.П., Шредер М.А., Спан П.Н., Свип ФК, ван Херваарден А.Е., Клаахсен-ван дер Гринтен Х.Л. (2022). «Проблемы лечения больных с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников». вторичный. Фронт Эндокринол (Лозанна) . 13 : 1064024. дои : 10.3389/fendo.2022.1064024 . ПМЦ 9791115 . ПМИД  36578966. 
  61. ^ Falhammar H, Nordenström A (сентябрь 2015 г.). «Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы: клиническая картина, диагностика, лечение и исход». вторичный. Эндокринология . 50 (1): 32–50. doi :10.1007/s12020-015-0656-0. PMID  26082286. S2CID  23469344.
  62. ^ French D (апрель 2023 г.). «Клиническая полезность лабораторно разработанных масс-спектрометрических анализов для тестирования стероидных гормонов». вторичный. J Mass Spectrom Adv Clin Lab . 28 : 13–19. doi : 10.1016/j.jmsacl.2023.01.006. PMC 9900367. PMID 36756146  . 
  63. ^ Falhammar H, Thorén M (июнь 2012 г.). «Клинические результаты лечения врожденной гиперплазии надпочечников». вторичный. Эндокринология . 41 (3): 355–73. doi :10.1007/s12020-011-9591-x. PMID  22228497. S2CID  22387824.
  64. ^ ab Itonaga T, Hasegawa Y (2023). «Мониторинг лечения у детей с дефицитом 21-гидроксилазы». Front Endocrinol (Лозанна) . 14 : 1102741. doi : 10.3389/fendo.2023.1102741 . PMC 9945343. PMID  36843618 . 
  65. ^ ab Mallappa A, Merke DP (июнь 2022 г.). «Проблемы управления и терапевтические достижения при врожденной гиперплазии надпочечников». вторичный. Nat Rev Endocrinol . 18 (6): 337–352. doi :10.1038/s41574-022-00655-w. PMC 8999997. PMID  35411073 . 
  66. ^ Turcu AF, Mallappa A, Elman MS, Avila NA, Marko J, Rao H и др. (август 2017 г.). «11-оксигенированные андрогены — биомаркеры объема надпочечников и опухолей надпочечникового покоя яичек при дефиците 21-гидроксилазы». первичный. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 102 (8): 2701–2710. doi :10.1210/jc.2016-3989. PMC 5546849. PMID  28472487 . 
  67. ^ ab Flück CE, Pandey AV (май 2014). «Стероидогенез яичек – новые гены и пути». вторичный. Annales d'Endocrinologie . 75 (2): 40–47. doi :10.1016/j.ando.2014.03.002. PMID  24793988.
  68. ^ Stratakis CA, Bossis I (март 2004 г.). «Генетика надпочечников». вторичный. Rev Endocr Metab Disord . 5 (1): 53–68. doi :10.1023/B:REMD.0000016124.44064.8f. PMID  14966389. S2CID  22128921.
  69. ^ Батиста RL, Мендонка BB (2022). «Молекулярная основа дефицита 5α-редуктазы типа 2». вторичный. Sex Dev . 16 (2–3): 171–183. doi : 10.1159/000525119 . PMID  35793650. S2CID  250337336.
  70. ^ Султан C, Лумброзо S, Пэрис F, Жандель C, Теруанн B, Белон C, и др. (август 2002 г.). «Расстройства действия андрогенов». вторичный. Semin Reprod Med . 20 (3): 217–28. doi :10.1055/s-2002-35386. PMID  12428202. S2CID  41205149.
  71. ^ abc Boettcher C, Flück CE (январь 2022 г.). "Редкие формы генетических стероидогенных дефектов, влияющих на гонады и надпочечники" (PDF) . вторичный. Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 36 (1): 101593. doi : 10.1016/j.beem.2021.101593 . PMID  34711511. S2CID  242536877. Архивировано (PDF) из оригинала 3 декабря 2023 г. . Получено 2 февраля 2024 г. .
  72. ^ ab du Toit T, Swart AC (сентябрь 2021 г.). «В центре внимания — C11-оксиандрогены в развитии плода человека». вторичный. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 212 : 105946. doi : 10.1016/j.jsbmb.2021.105946. PMID  34171490. S2CID  235603586.
  73. ^ ab Luu-The V, Bélanger A, Labrie F (2008). «Пути биосинтеза андрогенов в предстательной железе человека». вторичный. Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 22 (2). Elsevier BV: 207–221. doi :10.1016/j.beem.2008.01.008. ISSN  1521-690X. PMID  18471780.
  74. ^ Pena VN, Engel N, Gabrielson AT, Rabinowitz MJ, Herati AS (октябрь 2021 г.). «Стратегии диагностики и лечения пациентов с хроническим простатитом и синдромом хронической тазовой боли». вторичный. Drugs Aging . 38 (10): 845–886. doi :10.1007/s40266-021-00890-2. PMID  34586623. S2CID  238208708.
