stringtranslate.com

Фаготерапия

Фаг внедряет свой геном в бактериальную клетку
Электронная микрофотография бактериофагов, прикрепленных к бактериальной клетке. Эти вирусы имеют размер и форму колифага T1.

Фаготерапия , вирусная фаговая терапия или фаготерапия — это терапевтическое использование бактериофагов для лечения патогенных бактериальных инфекций . [1] [2] [3] Этот терапевтический подход появился в начале 20-го века, но был постепенно заменен использованием антибиотиков в большинстве частей мира после Второй мировой войны . Бактериофаги, известные как фаги, представляют собой форму вируса [4] , который прикрепляется к бактериальным клеткам и вводит свой геном в клетку. [5] Производство бактериями вирусного генома нарушает их способность функционировать, останавливая бактериальную инфекцию. [5] Бактериальная клетка, вызывающая инфекцию, не способна размножаться и вместо этого производит дополнительные фаги. [4] Фаги очень избирательны в отношении штаммов бактерий, против которых они эффективны. [5]

Преимущества включают в себя снижение побочных эффектов и снижение риска развития резистентности у бактерий, поскольку [5] бактериофаги гораздо более специфичны, чем антибиотики. Они, как правило, безвредны не только для организма хозяина, но и для других полезных бактерий, таких как кишечная микробиота , что снижает вероятность возникновения оппортунистических инфекций . [6] Они имеют высокий терапевтический индекс ; то есть можно ожидать, что фаговая терапия вызовет мало побочных эффектов , даже при уровнях, превышающих терапевтические. [7] Поскольку фаги размножаются in vivo (в клетках живого организма), можно использовать меньшую эффективную дозу. [8]

Недостатки включают в себя сложность поиска эффективного фага для конкретной инфекции; фаг убьет бактерию, только если он соответствует определенному штамму . [5] Однако вирулентные фаги можно выделить гораздо легче, чем другие соединения и натуральные продукты. [8] Следовательно, смеси фагов («коктейли») иногда используются для повышения шансов на успех. [9] В качестве альтернативы образцы, взятые у выздоравливающих пациентов, иногда содержат соответствующие фаги, которые можно выращивать для лечения других пациентов, инфицированных тем же штаммом. [10] Текущие проблемы включают необходимость увеличения коллекций фагов из контрольных фаговых банков, разработку эффективных методов скрининга фагов для быстрой идентификации терапевтических фагов, создание эффективных стратегий фаговой терапии для борьбы с инфекционными биопленками, проверку осуществимых протоколов производства фагов, которые гарантируют качество и безопасность фаговых препаратов, и гарантию стабильности фаговых препаратов во время производства, хранения и транспортировки.

Фаги, как правило, более успешны, чем антибиотики, когда биопленка покрыта слоем полисахарида, через который антибиотики обычно не могут проникнуть. [11] Фаготерапия может рассеять биопленку, созданную бактериями, устойчивыми к антибиотикам. [12] Однако взаимодействие между фагами и биопленками может быть сложным, при этом фаги развивают как симбиотические, так и хищнические отношения с биопленками. [9]

В настоящее время фаги используются в терапевтических целях для лечения бактериальных инфекций, которые не поддаются лечению обычными антибиотиками, [2] [1] [13], особенно в России [14] и Грузии . [15] [16] [17] Также в 2005 году во Вроцлаве (Польша) было создано отделение фаговой терапии , которое продолжает многолетние исследования Института иммунологии и экспериментальной терапии Польской академии наук , единственного такого центра в стране Европейского Союза. [18] Фаги стали предметом возобновленного клинического внимания в западных странах, таких как Соединенные Штаты. В 2019 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило первое в США клиническое исследование внутривенной фаговой терапии. [19]

Фаготерапия имеет множество потенциальных применений в медицине, а также в стоматологии, ветеринарии и сельском хозяйстве. [20] Если целевым хозяином лечения с помощью фаговой терапии не является животное, обычно используется термин « биоконтроль » (как в фаг-опосредованном биоконтроле бактерий), а не «фаговая терапия». [9]

История

Фредерик Творт
Феликс д'Эрелль , первооткрыватель фаговой терапии
Фаг в действии на культивируемый Bacillus anthracis

Открытие бактериофагов было сообщено британским бактериологом Фредериком Твортом в 1915 году [21] и французским микробиологом Феликсом д'Эреллем в 1917 году. [22] [23] Д'Эрелль сказал, что фаги всегда появлялись в стуле пациентов с дизентерией Shigella незадолго до того, как они начинали выздоравливать. [24] Он «быстро узнал, что бактериофаги находятся везде, где процветают бактерии: в канализации, в реках, которые улавливают стоки из труб, и в стуле выздоравливающих пациентов». [25] Фаготерапия была сразу же признана многими ключевым путем вперед к искоренению патогенных бактериальных инфекций. Грузин, Джордж Элиава , делал похожие открытия. Он отправился в Институт Пастера в Париже, где встретился с д'Эреллем, а в 1923 году основал Институт бактериологии, который позже стал известен как Институт Георгия Элиавы , в Тбилиси , Грузия, посвященный развитию фаговой терапии. [26] Фаготерапия используется в России, [27] Грузии и Польше, а также некоторое время использовалась в профилактических целях в Советской армии, особенно во время Второй мировой войны . [26]

В России вскоре начались обширные исследования и разработки в этой области. В Соединенных Штатах в 1940-х годах коммерциализацией фаговой терапии занималась компания Eli Lilly and Company . [28]

В то время как знания о биологии фагов и о том, как правильно использовать фаговые коктейли, накапливались, раннее использование фаговой терапии часто было ненадежным. [29] С начала 20-го века также велись исследования по разработке жизнеспособных терапевтических антибиотиков , и к 1942 году антибиотик пенициллин G был успешно очищен и нашел применение во время Второй мировой войны. Препарат оказался необычайно эффективным при лечении раненых солдат союзников, чьи раны были инфицированы. К 1944 году стало возможным крупномасштабное производство пенициллина, и в 1945 году он стал общедоступным в аптеках. Благодаря успеху препарата он широко продавался в США и Европе, что привело к тому, что западные ученые в основном потеряли интерес к дальнейшему использованию и изучению фаговой терапии на некоторое время. [30]

Изолированные от западных достижений в производстве антибиотиков в 1940-х годах, российские ученые продолжали разрабатывать уже успешную фаговую терапию для лечения ран солдат в полевых госпиталях . Во время Второй мировой войны Советский Союз использовал бактериофаги для лечения солдат, инфицированных различными бактериальными заболеваниями, такими как дизентерия и гангрена. [31] Российские исследователи продолжали разрабатывать и совершенствовать свои методы лечения и публиковать свои исследования и результаты. Однако из-за научных барьеров Холодной войны эти знания не были переведены и не распространились по всему миру. [32] [33] Краткое изложение этих публикаций было опубликовано на английском языке в 2009 году в «Обзоре литературы практического применения исследований бактериофагов». [34]

В Институте Джорджа Элиавы в Тбилиси, Грузия, есть обширная библиотека и исследовательский центр. Фаготерапия сегодня является распространенной формой лечения в этом регионе. [25] [24]

В результате развития устойчивости к антибиотикам с 1950-х годов и развития научных знаний во всем мире возобновился интерес к способности фаговой терапии искоренять бактериальные инфекции и хроническую полимикробную биопленку (в том числе в промышленных условиях). [35]

Фаги были исследованы как потенциальное средство для устранения патогенов, таких как Campylobacter в сырой пище [36] и Listeria в свежей пище или для уменьшения бактерий, вызывающих порчу пищи. [37] В сельскохозяйственной практике фаги использовались для борьбы с патогенами, такими как Campylobacter , Escherichia и Salmonella у сельскохозяйственных животных, патогенами Lactococcus и Vibrio в рыбоводстве, а также Erwinia , Xanthomonas и другими в растениях, имеющих сельскохозяйственное значение. [38] [39] [40] Однако самое старое применение — в медицине. Фаги использовались против диарейных заболеваний, вызываемых E. coli , Shigella или Vibrio , и против раневых инфекций, вызываемых факультативными патогенами кожи, такими как стафилококки и стрептококки . Недавно подход фаговой терапии был применен к системным и даже внутриклеточным инфекциям, а нереплицирующийся фаг и изолированные фаговые ферменты, такие как лизины, были добавлены в антимикробный арсенал. Однако фактических доказательств эффективности этих фаговых подходов в полевых условиях или в больнице нет. [37]

Часть интереса на Западе можно проследить до 1994 года, когда Джеймс Сутхилл продемонстрировал (на модели животных), что использование фагов может улучшить успех пересадки кожи за счет снижения базовой инфекции Pseudomonas aeruginosa . [41] Недавние исследования предоставили дополнительную поддержку этим выводам в модельной системе. [42]

Хотя это и не «фаговая терапия» в первоначальном смысле, использование фагов в качестве механизмов доставки традиционных антибиотиков представляет собой еще одно возможное терапевтическое применение. [43] [44] Использование фагов для доставки противоопухолевых агентов также было описано в предварительных экспериментах in vitro для клеток в культуре тканей. [45]

В июне 2015 года Европейское агентство по лекарственным средствам провело однодневный семинар по терапевтическому использованию бактериофагов [46] , а в июле 2015 года Национальные институты здравоохранения США провели двухдневный семинар под названием «Терапия бактериофагами: альтернативная стратегия борьбы с лекарственной устойчивостью» [47] .

В январе 2016 года фаги были успешно использованы в Йельском университете Бенджамином Чаном для лечения хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa у офтальмолога Али Асгара Ходадуста . [48] Это успешное лечение опасной для жизни инфекции вызвало всплеск интереса к фаговой терапии в Соединенных Штатах. [ необходима ссылка ]

В 2017 году микробиолог Джеймс Сутхилл в Детской больнице Грейт-Ормонд-стрит в Лондоне использовал пару генетически модифицированных фагов вместе с одним естественным (так называемым «фагом Мадди»), каждый из которых был каталогизирован SEA-PHAGES (Science Education Alliance-Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science) в Медицинском институте Говарда Хьюза Грэмом Хэтфуллом и его коллегами, для лечения инфекции, вызванной устойчивой к антибиотикам бактерией ( Mycobacterium abscessus ), у молодой женщины с муковисцидозом . [49] [50] [51] [52]

В 2022 году два микобактериофага вводились внутривенно дважды в день молодому человеку с резистентной к лечению легочной инфекцией Mycobacterium abscessus и тяжелым муковисцидозным заболеванием легких. [53] Культуры дыхательных путей для M. abscessus стали отрицательными примерно через 100 дней комбинированного лечения фагом и антибиотиками, и различные биомаркеры подтвердили терапевтический ответ. Пациенту была проведена двусторонняя трансплантация легких после 379 дней лечения, и культуры из эксплантированной легочной ткани подтвердили искоренение бактерий. [53] Во втором случае сообщалось об успешном лечении диссеминированной кожной Mycobacterium chelonae с помощью одного фага, вводимого внутривенно дважды в день в сочетании с антибиотиками и хирургическим лечением. [54]

Потенциальные выгоды

Фаготерапия — это использование бактериофагов для лечения бактериальных инфекций.