  75. ^ du Toit T, Swart AC (2020). «Путь 11β-гидроксиандростендиона и путь C11-oxy C21 backdoor активны при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, давая 11keto-тестостерон и 11keto-прогестерон». вторичный. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 196 : 105497. doi : 10.1016/j.jsbmb.2019.105497. PMID  31626910. S2CID  204734045.
  76. ^ Масютин МГ, Ядав МК (2022). «Письмо редактору относительно статьи «Аномалии адренокортикальных гормонов у мужчин с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли»» . вторичный. Урология . 169 : 273. doi :10.1016/j.urology.2022.07.051. ISSN  0090-4295. PMID  35987379. S2CID  251657694. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. . Получено 1 января 2024 г. .
  77. ^ Dimitrakoff J, Nickel JC (2022). "Ответ автора" . вторичный. Урология . 169 : 273–274. doi :10.1016/j.urology.2022.07.049. ISSN  0090-4295. PMID  35985522. S2CID  251658492. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. Получено 1 января 2024 г.
  78. ^ Gent R, Van Rooyen D, Atkin SL, Swart AC (декабрь 2023 г.). «C11-гидрокси и C11-оксо C19 и C21 стероиды: пререцепторная регуляция и взаимодействие с андрогеновыми и прогестероновыми стероидными рецепторами». Int J Mol Sci . 25 (1): 101. doi : 10.3390/ijms25010101 . PMC 10778819. PMID  38203272 . 
  79. ^ abcde du Toit T, Swart AC (февраль 2018 г.). «Неэффективная UGT-конъюгация надпочечниковых 11β-гидроксиандростендионовых метаболитов выделяет C11-окси C19 стероиды как преобладающие андрогены при раке простаты». Mol Cell Endocrinol . 461 : 265–276. doi :10.1016/j.mce.2017.09.026. PMID  28939401. S2CID  6335125.
  80. ^ Кришнан С., Кантхадже С., Панчаппади ДР., Муджибурахиман М., Ратнакарам К.К. (март 2023 г.). «Циркулирующие метаболитные биомаркеры: переломный момент в диагностике рака простаты у человека». J Cancer Res Clin Oncol . 149 (3): 951–967. doi :10.1007/s00432-022-04113-y. PMID  35764700. S2CID  250094257.
  81. ^ Dai C, Dehm SM, Sharifi N (сентябрь 2023 г.). «Нацеливание на ось сигнализации андрогенов при раке простаты». J Clin Oncol . 41 (26): 4267–4278. doi :10.1200/JCO.23.00433. PMC 10852396. PMID 37429011  . 
  82. ^ ab Renfree MB, Shaw G (сентябрь 2023 г.). «Альтернативный путь метаболизма андрогенов и окно чувствительности». первичный. J Endocrinol . 258 (3). doi :10.1530/JOE-22-0296. PMID  37343228. S2CID  259222117.
  83. ^ Драскау МК, Свинген Т (2022). «Азольные фунгициды и их эндокринные разрушающие свойства: перспективы репродуктивного развития, зависящего от половых гормонов». вторичный. Front Toxicol . 4 : 883254. doi : 10.3389/ftox.2022.883254 . PMC 9097791. PMID  35573275. 
  84. ^ abcd Wilson JD (2003). "5альфа-андростан-3альфа,17бета-диол образуется в молодых яичках сумчатого валлаби таммара путем, включающим 5альфа-прегнан-3альфа,17альфа-диол-20-он в качестве ключевого промежуточного вещества". первичный. Эндокринология . 144 (2): 575–80. doi :10.1210/en.2002-220721. PMID  12538619. S2CID  84765868.
  85. ^ Biason-Lauber A, Miller WL, Pandey AV, Flück CE (май 2013 г.). «О сумчатых и мужчинах: синтез дигидротестостерона «задним ходом» в мужской половой дифференциации». вторичный. Mol Cell Endocrinol . 371 (1–2): 124–32. doi :10.1016/j.mce.2013.01.017. PMID  23376007. S2CID  3102436.
  86. ^ Leihy MW, Shaw G, Wilson JD, Renfree MB (июль 2004 г.). «Развитие пениса начинается у детенышей сумчатого валлаби-таммар в период, когда 5альфа-андростан-3альфа,17бета-диол секретируется яичками». первичный. Эндокринология . 145 (7): 3346–52. doi :10.1210/en.2004-0150. PMID  15059957.