Лечение бактериофагами предлагает возможную альтернативу традиционному лечению антибиотиками бактериальных инфекций. [55] Вполне возможно, что, хотя бактерии могут вырабатывать устойчивость к фагам, эту устойчивость может быть легче преодолеть, чем устойчивость к антибиотикам. [56] [57] Вирусы, как и бактерии, могут вырабатывать устойчивость к различным методам лечения. [58]

Бактериофаги очень специфичны, воздействуя только на один или несколько штаммов бактерий. [59] Традиционные антибиотики обладают более широким спектром действия, убивая как вредные, так и полезные бактерии, например, те, которые облегчают переваривание пищи . [60] Видовая и штаммовая специфичность бактериофагов делает маловероятным, что безвредные или полезные бактерии будут убиты при борьбе с инфекцией. [61]

Несколько исследовательских групп на Западе разрабатывают фаг более широкого спектра действия, а также различные формы лечения MRSA , включая пропитанные раневые повязки, профилактическое лечение для жертв ожогов и пропитанные фагом швы. [62] [57] Энзибиотики — это новая разработка в Университете Рокфеллера , которая создает ферменты из фагов. Очищенные рекомбинантные фаговые ферменты могут использоваться как отдельные антибактериальные агенты сами по себе. [63]

Фаговая терапия также имеет потенциал для профилактики или лечения инфекционных заболеваний кораллов . Это может смягчить глобальное сокращение численности кораллов. [64]

Приложения

Коллекция

Фаги для терапевтического использования можно собирать из источников окружающей среды, которые, вероятно, содержат большое количество бактерий и бактериофагов, таких как сточные воды, канализационные стоки или даже почва. [15] Образцы берутся и применяются к бактериальным культурам , которые должны быть целевыми. Если бактерии погибают, фаги можно выращивать в жидких культурах. [10]

Методы лечения

Фаги являются «бактериально-специфичными», и поэтому во многих случаях необходимо брать мазок у пациента и культивировать его перед лечением. Иногда для выделения терапевтических фагов может потребоваться несколько месяцев, но клиники обычно хранят запасы фаговых коктейлей для наиболее распространенных штаммов бактерий в географическом районе. [ необходима цитата ]

Фаговые коктейли обычно продаются в аптеках стран Восточной Европы, таких как Россия и Грузия . [65] [66] [67] Состав бактериофаговых коктейлей периодически модифицировался для добавления фагов, эффективных против новых патогенных штаммов. [67]

Фаги на практике применяются перорально, местно на инфицированных ранах или наносятся на поверхности, или во время хирургических процедур. Инъекции используются редко, избегая любых рисков следовых химических загрязнителей, которые могут присутствовать на стадии амплификации бактерий, и признавая, что иммунная система естественным образом борется с вирусами, введенными в кровоток или лимфатическую систему. [ необходима цитата ]

Обзоры фаговой терапии показывают, что для соответствия современным стандартам необходимы дополнительные клинические и микробиологические исследования. [68]

Клинические испытания

Финансирование исследований и клинических испытаний фаговой терапии, как правило, недостаточно и его трудно получить, поскольку патентование продуктов бактериофагов — длительный и сложный процесс. Из-за специфичности фагов фаговая терапия была бы наиболее эффективна в виде инъекции коктейля, что обычно отвергается Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Поэтому исследователи и наблюдатели предсказывают, что если фаговая терапия должна набрать обороты, FDA должно изменить свою регулирующую позицию в отношении комбинированных лекарственных коктейлей. [6] Общественная осведомленность и образование о фаговой терапии, как правило, ограничиваются научными или независимыми исследованиями, а не основными средствами массовой информации. [69]

В 2007 году в Королевской национальной больнице горла, носа и ушей в Лондоне были завершены клинические испытания фазы 1 и 2 для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa ( отит ). [70] [71] [72] [73] Клинические испытания фазы 1 проводились в Юго-западном региональном центре лечения ран в Лаббоке , штат Техас, для коктейля фагов против P. aeruginosa , Staphylococcus aureus и Escherichia coli , разработанного компанией Intralytix . [74] PhagoBurn , исследование фаговой терапии фазы 1 и 2 против раневой инфекции P. aeruginosa во Франции и Бельгии в 2015–2017 годах, было прекращено досрочно из-за отсутствия эффективности. [75]

Locus Biosciences создала коктейль из трех модифицированных CRISPR фагов. Исследование 2019 года изучало его эффективность против E. coli в мочевыводящих путях , [76] и испытание фазы 1 было завершено незадолго до марта 2021 года. [77] В феврале 2019 года FDA одобрило первое клиническое испытание внутривенной фаговой терапии в Соединенных Штатах. [78]

В июле 2020 года FDA одобрило первое клиническое исследование распыляемой фаговой терапии в Соединенных Штатах. [79] Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в Йельском университете будет сосредоточено на лечении инфекций P. aeruginosa у пациентов с муковисцидозом. [ необходима медицинская цитата ]

В феврале 2020 года FDA одобрило клиническое исследование для оценки терапии бактериофагами у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. [80] Исследование началось в декабре 2020 года и направлено на выявление идеальных схем лечения бактериофагами на основе улучшения показателей контроля заболеваний.

В феврале 2021 года FDA одобрило клиническое исследование для оценки терапии бактериофагами у пациентов с хроническими инфекциями протезных суставов (PJI). [81] Исследование должно было начаться в октябре 2022 года и проводиться компанией Adaptive Phage Therapeutics в сотрудничестве с клиникой Майо .

Администрация

В виде таблеток

При введении в виде таблеток фаги можно подвергать сублимационной сушке; эта процедура не снижает эффективность. [15] Для некоторых типов фагов в форме таблеток была показана температурная стабильность до 55 °C и срок годности 14 месяцев. [15]

Жидкость

Жидкая форма бактериофага российского производства

Возможно применение в жидкой форме, желательно хранить в охлажденных флаконах. [15] Пероральный прием работает лучше, когда включен антацид , так как это увеличивает количество фагов, выживающих при прохождении через желудок. [15] Местное применение часто включает нанесение на марлю, которая накладывается на область, подлежащую лечению. [15] Жидкие бактериофаги также используются для местного применения, например, для перевязок ран и местного лечения, а также для наружного применения, включая спреи и полоскания. [82]

Через небулайзер

В заявке от июля 2020 года на одобрение FDA для первого клинического испытания распыляемой фаговой терапии в Соединенных Штатах не указан конкретный тип распылителя, такой как компрессорный или ультразвуковой. [83] [79] [84] [85] [86] Бактериофаги изучаются как потенциальные кандидаты для лечения бактериальных инфекций легких, особенно вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В этих исследованиях растворы бактериофагов вводятся через распылители, в основном с использованием компрессорного типа. Стабильность и жизнеспособность фагов во время распыления имеют решающее значение для их терапевтической эффективности. Текущие исследования сосредоточены на том, могут ли фаги оставаться жизнеспособными и эффективными при доставке через распылители. Выбор распылителя может повлиять на стабильность и эффективность доставки фагов. Обычно используются компрессорные распылители, поскольку они генерируют мелкий туман, который может достигать нижних дыхательных путей. [87]

В отличие от компрессорных распылителей, ультразвуковые распылители могут влиять на жизнеспособность бактериофагов. Ультразвуковые волны, используемые для генерации аэрозоля, могут наносить физический ущерб фагам, потенциально снижая их эффективность. Предварительные исследования показывают, что высокочастотные вибрации и тепло, генерируемые в процессе распыления, могут привести к значительной потере активности фагов. Следовательно, одной из главных проблем является обеспечение того, чтобы фаги оставались неповрежденными в процессе распыления. Исследования показали, что фаги могут быть чувствительны к сдвиговым усилиям, генерируемым во время распыления. Тем не менее, при правильном выборе формулы и устройства можно сохранить их жизнеспособность, как показывают текущие исследования. [88] [89] [90]

Успешное лечение

Фаги были успешно использованы Бенджамином Чаном в Йельском университете для лечения инфекции Pseudomonas в 2016 году. [48] Внутривенная фаговая капельная терапия была успешно использована для лечения пациента с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii в больнице Торнтона при Калифорнийском университете в Сан-Диего в 2017 году. [91] Небулайзерная фаговая терапия успешно использовалась для лечения многочисленных пациентов с муковисцидозом и множественной лекарственной устойчивостью бактерий в Йельском университете в рамках их программы сострадательного использования . [92] [93] В 2019 году житель Браунсвилла , штат Миннесота, с давней бактериальной инфекцией в колене получил лечение фагом в клинике Майо, что исключило необходимость ампутации его голени. [94] Индивидуализированная фаговая терапия также была успешно использована Робертом Т. Скули и другими для лечения случая множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii в 2015 году. [95] [96] В 2022 году была продемонстрирована и подробно описана индивидуально подобранная комбинация фага и антибиотика в качестве лечения устойчивости к противомикробным препаратам. [97] [98] Ученые призвали к расширению масштабов исследований [99] и к дальнейшему развитию этого подхода. [100]

Лечение биопленочных инфекций

Различные этапы, на которых фаги могут нарушить формирование биопленки. Биопленка, окружающая бактерии, будет препятствовать способности антибиотиков достигать бактерий, но может оказывать меньшее воздействие на фаги.

Фаготерапия с большим успехом применяется при лечении биопленочных инфекций, особенно Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus . [101] [82] Из 78 недавних случаев лечения биопленочных инфекций 96% пациентов отметили клиническое улучшение с помощью фаговой терапии, а 52% пациентов отметили полное облегчение симптомов или полное уничтожение поражающих бактерий. [101] Биопленочные инфекции очень сложно лечить антибиотиками. Матрица биопленки и окружающие бактериальные мембраны могут связываться с антибиотиками, не давая им проникать в биопленку. Матрица может содержать ферменты, которые дезактивируют антибиотики. Биопленки также обладают низкой метаболической активностью, что означает, что антибиотики, нацеленные на процессы роста, имеют гораздо меньшую эффективность. Эти факторы делают фаговую терапию заманчивым вариантом для лечения таких инфекций, и в настоящее время существует два способа такого лечения. Первый способ заключается в выделении исходных бактерий и создании специфического лечебного фага для его воздействия, в то время как второй способ заключается в использовании комбинации более общих фагов. [82] Преимущество второго метода заключается в том, что его можно легко сделать коммерчески доступным для лечения, хотя есть некоторые опасения, что он может быть существенно менее эффективным. [101]

Процесс лечения биопленок или более общих инфекций с использованием фаговой терапии. В зависимости от случая, шаги 2 и 3 могут включать либо специально подобранные фаги, либо более общие альтернативы.

Ограничения

Высокая специфичность бактериальных штаммов фаговой терапии может привести к необходимости для клиник создавать различные коктейли для лечения одной и той же инфекции или заболевания, поскольку бактериальные компоненты таких заболеваний могут отличаться от региона к региону или даже от человека к человеку. Кроме того, это означает, что «банки», содержащие много разных фагов, должны поддерживаться и регулярно обновляться новыми фагами. [6]

Кроме того, бактерии могут вырабатывать различные рецепторы до или во время лечения. Это может помешать фагам полностью их уничтожить. [15]

Необходимость в банках фагов делает нормативные испытания на безопасность более сложными и дорогими в соответствии с действующими правилами в большинстве стран. Такой процесс затруднил бы широкомасштабное использование фаговой терапии. Кроме того, патентные проблемы (особенно на живые организмы) могут усложнить распространение для фармацевтических компаний, желающих иметь исключительные права на свое «изобретение», что отпугнет коммерческие корпорации от инвестирования капитала в это.

Как известно уже не менее тридцати лет, микобактерии, такие как Mycobacterium tuberculosis, имеют специфические бактериофаги. [102] Для Clostridioides difficile , который вызывает множество внутрибольничных заболеваний , пока не обнаружен литический фаг , но для этого вида известны некоторые умеренные фаги (интегрированные в геном, также называемые лизогенными ); это открывает обнадеживающие возможности, но с дополнительными рисками, как обсуждается ниже.

Негативное восприятие вирусов общественностью может способствовать нежеланию использовать фаговую терапию. [103]

Развитие резистентности

Одной из основных проблем, обычно связанных с фаговой терапией, является появление мутантов, нечувствительных к бактериофагам (BIM), которые могут помешать успеху этой терапии. Несколько исследований in vitro сообщили о быстром появлении BIM в течение короткого времени после обработки фагом. [104] [105] [106] Появление BIM также наблюдалось in vivo с использованием различных животных моделей, хотя обычно это происходит позже, чем in vitro (обзор в [107] ). Эта быстрая адаптация бактерий к атаке фагов обычно вызвана мутациями в генах, кодирующих фаговые рецепторы, [105] [108] которые включают липополисахариды (ЛПС), белки внешней мембраны , капсулы , жгутики и пили , среди прочих. [109] Однако некоторые исследования предполагают, что когда устойчивость к фагам вызвана мутациями в фаговых рецепторах, это может привести к потерям в приспособленности резистентной бактерии, которая в конечном итоге станет менее вирулентной. [107] [110] Более того, было показано, что эволюция устойчивости бактерий к атаке фагов изменяет механизм эффлюксного насоса, вызывая повышенную чувствительность к препаратам из нескольких классов антибиотиков. [111] Поэтому можно предположить, что фаговая терапия, использующая фаги, которые осуществляют отбор бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, чтобы они стали чувствительными к антибиотикам, может потенциально снизить частоту возникновения инфекций, устойчивых к антибиотикам.

Помимо предотвращения адсорбции фагов за счет потери или модификации бактериальных рецепторов, нечувствительность к фагам может быть вызвана: (i) предотвращением проникновения ДНК фага с помощью систем исключения суперинфекции; (ii) деградацией ДНК фага с помощью систем рестрикции-модификации или систем CRISPR-Cas ; и (iii) использованием абортивных систем инфицирования, которые блокируют репликацию, транскрипцию или трансляцию фагов, обычно в сочетании с самоубийством клетки-хозяина. [112] В целом эти механизмы способствуют быстрой адаптации бактерий к атаке фагов, и поэтому возникновение мутантов, устойчивых к фагам, является частым и неизбежным.

Пока неясно, вызовет ли широкое использование фагов устойчивость, подобную той, что наблюдается для антибиотиков. Теоретически это маловероятно, поскольку фаги очень специфичны, и поэтому их селективное давление затронет очень узкую группу бактерий. Однако следует также учитывать тот факт, что многие системы устойчивости к фагам устанавливаются на мобильных генетических элементах, включая профаги и плазмиды, и, таким образом, могут распространяться довольно быстро даже без прямого отбора. Тем не менее, в отличие от антибиотиков, ожидается, что фаговые препараты для терапевтического применения будут разрабатываться персонализированным образом из-за высокой специфичности фагов. Кроме того, были предложены стратегии для решения проблемы устойчивости к фагам. Одной из стратегий является использование фаговых коктейлей с дополнительными диапазонами хозяев (различные диапазоны хозяев, которые при объединении приводят к общему более широкому диапазону хозяев) и нацеливание на различные бактериальные рецепторы. Другая стратегия — это сочетание фагов с другими противомикробными препаратами, такими как антибиотики, дезинфицирующие средства или ферменты , которые могут усилить их антибактериальную активность. Генетическая манипуляция геномами фагов также может быть стратегией обхода устойчивости к фагам.

Аспекты безопасности

Бактериофаги — это бактериальные вирусы, эволюционировавшие для заражения бактериальных клеток. Для этого фаги должны использовать характерные структуры на поверхности клеток (рецепторы), а для размножения им нужны соответствующие молекулярные инструменты внутри клеток. Бактерии являются прокариотами , и их клетки существенно отличаются от эукариот , включая людей или животных. [113] По этой причине фаги отвечают главному требованию безопасности: они не заражают обработанных людей. Даже сконструированные фаги и вызванная искусственная интернализация фагов в клетки млекопитающих не приводят к размножению фагов. [114] Естественный трансцитоз немодифицированных фагов, то есть поглощение и внутренний транспорт на другую сторону клетки, который наблюдался в эпителиальных клетках человека, не привел к размножению фагов или повреждению клеток. [115] Однако недавно было сообщено, что нитевидные умеренные фаги P. aeruginosa могут быть эндоцитированы в лейкоциты человека и мышей, что приводит к транскрипции фаговой ДНК. В свою очередь, продукт РНК запускает неадаптивные врожденные вирусные реакции распознавания образов и, таким образом, подавляет иммунный клиренс бактерий. [116] Применимо ли это также к двуцепочечным ДНК-фагам, таким как Caudovirales , пока не установлено; это важный вопрос, требующий решения, поскольку он может повлиять на общую безопасность фаговой терапии.

Благодаря множеству экспериментальных методов лечения пациентов-людей, проведенных в последние десятилетия, и уже существующим РКИ (см. раздел: Клинический опыт и рандомизированные контролируемые испытания), безопасность фагов можно оценить напрямую. Первое испытание безопасности на здоровых добровольцах-людях для фага было проведено Бруттином и Брюссовым в 2005 году. [117] Они исследовали пероральное введение фага Escherichia coli T4 и не обнаружили никаких побочных эффектов лечения. Исторические данные показывают, что фаги безопасны, с легкими побочными эффектами, если таковые имеются. Наиболее частыми (хотя все еще редкими) побочными реакциями на фаговые препараты, обнаруженными у пациентов, были симптомы со стороны пищеварительного тракта, местные реакции в месте введения фагового препарата, суперинфекции и повышение температуры тела. [118] [29] [119] Примечательно, что эти реакции могли быть (i) вызваны высвобождением эндотоксинов из бактерий, лизированных in vivo фагами, поскольку такие эффекты также можно наблюдать при использовании антибиотиков, [120] или (ii) вызваны бактериальными остатками, которые сопровождали фаг в случаях, когда использовались неочищенные лизаты.

Бактериофаги должны быть получены в бактериях, которые лизируются (т. е. фрагментируются) во время размножения фагов. Таким образом, фаговые лизаты содержат бактериальный дебрис, который может повлиять на организм человека, даже если сам фаг безвреден. По этим и другим причинам очистка бактериофагов считается важной, и препараты фагов необходимо оценивать на предмет их безопасности в целом, особенно когда фаги должны вводиться внутривенно. Это согласуется с общими процедурами для других кандидатов на лекарственные препараты. В 2015 году группа экспертов по фаговой терапии обобщила требования к качеству и безопасности для устойчивой фаговой терапии. [121]

Воздействие фагов на микробиом человека также способствует проблемам безопасности в фаговой терапии. Многие фаги, особенно умеренные, несут гены, которые могут влиять на патогенность хозяина. Даже лямбда, умеренный фаг лабораторного штамма E. coli K-12, несет два гена, которые обеспечивают потенциальные преимущества вирулентности для лизогенного хозяина, один из которых увеличивает кишечную адгезию, а другой придает устойчивость к уничтожению комплемента в крови. По этой причине умеренные фаги, как правило, следует избегать в качестве кандидатов для фаговой терапии, хотя в некоторых случаях отсутствие кандидатов на литические фаги и чрезвычайные ситуации могут сделать такие соображения спорными. [51] Другой потенциальной проблемой является генерализованная трансдукция, термин, обозначающий способность некоторых фагов переносить бактериальную ДНК от одного хозяина к другому. Это происходит из-за того, что системы упаковки ДНК фага в капсиды могут ошибочно упаковывать ДНК хозяина. Действительно, в некоторых хорошо охарактеризованных фагах до 5% вирусных частиц содержат только бактериальную ДНК. Таким образом, в типичном лизате весь геном размножающегося хозяина присутствует в более чем миллионе копий в каждом миллилитре. По этим причинам крайне важно, чтобы любой фаг, рассматриваемый для терапевтического использования, был подвергнут тщательному геномному анализу и протестирован на способность к генерализованной трансдукции. [ необходима цитата ]

Как антибактериальные препараты, фаги также могут влиять на состав микробиомов, инфицируя и убивая штаммы бактерий, чувствительные к фагам. Однако основным преимуществом бактериофагов перед антибиотиками является высокая специфичность бактериофагов. Эта специфичность ограничивает антибактериальную активность уровнем подвида; как правило, фаг убивает только выбранные штаммы бактерий. По этой причине фаги гораздо реже (чем антибиотики) нарушают состав естественного микробиома или вызывают дисбактериоз . Это было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях, где состав микробиома оценивался с помощью секвенирования следующего поколения , которое не выявило никаких важных изменений, коррелирующих с обработкой фагами при лечении людей. [122] [123] [124] [125] [126] [127]