  87. ^ Glickman SE, Short RV, Renfree MB (ноябрь 2005 г.). «Половая дифференциация у трех необычных млекопитающих: пятнистых гиен, слонов и таммарских валлаби». вторичный. Horm Behav . 48 (4): 403–17. doi :10.1016/j.yhbeh.2005.07.013. PMID  16197946. S2CID  46344114.
  88. ^ ab Chen Y, Renfree MB (январь 2020 г.). «Гормональная и молекулярная регуляция дифференциации фаллуса у сумчатого валлаби-таммар». вторичный. Гены . 11 (1): 106. doi : 10.3390/genes11010106 . PMC 7017150. PMID  31963388 . 
  89. ^ Turcu AF, Auchus RJ (июнь 2017 г.). «Клиническое значение 11-оксигенированных андрогенов». вторичный. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 24 (3): 252–259. doi :10.1097/MED.00000000000000334. PMC 5819755. PMID  28234803 . 
  90. ^ Asby DJ, Arlt W, Hanley NA (март 2009 г.). «Кора надпочечников и половая дифференциация в раннем развитии человека». Rev Endocr Metab Disord . 10 (1): 43–9. doi :10.1007/s11154-008-9098-9. PMID  18670886. S2CID  20475488.
  91. ^ Penning TM (июнь 1997 г.). «Молекулярная эндокринология гидроксистероиддегидрогеназ». вторичный. Endocrine Reviews . 18 (3): 281–305. doi : 10.1210/edrv.18.3.0302 . PMID  9183566. S2CID  29607473.
  92. ^ Schiffer L, Barnard L, Baranowski ES, Gilligan LC, Taylor AE, Arlt W и др. (ноябрь 2019 г.). «Биосинтез, метаболизм и экскреция стероидов человека по-разному отражаются метаболомами стероидов в сыворотке и моче: всесторонний обзор». J Steroid Biochem Mol Biol . 194 : 105439. doi : 10.1016 /j.jsbmb.2019.105439. PMC 6857441. PMID  31362062. 
  93. ^ ab Penning TM, Wangtrakuldee P, Auchus RJ (апрель 2019 г.). «Структурная и функциональная биология стероид-трансформирующих ферментов альдо-кеторедуктазы». Endocr Rev. 40 ( 2): 447–475. doi :10.1210/er.2018-00089. PMC 6405412. PMID  30137266 . 
  94. ^ Baranowski ES, Arlt W, Idkowiak J (2018). «Моногенные нарушения надпочечникового стероидогенеза». Horm Res Paediatr . 89 (5): 292–310. doi :10.1159/000488034. PMC 6067656. PMID  29874650 . 
  95. ^ Schiffer L, Kempegowda P, Arlt W, O'Reilly MW (сентябрь 2017 г.). «МЕХАНИЗМЫ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: сексуально диморфная роль андрогенов в метаболических заболеваниях человека». Eur J Endocrinol . 177 (3): R125–R143. doi :10.1530/EJE-17-0124. PMC 5510573. PMID  28566439 . 
  96. ^ Экстайн Б., Борут А., Коэн С. (апрель 1987 г.). «Метаболические пути образования андростандиола в незрелых микросомах семенников крыс». начальный. Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 924 (1): 1–6. дои : 10.1016/0304-4165(87)90063-8. ПМИД  3828389.
  97. ^ Jeong HR (июнь 2022 г.). «Комментарий к «Классическим и бэкдорным путям биосинтеза андрогенов в половом развитии человека»». Ann Pediatr Endocrinol Metab . 27 (2): 81–82. doi :10.6065/apem.2222057edi01. PMC 9260375. PMID 35793997  . 
  98. ^ Бальзамо А., Баронио Ф., Ортолано Р., Менабо С., Бальдацци Л., Ди Натале В. и др. (2020). «Врожденная гиперплазия надпочечников у новорожденных и детей раннего возраста». Фронтовой педиатр . 8 : 593315. doi : 10.3389/fped.2020.593315 . ПМЦ 7783414 . ПМИД  33415088. 
  99. ^ "Дефицит 21-гидроксилазы - О заболевании - Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям". Архивировано из оригинала 30 июля 2023 г. Получено 13 марта 2024 г.
  100. ^ Merke DP, Auchus RJ (2020). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». New England Journal of Medicine . 383 (13): 1248–1261. doi : 10.1056/NEJMra1909786. PMID  32966723. S2CID  221884108. Архивировано из оригинала 12 октября 2022 г. Получено 13 марта 2024 г.
  101. ^ Auchus RJ (2015). «Классические и неклассические врожденные гиперплазии надпочечников». Эндокринная практика . 21 (4): 383–389. doi :10.4158/EP14474.RA. PMID  25536973.
  102. ^ van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона в 11-кетодигидротестостерон in vitro в бэкдорном пути». первичный. Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 178 : 203–212. doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID  29277707. S2CID  3700135.

 В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY-SA 3.0.