Большая часть трудностей при получении одобрения регулирующих органов заключается в рисках использования самовоспроизводящейся сущности, которая имеет возможность развиваться. [35]

Как и при антибиотикотерапии и других методах борьбы с бактериальными инфекциями, эндотоксины высвобождаются бактериями по мере их разрушения внутри пациента ( реакция Яриша-Герксгеймера ). Это может вызвать симптомы лихорадки; в крайних случаях возможен токсический шок (проблема, также наблюдаемая при применении антибиотиков). [128] Джанакираман Рамачандран [32] утверждает, что этого осложнения можно избежать в тех типах инфекций, где эта реакция, вероятно, произойдет, используя генетически модифицированные бактериофаги, у которых удален ген, отвечающий за выработку эндолизина. Без этого гена бактерия-хозяин все равно умирает, но остается нетронутой, поскольку лизис отключен. С другой стороны, эта модификация останавливает экспоненциальный рост фагов, поэтому один введенный фаг означает максимум одну мертвую бактериальную клетку. [17] В конце концов, эти мертвые клетки поглощаются фагоцитами , которые выполняют обычные функции по уборке, используя ферменты для расщепления всей бактерии и ее содержимого на безвредные белки, полисахариды и липиды. [129]

Умеренные (или лизогенные ) бактериофаги обычно не используются в терапевтических целях, поскольку эта группа может служить для бактерий способом обмена ДНК. Это может способствовать распространению устойчивости к антибиотикам или даже, теоретически, сделать бактерии патогенными, например, в случаях холеры . Карл Меррил утверждал, что безвредные штаммы коринебактерий могли быть преобразованы в C. diphtheriae , которые «вероятно убили треть всех европейцев, приехавших в Северную Америку в семнадцатом веке». [25] : 94  К счастью, многие фаги, по-видимому, являются литическими только с незначительной вероятностью стать лизогенными. [130]

Регулирование и законодательство

Одобрение фаговой терапии для использования у людей не было дано в западных странах, за несколькими исключениями. В Соединенных Штатах, закон Вашингтона и Орегона позволяет врачам-натуропатам использовать любую терапию, которая является законной в любой точке мира на экспериментальной основе, [131] а в Техасе фаги считаются натуральными веществами и могут использоваться в дополнение к (но не в качестве замены) традиционной терапии (они использовались регулярно в клинике по уходу за ранами в Лаббоке с 2006 года). [132]

В 2013 году «20-я двухгодичная конференция Evergreen International Phage Meeting... собрала 170 участников из 35 стран, включая руководителей компаний и институтов, занимающихся терапией человеческими фагами, из Франции, Австралии, Грузии, Польши и Соединенных Штатов». [133]

Во Франции фаговая терапия официально прекратилась с изъятием словаря Видаля (официального справочника лекарств Франции) в 1978 году. Последним препаратом фага, произведенным l'Institut du Bactériophage, была мазь против кожных инфекций. Исследования фаговой терапии прекратились примерно в то же время по всей стране с закрытием отделения бактериофагов в Институте Пастера . Некоторые врачи больниц продолжали предлагать фаговую терапию до 1990-х годов, когда производство прекратилось. [134]

После их повторного открытия в конце 1990-х годов фаговые препараты были классифицированы как лекарственные средства, то есть «лекарственные средства» в ЕС или «лекарства» в США. [135] Однако фармацевтическое законодательство, которое было введено после их исчезновения из западной медицины, было в основном разработано для фармацевтических препаратов промышленного производства, лишенных какой-либо адаптации и предназначенных для широкомасштабного распространения, [136] и не было сочтено необходимым предоставлять специфические для фагов требования или уступки.

Сегодняшние продукты фаговой терапии должны соответствовать всем требованиям лицензирования лекарственных средств: производство в соответствии с GMP , доклинические исследования, клинические испытания I, II и III фазы и разрешение на продажу . Технически, промышленно произведенные предопределенные фаговые препараты могли бы пройти через обычные фармацевтические процессы, учитывая некоторые адаптации. Однако проблемы специфичности и устойчивости фагов, вероятно, приведут к тому, что эти определенные препараты будут иметь относительно короткий срок службы. [137] Фармацевтическая промышленность в настоящее время не рассматривает продукты фаговой терапии. Тем не менее, несколько малых и средних предприятий проявили интерес с помощью рискового капитала и/или государственного финансирования. В настоящее время ни один определенный терапевтический фаговый продукт не попал на рынки ЕС или США.

Традиционный процесс разработки лекарств против магистерской подготовки

По мнению некоторых, [ по мнению кого? ] терапевтические фаги должны быть подготовлены индивидуально и храниться в больших банках фагов, готовыми к использованию, после проверки на эффективность против бактериальных патогенов пациента. Промежуточные или комбинированные (промышленно изготовленные, а также прецизионные фаговые препараты) подходы могут быть подходящими. [137] Однако оказывается, что сложно согласовать классические концепции фаговой терапии, которые основаны на своевременной адаптации фаговых препаратов, с текущими западными фармацевтическими моделями НИОКР и маркетинга. Неоднократные призывы к конкретной нормативной базе не были услышаны европейскими политиками. [136] Структура фаговой терапии, основанная на концепции Биологического мастер-файла, была предложена в качестве (европейского) решения нормативных вопросов, но европейские правила не допускают распространения этой концепции на биологически активные вещества, такие как фаги. [138]

Тем временем представители медицинских, академических и регулирующих сообществ разработали некоторые (временные) национальные решения. Например, применение фагов в Европе осуществлялось под эгидой статьи 37 (Недоказанные вмешательства в клиническую практику) Хельсинкской декларации . Чтобы обеспечить применение фаговой терапии после вступления Польши в ЕС в 2004 году, Институт иммунологии и экспериментальной терапии им. Людвика Хиршфельда во Вроцлаве открыл собственное отделение фаговой терапии (PTU). Фаговая терапия, проводимая в PTU, считается «экспериментальным лечением», подпадающим под действие адаптированного Закона от 5 декабря 1996 года о медицинской профессии (Польский юридический вестник, 2011, № 277, пункт 1634) и статьи 37 Хельсинкской декларации. [139] Аналогичным образом, за последние несколько лет в США был проведен ряд вмешательств с использованием фаговой терапии в рамках чрезвычайного протокола FDA по исследованию новых лекарственных средств (eIND). [140]

Некоторые пациенты лечились фагами под эгидой «сострадательного использования», что является вариантом лечения, который позволяет врачу использовать еще не одобренное лекарство в отчаянных случаях. При строгих условиях разрабатываемые лекарства могут быть доступны для использования пациентами, для которых нет удовлетворительных одобренных методов лечения и которые не могут участвовать в клинических испытаниях. В принципе, этот подход может применяться только к продуктам, для которых результаты более ранних исследований продемонстрировали эффективность и безопасность, но которые еще не были одобрены. Подобно статье 37 Хельсинкской декларации, вариант лечения сострадательным использованием может применяться только тогда, когда ожидается, что фаги помогут при опасных для жизни или хронических и/или серьезно изнуряющих заболеваниях, которые не поддаются лечению официально одобренными продуктами. [ необходима цитата ]

Во Франции ANSM, французское медицинское агентство, организовало специальный комитет — Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) — для фаговой терапии, который состоит из экспертов в различных областях. Их задача — оценивать и направлять каждый запрос на фаговую терапию, который попадает в ANSM. Запросы на фаговую терапию обсуждаются вместе с лечащими врачами, и консенсусные рекомендации отправляются в ANSM], который затем решает, давать ли разрешение. В период с 2006 по 2018 год во Франции пятнадцать пациентов прошли лечение (одиннадцать выздоровели) с использованием этого пути. [141]

В Бельгии в 2016 году и в ответ на ряд парламентских вопросов Мэгги Де Блок , министр социальных дел и здравоохранения, признала, что действительно неочевидно рассматривать фаги как промышленные препараты, и поэтому она предложила исследовать, может ли магистральный путь приготовления предложить решение. [137] Магистральные препараты (фармацевтические аптеки в США) не подлежат определенным ограничениям, таким как соответствие GMP и разрешение на продажу. Поскольку «магистральная структура приготовления» была создана для того, чтобы обеспечить адаптированное лечение пациентов и/или использовать лекарства, для которых нет коммерческого интереса, она показалась подходящей структурой для концепций прецизионной фаговой терапии. Магистральные препараты — это лекарства, приготовленные в аптеке в соответствии с медицинским рецептом для отдельного пациента. Они изготавливаются фармацевтом (или под его/ее наблюдением) из входящих в их состав ингредиентов в соответствии с техническими и научными стандартами фармацевтической технологии. Активные фармацевтические ингредиенты фагов , включаемые в магистральные препараты, должны соответствовать требованиям монографии, в которой описывается их производство и контроль качества. Они должны сопровождаться сертификатом анализа, выданным «Бельгийской утвержденной лабораторией», которая получила аккредитацию на проведение испытаний партии выпуска лекарственных средств. С 2019 года фаги поставляются в форме магистральных препаратов номинальным пациентам в Бельгии. [142]

Первый случай фаговой терапии в Китае можно проследить до 1958 года, в Медицинской школе Шанхайского университета Цзяо Тун . [143] Однако тогда еще не было установлено много правил, и фаговая терапия вскоре потеряла интерес людей из-за распространенности антибиотиков, что в конечном итоге привело к кризису устойчивости к противомикробным препаратам . Это побудило исследователей в Китае, а также китайское правительство снова обратить внимание на фаговую терапию, и после первого инициированного исследователем испытания (IIT) Шанхайским институтом фагов в 2019 году фаговая терапия быстро расцвела. [144] В настоящее время коммерческие приложения фаговой терапии должны проходить по одному из двух путей. Первый путь - для фаговых продуктов с фиксированным ингредиентом. [145] Второй путь - для персонализированных фаговых продуктов, которые должны проходить через IIT. Таким образом, эти продукты считаются ограничительными медицинскими технологиями. [146]

Применение в других видах

Животные

Фаготерапия была актуальным методом лечения животных в течение десятилетий. [147] Она была предложена как метод лечения бактериальных инфекций в области ветеринарной медицины в ответ на безудержное использование антибиотиков. Исследования изучали применение фаговой терапии у видов домашнего скота, а также домашних животных. [148] Университет Бригама Янга изучал использование фаговой терапии для лечения американского гнильца у медоносных пчел . [149] [150] [151] Фаготерапия также изучается для потенциального применения в аквакультуре . [152]

Растения

Фаговая терапия изучалась для бактериальной пятнистости косточковых плодов, вызванной Xanthomonas pruni (син. X. campestris pv. pruni , син. X. arboricola pv. pruni ) у видов prunus . [153] [40] Некоторые методы лечения оказались весьма успешными. [153] [40]

Культурное влияние

В романе Синклера Льюиса «Эрроусмит», написанном в 1925 году и удостоенном Пулитцеровской премии 1926 года, фаговая терапия использовалась в качестве сюжетной линии. [154] [155] [156]

В романе Грега Бира 2002 года «Vitals» описывается фаговая терапия, основанная на советских исследованиях и используемая для переноса генетического материала.

В сборнике военно-исторических эссе 2012 года об изменении роли женщин в войне « Женщины на войне – от тыла до линии фронта» есть глава, посвященная фаговой терапии: «Глава 17: Женщины, которые разморозили холодную войну». [157]

Книга Стефани А. Стратди «Идеальный хищник: путешествие эпидемиолога по спасению ее мужа от смертельной супербактерии» , написанная в соавторстве с ее мужем Томасом Паттерсоном, была опубликована издательством Hachette Book Group в 2019 году. В ней описывается в конечном итоге успешная попытка Стратди внедрить фаговую терапию в качестве метода спасения жизни ее мужа, находящегося в критическом состоянии с полностью устойчивой к антибиотикам инфекцией Acinetobacter baumannii после тяжелого панкреатита.

Смотрите также

Ссылки

Эта статья была адаптирована из следующего источника по лицензии CC BY 4.0 (2021 г.) (отчеты рецензентов): Жоана Азередо, Жан-Поль Пирней, Диана Присцила Пирес, Мзия Кутателадзе, Кристина Домбровска, Роб Лавин, Боб Дж. Блаздел (15 декабря 2021 г.) ). «Фаготерапия» (PDF) . Викижурнал медицины . 8 (1). WikiJournal of Medicine: 4. doi : 10.15347/WJM/2021.004 . ISSN  2002-4436. Викиданные  Q100400597.

  1. ^ ab Kortright KE, Chan BK, Koff JL, Turner PE (февраль 2019 г.). «Фаговая терапия: обновленный подход к борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам». Cell Host & Microbe . 25 (2): 219–232. doi : 10.1016/j.chom.2019.01.014 . PMID  30763536. S2CID  73439131.
  2. ^ ab Gordillo Altamirano FL, Barr JJ (апрель 2019 г.). «Фаговая терапия в эпоху после антибиотиков». Clinical Microbiology Reviews . 32 (2). doi :10.1128/CMR.00066-18. PMC 6431132. PMID 30651225  . 
  3. ↑ Kohn D (9 апреля 2003 г.). «Тихие убийцы: Фантастические фаги?». CBS News . Архивировано из оригинала 3 июля 2010 г.
  4. ^ ab Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG (март 2001). "Терапия бактериофагами". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 45 (3): 649–659. doi : 10.1128/AAC.45.3.649-659.2001. PMC 90351. PMID  11181338. 
  5. ^ abcde Srisuknimit V (1 февраля 2018 г.). «Бактериофаг: решение нашей проблемы с антибиотиками? Как мы можем использовать вирус для борьбы с бактериальной инфекцией». Наука в новостях . Получено 28 января 2020 г.
  6. ^ abc Keen EC ( 2012 ). «Фаговая терапия: концепция лечения». Frontiers in Microbiology . 3 : 238. doi : 10.3389/fmicb.2012.00238 . PMC 3400130. PMID  22833738. 
  7. ^ Fernández L, Gutiérrez D, García P, Rodríguez A (август 2019 г.). «Идеальный бактериофаг для терапевтического применения — краткое руководство». Антибиотики . 8 (3): 126. doi : 10.3390/antibiotics8030126 . PMC 6783975. PMID  31443585 . 
  8. ^ ab Saha D, Mukherjee R (июль 2019 г.). «Улучшение кризиса устойчивости к противомикробным препаратам: фаговая терапия». IUBMB Life . 71 (7): 781–790. doi : 10.1002/iub.2010 . PMID  30674079.
  9. ^ abc Pires DP, Melo LD, Azeredo J (сентябрь 2021 г.). «Понимание сложных взаимодействий фаг-хозяин в сообществах биопленок». Annual Review of Virology . 8 (1): 73–94. doi : 10.1146/annurev-virology-091919-074222 . hdl : 1822/74528 . PMID  34186004.
  10. ^ ab Hyman P (март 2019 г.). «Фаги для фаговой терапии: изоляция, характеристика и широта диапазона хозяев». Pharmaceuticals . 12 (1): 35. doi : 10.3390/ph12010035 . PMC 6469166 . PMID  30862020. 
  11. ^ Агита М. «Борьба с бактериальной инфекцией». LabNews.co.uk. Архивировано из оригинала 28 февраля 2009 г. Получено 5 мая 2009 г.
  12. ^ Pai L, Patil S, Liu S, Wen F (2023). «Растущее поле битвы в войне против устойчивости к противомикробным препаратам, вызванной биопленкой: выводы из обзоров устойчивости к антибиотикам». Front Cell Infect Microbiol . 13 : 1327069. doi : 10.3389 /fcimb.2023.1327069 . PMC 10770264. PMID  38188636. 
  13. ^ González-Mora A, Hernández-Pérez J, Iqbal HM, Rito-Palomares M, Benavides J (сентябрь 2020 г.). «Вакцины на основе бактериофагов: эффективный подход к доставке антигенов». Вакцины . 8 (3): 504. doi : 10.3390/vaccines8030504 . PMC 7565293. PMID  32899720 . 
  14. ^ Циммер С (20 мая 2011 г.). «Пожиратели бактерий: готова ли фаговая терапия к большому времени?». Журнал Discover. Архивировано из оригинала 22 декабря 2013 г. Получено 12 апреля 2013 г.
  15. ^ abcdefgh «Фаг – вирус, который лечит». BBC Horizon . 9 октября 1997 г.
  16. ^ Парфитт Т (2005). «Джорджия: маловероятная твердыня для бактериофаговой терапии». Lancet . 365 (9478): 2166–2167. doi :10.1016/S0140-6736(05)66759-1. PMID  15986542. S2CID  28089251.
  17. ^ ab Thiel K (январь 2004 г.). «Старая догма, новые трюки – фаговая терапия 21-го века». Nature Biotechnology . 22 (1): 31–36. doi :10.1038/nbt0104-31. PMID  14704699. S2CID  27108321.
  18. ^ "Отделение фаготерапии Медицинского центра Института иммунологии и экспериментальной терапии ПАС" . Институт иммунологии и терапии Doświadczalnej им. Людвика Хиршфельда Польской академии наук .
  19. ^ Jones H (11 января 2019 г.). «First US clinical trial for intravenous phage therapy gets approved FDA» (Первое клиническое исследование внутривенной фаговой терапии в США получило одобрение FDA). Biotechniques . Архивировано из оригинала 28 сентября 2020 г. Получено 28 января 2020 г.
  20. ^ «Новая биология фагов: от геномики к приложениям». www.caister.com .
  21. ^ Twort FW (1915). «Исследование природы ультрамикроскопических вирусов». The Lancet . 186 (4814): 1241–1243. doi :10.1016/S0140-6736(01)20383-3.
  22. ^ Д'Эрель Ф (1917). «Sur un microbe invisible антагонист де бациллы дизентерии» [Невидимый микроб, антагонист дизентерийной палочки]. Comptes Rendus (на французском языке). 165 : 373–375.
  23. ^ Шаша SM, Шарон N, Инбар M (февраль 2004 г.). «[Бактериофаги как антибактериальные агенты]». Harefuah (на иврите). 143 (2): 121–125, 166. PMID  15143702.
  24. ^ ab Häusler T (2006). «На границах медицины; Эра диких пионеров». Вирус против супербактерий: решение кризиса антибиотиков? . Macmillan. стр. 48. ISBN 978-0-230-55193-0.
  25. ^ abc Kuchment A (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаговой терапии . Нью-Йорк: Springer. ISBN 978-1-4614-0250-3.
  26. ^ ab Чанишвили Н, Мьельников Д, Блаувельт ТК (июнь 2022 г.). «Профессор Георгий Элиава и Институт бактериофагов Элиавы». Phage . 3 (2): 71–80. doi :10.1089/phage.2022.0016. PMC 9436386 . PMID  36157286. 
  27. ^ "Государственный реестр лекарственных средств". grls.rosminzdrav.ru . Получено 12 сентября 2023 г. .
  28. ^ "Phage 101 – Bacteriophage Therapy". UC Health – UC San Diego . Получено 15 марта 2022 г.
  29. ^ ab Kutter E, De Vos D, Gvasalia G, Alavidze Z, Gogokhia L, Kuhl S, Abedon ST (январь 2010 г.). «Фаговая терапия в клинической практике: лечение человеческих инфекций». Current Pharmaceutical Biotechnology . 11 (1): 69–86. doi :10.2174/138920110790725401. PMID  20214609.
  30. ^ Hanlon GW (август 2007 г.). «Бактериофаги: оценка их роли в лечении бактериальных инфекций». Международный журнал антимикробных агентов . 30 (2): 118–128. doi :10.1016/j.ijantimicag.2007.04.006. PMID  17566713.
  31. ^ Summers WC (апрель 2012 г.). «Странная история фаговой терапии». Бактериофаг . 2 (2): 130–133. doi :10.4161/bact.20757. PMC 3442826. PMID  23050223 . 
  32. ^ ab Stone R (октябрь 2002 г.). «Терапия бактериофагами. Забытое лекарство Сталина» (PDF) . Science . 298 (5594): 728–731. doi :10.1126/science.298.5594.728. PMID  12399562. S2CID  22395770. Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2016 г. . Получено 18 ноября 2007 г. .
  33. ^ Summers WC (2001). «Терапия бактериофагами». Annual Review of Microbiology . 55 : 437–451. doi :10.1146/annurev.micro.55.1.437. PMID  11544363.
  34. ^ Чанишвили Н (2012). Обзор литературы по практическому применению исследований бактериофагов . Nova Science Publishers, Inc. стр. 184. ISBN 978-1-62100-851-4.
  35. ^ ab "KERA Think! Podcast: Вирусы повсюду!". 16 июня 2011 г. Получено 4 июня 2012 г.(аудио)
  36. ^ Mangen MJ, Havelaar AH, Poppe KP, de Wit GA (август 2007 г.). «Анализ полезности затрат для контроля Campylobacter на курином мясе: работа с ограничениями данных». Анализ риска . 27 (4): 815–830. Bibcode : 2007RiskA..27..815M. doi : 10.1111/j.1539-6924.2007.00925.x. PMID  17958494. S2CID  25966489.
  37. ^ ab Mc Grath S, Sinderen D, ред. (2007). Бактериофаг: генетика и молекулярная биология (1-е изд.). Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1. [1].
  38. ^ Balogh B, Jones JB, Iriarte FB, Momol MT (январь 2010 г.). «Фаговая терапия для контроля заболеваний растений». Current Pharmaceutical Biotechnology . 11 (1). Bentham Science Publishers : 48–57. doi : 10.2174/138920110790725302. PMID  20214607. S2CID  20820594.
  39. ^ Wang N, Pierson EA, Setubal JC, Xu J, Levy JG, Zhang Y и др. (август 2017 г.). «Взаимодействие Candidatus Liberibacter-хозяин: взгляд на механизмы патогенеза и контроль заболеваний». Annual Review of Phytopathology . 55 (1). Annual Reviews : 451–482. doi : 10.1146/annurev-phyto-080516-035513. PMID  28637377. S2CID  207653521.
  40. ^ abc Varani AM, Monteiro-Vitorello CB, Nakaya HI, Van Sluys MA (4 августа 2013 г.). «Роль профага в фитопатогенных бактериях». Annual Review of Phytopathology . 51 (1). Annual Reviews : 429–451. doi : 10.1146/annurev-phyto-081211-173010. PMID  23725471. S2CID  207644125.
  41. ^ Soothill JS (июнь 1994). «Бактериофаг предотвращает разрушение кожных трансплантатов Pseudomonas aeruginosa». Burns . 20 (3): 209–211. doi :10.1016/0305-4179(94)90184-8. PMID  8054131.
  42. ^ McVay CS, Velásquez M, Fralick JA (июнь 2007 г.). «Фаговая терапия инфекции Pseudomonas aeruginosa в модели ожоговой раны у мышей». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 51 (6): 1934–1938. doi :10.1128/AAC.01028-06. PMC 1891379. PMID  17387151 . 
  43. ^ Якоби И, Бар Х, Бенхар И (июнь 2007 г.). «Целевые бактериофаги, переносящие лекарственные препараты, как антибактериальные нанопрепараты». Антимикробные агенты и химиотерапия . 51 (6): 2156–2163. doi :10.1128/AAC.00163-07. PMC 1891362. PMID  17404004 . 
  44. ^ Якоби И, Шамис М, Бар Х, Шабат Д, Бенхар И (июнь 2006 г.). «Нацеливание антибактериальных агентов с помощью нитевидных бактериофагов, переносящих лекарства». Антимикробные агенты и химиотерапия . 50 (6): 2087–2097. doi : 10.1128 /AAC.00169-06. PMC 1479106. PMID  16723570. 
  45. ^ Bar H, Yacoby I, Benhar I (апрель 2008 г.). «Уничтожение раковых клеток с помощью целевых фаговых наномедицин, переносящих лекарства». BMC Biotechnology . 8 : 37. doi : 10.1186/1472-6750-8-37 . PMC 2323368. PMID  18387177 . 
  46. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам – Новости и события – Семинар по терапевтическому использованию бактериофагов". www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 23 августа 2023 г. Получено 20 августа 2015 г.
  47. ^ "Терапия бактериофагами: альтернативная стратегия борьбы с лекарственной устойчивостью". response.niaid.nih.gov . Архивировано из оригинала 1 июля 2016 года . Получено 20 августа 2015 года .
  48. ^ ab Zimmer C (7 декабря 2016 г.). «Вирус, выловленный из озера, возможно, спас жизнь человеку — и продвинул науку». Stat News . Получено 30 января 2021 г. .
  49. ^ Штейн Р. «Генетически модифицированные вирусы помогли спасти пациента с инфекцией «супербактерии»». NPR.org .
  50. ^ Gallagher J (8 мая 2019 г.). «Фаговая терапия: «Вирусный коктейль спас жизнь моей дочери». BBC News .
  51. ^ ab Dedrick RM, Guerrero-Bustamante CA, Garlena RA, Russell DA, Ford K, Harris K и др. (май 2019 г.). «Сконструированные бактериофаги для лечения пациента с диссеминированным лекарственно-устойчивым Mycobacterium abscessus». Nature Medicine . 25 (5): 730–733. doi :10.1038/s41591-019-0437-z. PMC 6557439 . PMID  31068712. 
  52. ^ Srisuknimit V (8 мая 2019 г.). «Победа в фаговой терапии: инфекция микобактерий остановлена». Новости генной инженерии и биотехнологии .
  53. ^ ab Nick JA, Dedrick RM, Gray AL, Vladar EK, Smith BE, Freeman KG и др. (май 2022 г.). «Реакция хозяина и патогена на бактериофаг, разработанный против инфекции легких Mycobacterium abscessus». Cell . 185 (11): 1860–1874.e12. doi :10.1016/j.cell.2022.04.024. PMC 9840467 . PMID  35568033. S2CID  248755782. 
  54. ^ Little JS, Dedrick RM, Freeman KG, Cristinziano M, Smith BE, Benson CA и др. (май 2022 г.). «Лечение бактериофагом диссеминированной кожной инфекции Mycobacterium chelonae». Nature Communications . 13 (1): 2313. Bibcode : 2022NatCo..13.2313L. doi : 10.1038/s41467-022-29689-4. PMC 9064978. PMID  35504908 . 
  55. ^ Górski A, Miedzybrodzki R, Borysowski J, Weber-Dabrowska B, Lobocka M, Fortuna W и др. (август 2009 г.). «Терапия бактериофагами для лечения инфекций». Current Opinion in Investigational Drugs . 10 (8): 766–774. PMID  19649921.
  56. ^ "Что такое фаговая терапия?". phagetherapycenter.com . Получено 29 ноября 2014 г. .
  57. ^ ab Carlton RM (1999). «Фаговая терапия: история и перспективы» (PDF) . Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 47 (5): 267–274. PMID  10604231. Архивировано из оригинала (PDF) 27 марта 2016 г.
  58. ^ Abedon ST (2012). Благотворный вклад вирусов в медицину и общественное здравоохранение. В: Witzany G (ред.). Вирусы: основные агенты жизни. Springer. 389–405. ISBN 978-94-007-4898-9 . 
  59. ^ Дакворт Д. Х., Гулиг ПА (2002). «Бактериофаги: потенциальное лечение бактериальных инфекций». BioDrugs . 16 (1): 57–62. doi :10.2165/00063030-200216010-00006. PMID  11909002. S2CID  249919919.
  60. ^ Чжан С., Чэнь Д.К. (май 2019 г.). «Столкновение с новой проблемой: неблагоприятное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина». Китайский медицинский журнал . 132 (10): 1135–1138. doi : 10.1097/CM9.00000000000000245. PMC 6511407. PMID  30973451. 
  61. ^ Choudhury TG, Maiti B, Venugopal MN, Karunasagar I (март 2019 г.). «Влияние некоторых переменных окружающей среды и добавления r-лизоцима на эффективность фага Vibrio harveyi для терапии». Journal of Biosciences . 44 (1). doi :10.1007/s12038-018-9830-x. PMID  30837359. S2CID  59524581.
  62. ^ «Ученые создают вирусы для борьбы с бактериями». NPR.org .
  63. ^ Borysowski J, Weber-Dabrowska B, Górski A (апрель 2006 г.). «Бактериофаговые эндолизины как новый класс антибактериальных агентов». Experimental Biology and Medicine . 231 (4): 366–377. doi :10.1177/153537020623100402. PMID  16565432. S2CID  28367348.
  64. ^ Эфрони Р., Атад И., Розенберг Э. (февраль 2009 г.). «Фаговая терапия коралловой белой чумы: свойства фага BA3». Current Microbiology . 58 (2): 139–145. doi :10.1007/s00284-008-9290-x. PMID  18923867. S2CID  1823011.
  65. ^ Маккаллин С., Алам Саркер С., Барретто С., Султана С., Бергер Б., Хак С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Анализ безопасности российского фагового коктейля: от метагеномного анализа до перорального применения у здоровых людей». Вирусология . 443 (2): 187–196. doi : 10.1016/j.virol.2013.05.022 . PMID  23755967.
  66. ^ Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM (март 2011 г.). «Лечение человеческих инфекций фагами». Bacteriophage . 1 (2): 66–85. doi :10.4161/bact.1.2.15845. PMC 3278644 . PMID  22334863. 
  67. ^ ab Villarroel J, Larsen MV, Kilstrup M, Nielsen M (ноябрь 2017 г.). "Метагеномный анализ терапевтических фаговых коктейлей PYO с 1997 по 2014 г.". Вирусы . 9 (11): 328. doi : 10.3390/v9110328 . PMC 5707535. PMID  29099783 . 
  68. ^ Brüssow H (июль 2005 г.). «Фаговая терапия: опыт Escherichia coli». Микробиология . 151 (ч. 7): 2133–2140. doi : 10.1099/mic.0.27849-0 . PMID  16000704.
  69. ^ Brüssow H (2007). "Фаговая терапия: Западная перспектива". В McGrath S, van Sinderen D (ред.). Бактериофаг: генетика и молекулярная биология . Норфолк, Великобритания: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1.
  70. ^ "Press & News". Архивировано из оригинала 30 ноября 2007 года . Получено 13 декабря 2007 года .
  71. ^ "Источники финансирования развития: Биоконтроль". biocontrol.ltd.uk . Архивировано из оригинала 15 апреля 2009 . Получено 13 декабря 2007 .
  72. ^ "Ученые начинают бактериологическую войну, чтобы победить болезнь". biocontrol-ltd.com . Архивировано из оригинала 26 мая 2008 года . Получено 30 апреля 2008 года .
  73. ^ Wright A, Hawkins CH, Anggård EE, Harper DR (август 2009 г.). «Контролируемое клиническое исследование терапевтического препарата бактериофага при хроническом отите, вызванном устойчивой к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa; предварительный отчет об эффективности». Clinical Otolaryngology . 34 (4): 349–357. doi : 10.1111/j.1749-4486.2009.01973.x . PMID  19673983.
  74. ^ Rhoads DD, Wolcott RD, Kuskowski MA, Wolcott BM, Ward LS, Sulakvelidze A (июнь 2009 г.). «Терапия бактериофагами венозных язв ног у людей: результаты испытаний безопасности фазы I». Journal of Wound Care . 18 (6): 237–238, 240–243. doi :10.12968/jowc.2009.18.6.42801. PMID  19661847.
  75. ^ Jault P, Leclerc T, Jennes S, Pirnay JP, Que YA, Resch G и др. (январь 2019 г.). «Эффективность и переносимость коктейля бактериофагов для лечения ожоговых ран, инфицированных Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование фазы 1/2». The Lancet. Инфекционные заболевания . 19 (1): 35–45. doi :10.1016/S1473-3099(18)30482-1. PMID  30292481. S2CID  52930681.
  76. ^ Stein R (22 мая 2019 г.). «Ученые модифицируют вирусы с помощью CRISPR, чтобы создать новое оружие против супербактерий». NPR . Получено 28 мая 2019 г.
  77. ^ Eanes Z (9 марта 2021 г.). «Локус, использующий технологию редактирования генов, чтобы опередить бактерии, устойчивые к лекарствам». The Herald-Sun . С. B4 . Получено 19 августа 2022 г. – через Newspapers.com.
  78. ^ Voelker R (февраль 2019 г.). «FDA одобряет испытание бактериофага». JAMA . 321 (7): 638. doi :10.1001/jama.2019.0510. PMID  30778586. S2CID  73464136.
  79. ^ ab Номер клинического исследования NCT04684641 для "Исследование бактериофага при кистозном фиброзе в Йельском университете (CYPHY): одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование терапии бактериофагом YPT-01 при инфекциях Pseudomonas Aeruginosa у взрослых с кистозным фиброзом" на ClinicalTrials.gov
  80. ^ Номер клинического исследования NCT04287478 для «Исследования фазы I/II бактериофаговой терапии для оценки безопасности, переносимости и эффективности целенаправленного «персонализированного» лечения бактериофагами у пациентов с бактериальной инфекцией мочевыводящих путей» на ClinicalTrials.gov
  81. ^ Номер клинического исследования NCT04787250 для «Рандомизированного открытого контролируемого исследования с параллельными группами для оценки безопасности и щадящего хирургического вмешательства эффекта фаговой терапии с антибиотиками у пациентов с инфекциями протезированных суставов, являющихся кандидатами на двухэтапную обменную артропластику» на ClinicalTrials.gov
  82. ^ abc Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, Ruythooren F, Debaveye Y, Devolder D и др. (август 2022 г.). «Безопасность и эффективность фаговой терапии при трудно поддающихся лечению инфекциях: систематический обзор». The Lancet. Инфекционные заболевания . 22 (8): e208–e220. doi :10.1016/S1473-3099(21)00612-5. PMID  35248167. S2CID  247251901.
  83. ^ «FDA одобрило исследование фаговой терапии AP-PA02 для лечения инфекций P. Aeruginosa, вызванных муковисцидозом». 20 октября 2020 г.
  84. ^ «Руководство для рецензентов по небулайзерам, дозированным ингаляторам, спейсерам и актуаторам». Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 17 марта 2020 г.
  85. ^ https://www.fda.gov/files/drugs/published/Regulatory-Perspectives-for-Device-Development-for-Inhalation-Combination-Products.pdf [ пустой URL-адрес PDF ]
  86. ^ Voelker R (2019). «FDA одобряет испытание бактериофага». JAMA . 321 (7): 638. doi :10.1001/jama.2019.0510. PMID  30778586.
  87. ^ Flint R, Laucirica DR, Chan H, Chang BJ, Stick SM, Kicic A (2023). «Вопросы стабильности бактериофагов в жидких составах, предназначенных для распыления». Cells . 12 (16): 2057. doi : 10.3390/cells12162057 . PMC 10453214 . PMID  37626867. 
  88. ^ Terry PD, Dhand R (2023). «Небулайзеры». Системы ингаляционной доставки для лечения астмы и ХОБЛ . С. 89–111. doi :10.1201/9781003269014-8. ISBN 978-1-003-26901-4.
  89. ^ Berlinski A (2022). «Небулайзеры». Органоспецифическая доставка лекарств и нацеливание на легкие . С. 431–452. doi :10.1201/9781003182566-18. ISBN 978-1-003-18256-6.
  90. ^ Grundy M, Coakley W, Clarke D (1990). «Микробное содержание аэрозолей, полученных из суспензий, подвергнутых воздействию ультразвука мегагерцовой частоты». Ultrasonics . 28 (6): 415–421. doi :10.1016/0041-624X(90)90066-W. PMID  2238248.
  91. ^ «Новая фаговая терапия спасает пациента с бактериальной инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью». UC San Diego Health. 25 апреля 2017 г.
  92. ^ Ghorayshi A (12 ноября 2018 г.). «Этот ученый использовал живые вирусы, чтобы спасти жизнь женщины от заражения супербактериями». Buzzfeed News . Получено 30 января 2021 г.
  93. ^ «26-летний мужчина, который вдохнул вирус, чтобы бороться с устойчивой к антибиотикам супербактерией». NY Post . 26 февраля 2019 г. Получено 30 января 2021 г.
  94. ^ «Он собирался потерять ногу, пока врачи не обратились к лекарству, которое было старше грязи». OregonLive.com . Minneapolis Star Tribune . 28 декабря 2019 г. . Получено 28 декабря 2019 г. .
  95. ^ Кан Л. (9 октября 2018 г.). «Бактериофаги: многообещающий подход к борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам». Бюллетень ученых-атомщиков .
  96. ^ Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, Hernandez-Morales A, Lancaster J, Lessor L, et al. (Октябрь 2017 г.). «Разработка и использование персонализированных терапевтических коктейлей на основе бактериофагов для лечения пациента с диссеминированной резистентной инфекцией Acinetobacter baumannii». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 61 (10): e00954-17. doi :10.1128/AAC.00954-17. PMC 5610518. PMID  28807909 . 
  97. ^ "Фаговая терапия для лечения инфекций, вызванных супербактериями, тестируется в Бельгии". New Scientist . Получено 14 февраля 2022 г. .
  98. ^ Эскенази А., Лоод С., Вубболтс Дж., Хайтс М., Баларджишвили Н., Лешкашели Л. и др. (январь 2022 г.). «Сочетание предварительно адаптированной бактериофаговой терапии и антибиотиков для лечения инфекции, связанной с переломами, вызванной устойчивой к лекарствам Klebsiella pneumoniae». Nature Communications . 13 (1): 302. Bibcode :2022NatCo..13..302E. doi :10.1038/s41467-021-27656-z. PMC 8766457 . PMID  35042848. 
  99. ^ Хоферихтер А (19 января 2022 г.). «Mit Viren gegen Bakterien – Bakteriophagen-Therapie als Hoffnung gegen multiresistente Keime» [Вирусы против бактерий – бактериофаговая терапия как надежда против мультирезистентных микробов]. Deutschlandfunk (на немецком языке) . Проверено 14 февраля 2022 г.
  100. ^ Йирка Б. «Использование бактериофага для успешного лечения пациента, инфицированного лекарственно-устойчивыми бактериями». medicalxpress.com . Получено 14 февраля 2022 г. Исследователи предполагают, что терапия бактериофагами является жизнеспособным методом лечения бактериальных инфекций, хотя они отмечают, что прежде чем ее можно будет рассматривать как альтернативную терапию для инфицированных пациентов, необходимо найти лучший способ обнаружения бактериофагов.
  101. ^ abc Pires DP, Meneses L, Brandão AC, Azeredo J (апрель 2022 г.). «Обзор текущего состояния фаговой терапии для лечения инфекций, связанных с биопленкой». Current Opinion in Virology . 53 : 101209. doi : 10.1016/j.coviro.2022.101209 . PMID  35240424. S2CID  247180890.
  102. ^ Hatfull GF (2005). «Микобактериофаги: патогенез и применение». В Waldor MK, Friedman DI, Adhya SL (ред.). Фаги: их роль в бактериальном патогенезе и биотехнологии . ASM Press. стр. 238–255.
  103. ^ Verbeken G, De Vos D, Vaneechoutte M, Merabishvili M, Zizi M, Pirnay JP (октябрь 2007 г.). «Европейская регуляторная головоломка фаговой терапии». Future Microbiology . 2 (5): 485–491. doi :10.2217/17460913.2.5.485. PMID  17927471.
  104. ^ Fu W, Forster T, Mayer O, Curtin JJ, Lehman SM, Donlan RM (январь 2010 г.). «Коктейль бактериофагов для предотвращения образования биопленки Pseudomonas aeruginosa на катетерах в модельной системе in vitro». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 54 (1): 397–404. doi :10.1128/AAC.00669-09. PMC 2798481 . PMID  19822702. 
  105. ^ ab Pires DP, Dötsch A, Anderson EM, Hao Y, Khursigara CM, Lam JS и др. (2017). «Генотипический анализ пяти штаммов P. aeruginosa после заражения биопленкой фагами, нацеленными на различные рецепторы клеточной поверхности». Frontiers in Microbiology . 8 : 1229. doi : 10.3389/fmicb.2017.01229 . PMC 5492357. PMID  28713356 . 
  106. ^ Le S, Yao X, Lu S, Tan Y, Rao X, Li M и др. (апрель 2014 г.). «Делеция хромосомной ДНК придает устойчивость к фагам Pseudomonas aeruginosa». Scientific Reports . 4 : 4738. Bibcode :2014NatSR...4E4738L. doi :10.1038/srep04738. PMC 4001099 . PMID  24770387. 
  107. ^ ab Oechslin F (июнь 2018 г.). «Развитие устойчивости к бактериофагам, возникающее во время терапии бактериофагами». Вирусы . 10 (7): 351. doi : 10.3390/v10070351 . PMC 6070868. PMID  29966329 . 
  108. ^ Oechslin F, Piccardi P, Mancini S, Gabard J, Moreillon P, Entenza JM и др. (март 2017 г.). «Синергическое взаимодействие между фаговой терапией и антибиотиками устраняет инфекцию Pseudomonas Aeruginosa при эндокардите и снижает вирулентность». Журнал инфекционных заболеваний . 215 (5): 703–712. doi :10.1093/infdis/jiw632. PMC 5388299. PMID  28007922. 
  109. ^ Bertozzi Silva J, Storms Z, Sauvageau D (февраль 2016 г.). «Рецепторы хозяина для адсорбции бактериофагов». FEMS Microbiology Letters . 363 (4): fnw002. doi : 10.1093/femsle/fnw002 . PMID  26755501.
  110. ^ Леон М, Бастиас Р (2015). «Снижение вирулентности бактерий, устойчивых к бактериофагам». Frontiers in Microbiology . 6 : 343. doi : 10.3389/fmicb.2015.00343 . PMC 4407575. PMID  25954266 . 
  111. ^ Chan BK, Sistrom M, Wertz JE, Kortright KE, Narayan D, Turner PE (май 2016 г.). «Отбор фагов восстанавливает чувствительность к антибиотикам у MDR Pseudomonas aeruginosa». Scientific Reports . 6 (1): 26717. Bibcode :2016NatSR...626717C. doi :10.1038/srep26717. PMC 4880932 . PMID  27225966. 
  112. ^ Labrie SJ, Samson JE, Moineau S (май 2010). «Механизмы устойчивости к бактериофагам». Nature Reviews. Microbiology . 8 (5): 317–327. doi :10.1038/nrmicro2315. PMID  20348932. S2CID  205497795.
  113. ^ Pedersen T, Dutfield S (18 января 2022 г.). «Прокариотические и эукариотические клетки: в чем разница?». livescience.com . Получено 15 марта 2022 г.
  114. ^ Di Giovine M, Salone B, Martina Y, Amati V, Zambruno G, Cundari E и др. (март 2001 г.). «Связывающие свойства, доставка клеток и перенос генов аденовирусного пентонного основания, отображающего бактериофаг». Вирусология . 282 (1): 102–112. doi : 10.1006/viro.2000.0809 . PMID  11259194.
  115. ^ Нгуен С., Бейкер К., Падман Б.С., Патва Р., Данстан РА., Уэстон ТА. и др. (ноябрь 2017 г.). «Трансцитоз бактериофагов обеспечивает механизм пересечения слоев эпителиальных клеток». mBio . 8 (6). doi :10.1128/mBio.01874-17. PMC 5698557 . PMID  29162715. 
  116. ^ Sweere JM, Van Belleghem JD, Ishak H, Bach MS, Popescu M, Sunkari V и др. (март 2019 г.). «Бактериофаг запускает противовирусный иммунитет и предотвращает устранение бактериальной инфекции». Science . 363 (6434): eaat9691. doi :10.1126/science.aat9691. PMC 6656896 . PMID  30923196. 
  117. ^ Bruttin A, Brüssow H (июль 2005 г.). «Человеческие добровольцы, получающие Escherichia coli phage T4 perally: a safety test of phage therapy». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 49 (7): 2874–2878. doi :10.1128/AAC.49.7.2874-2878.2005. PMC 1168693. PMID  15980363 . 
  118. ^ Мендзибродский Р., Борисовский Дж., Вебер-Домбровска Б., Фортуна В., Леткевич С., Шуфнаровский К. и др. (2012). «Клинические аспекты фаготерапии». Бактериофаги, Часть Б. Достижения в области исследования вирусов. Том. 83. стр. 73–121. дои : 10.1016/B978-0-12-394438-2.00003-7. ISBN 9780123944382. PMID  22748809.
  119. ^ Speck P, Smithyman A (февраль 2016 г.). «Безопасность и эффективность фаговой терапии внутривенным путем». FEMS Microbiology Letters . 363 (3): fnv242. doi : 10.1093/femsle/fnv242 . PMID  26691737.
  120. ^ Prins JM, van Deventer SJ, Kuijper EJ, Speelman P (июнь 1994 г.). «Клиническая значимость высвобождения эндотоксина, вызванного антибиотиками». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 38 (6): 1211–1218. doi : 10.1128/aac.38.6.1211. PMC 188188. PMID  8092816. 
  121. ^ Pirnay JP, Blasdel BG, Bretaudeau L, Buckling A, Chanishvili N, Clark JR и др. (Июль 2015 г.). «Требования к качеству и безопасности для устойчивых продуктов фаговой терапии». Pharmaceutical Research . 32 (7): 2173–2179. doi :10.1007/s11095-014-1617-7. PMC 4452253. PMID  25585954 . 
  122. ^ Sarker SA, Berger B, Deng Y, Kieser S, Foata F, Moine D и др. (январь 2017 г.). «Пероральное применение бактериофага Escherichia coli: тесты безопасности у здоровых и страдающих диареей детей из Бангладеш». Environmental Microbiology . 19 (1): 237–250. Bibcode :2017EnvMi..19..237S. doi :10.1111/1462-2920.13574. PMID  27750388. S2CID  30583654.
  123. ^ McCallin S, Sarker SA, Sultana S, Oechslin F, Brüssow H (сентябрь 2018 г.). «Метагеномный анализ российских и грузинских коктейлей Pyophage и плацебо-контролируемое исследование безопасности одного фага против коктейля фагов у здоровых носителей Staphylococcus aureus». Environmental Microbiology . 20 (9): 3278–3293. Bibcode : 2018EnvMi..20.3278M. doi : 10.1111/1462-2920.14310. PMID  30051571. S2CID  51725081.
  124. ^ Sarker SA, McCallin S, Barretto C, Berger B, Pittet AC, Sultana S и др. (декабрь 2012 г.). «Пероральное применение коктейля фагов типа T4 здоровым взрослым добровольцам из Бангладеш». Вирусология . 434 (2): 222–232. doi : 10.1016/j.virol.2012.09.002 . PMID  23102968.
  125. ^ Sarker SA, Sultana S, Reuteler G, Moine D, Descombes P, Charton F и др. (февраль 2016 г.). «Пероральная фаговая терапия острой бактериальной диареи с двумя препаратами колифагов: рандомизированное исследование у детей из Бангладеш». eBioMedicine . 4 : 124–137. doi :10.1016/j.ebiom.2015.12.023. PMC 4776075 . PMID  26981577. 
  126. ^ Galtier M, De Sordi L, Maura D, Arachchi H, Volant S, Dillies MA, Debarbieux L (июль 2016 г.). «Бактериофаги для снижения кишечного носительства антибиотикоустойчивых уропатогенов с низким влиянием на состав микробиоты». Environmental Microbiology . 18 (7): 2237–2245. Bibcode : 2016EnvMi..18.2237G. doi : 10.1111/1462-2920.13284 . PMID  26971586. S2CID  22746141.
  127. ^ Маевска Дж., Казмерчак З., Лахутта К., Лецион Д., Шимчак А., Мерникевич П. и др. (2019). «Индукция фаг-специфических антител двумя терапевтическими стафилококковыми бактериофагами, вводимыми перорально». Границы в иммунологии . 10 :2607.дои : 10.3389 /fimmu.2019.02607 . ПМК 6871536 . ПМИД  31803179. 
  128. ^ "Фаговая терапия: бактериофаги как антибиотики". Evergreen. Архивировано из оригинала 2 марта 2007 г.
  129. ^ Fox SI (1999). Физиология человека (6-е изд.). McGraw-Hill. стр. 50, 55, 448, 449. ISBN 978-0-697-34191-4.
  130. ^ Кучмент А (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаговой терапии . Нью-Йорк: Springer. стр. 94. ISBN 978-1-4614-0250-3. Институт Хиршфельда [в Польше] почти всегда проводил свои исследования в условиях отсутствия двойного контроля... . Но само количество случаев в сочетании с тем фактом, что почти все случаи касаются пациентов, которые не отреагировали на антибиотики, убедительны.
  131. ↑ Faltys D (4 августа 2013 г.), «Исследователь Evergreen д-р Каттер объявляет, что для этого есть фаг», Thurston Talk , Олимпия, Вашингтон , получено 1 марта 2015 г.
  132. ^ Кучмент А (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаговой терапии . Нью-Йорк: Springer. С. 115–118. ISBN 978-1-4614-0250-3. Помимо упоминания того, что законодательство Техаса позволяет врачам использовать «натуральные вещества», такие как фаги, в дополнение к (но не вместо) стандартной медицинской практике, Куичмент говорит: «В июне 2009 года исследование [доктора Рэндалла Уолкотта] было опубликовано в журнале Journal of Wound Care».
  133. ↑ Декабрь 2013 г., Faculty Spotlight, Олимпия, Вашингтон: Evergreen College, декабрь 2013 г., архивировано из оригинала 15 сентября 2016 г. , извлечено 1 марта 2015 г.
  134. ^ Дубланше А, Фручиано Э (август 2008 г.). «[Краткая история фаготерапии]». Медицина и инфекционные болезни . 38 (8): 415–420. doi :10.1016/j.medmal.2008.06.016. ПМИД  18692974.
  135. ^ Вербекен Г., Пирней Дж.П., Лавин Р., Дженнес С., Де Вос Д., Кастелс М., Хейс I (апрель 2014 г.). «Призыв к созданию специальной европейской правовой базы для бактериофаговой терапии». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 62 (2): 117–129. дои : 10.1007/s00005-014-0269-y. ПМЦ 3950567 . ПМИД  24500660. 
  136. ^ ab Fauconnier A (апрель 2019 г.). «Регулирование фаговой терапии: от ночи до рассвета». Вирусы . 11 (4): 352. doi : 10.3390/v11040352 . PMC 6521264. PMID  30999559 . 
  137. ^ abc Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, Huys I, De Vos D, Ameloot C, Fauconnier A (февраль 2018 г.). "The Magistral Phage". Вирусы . 10 (2): 64. doi : 10.3390/v10020064 . PMC 5850371. PMID  29415431 . 
  138. ^ Fauconnier A (февраль 2017 г.). «Регулирование фаговой терапии: концепция биологического мастер-файла может помочь преодолеть регуляторные проблемы персонализированных лекарств». EMBO Reports . 18 (2): 198–200. doi :10.15252/embr.201643250. PMC 5286392. PMID  28082313 . 
  139. ^ Хенейн А (апрель 2013 г.). «Каковы ограничения на более широкое терапевтическое использование фага?». Бактериофаг . 3 (2): e24872. doi :10.4161/bact.24872. PMC 3821673. PMID  24228220 . 
  140. ^ Маккаллин С., Сахер Дж. К., Чжэн Дж., Чан Б. К. (апрель 2019 г. ) . «Современное состояние сострадательной фаговой терапии». Вирусы . 11 (4): 343. doi : 10.3390/v11040343 . PMC 6521059. PMID  31013833. 
  141. ^ Patey O, McCallin S, Mazure H, Liddle M, Smithyman A, Dublanchet A (декабрь 2018 г.). «Клинические показания и сострадательное использование фаговой терапии: личный опыт и обзор литературы с акцентом на костно-суставные инфекции». Вирусы . 11 (1): 18. doi : 10.3390/v11010018 . PMC 6356659 . PMID  30597868. 
  142. ↑ Пирней Дж. П., Вербекен Г., Цейсенс П. Дж., Хюис I, Де Вос Д., Амелоот С., Фоконье А (февраль 2018 г.). «Магистральный фаг». Вирусы . 10 (2): 64. дои : 10.3390/v10020064 . ПМЦ 5850371 . ПМИД  29415431. 
  143. ^ Liang S, Qi Y, Yu H, Sun W, Raza SH, Alkhorayef N и др. (Февраль 2023 г.). «Терапия бактериофагами как применение при бактериальной инфекции в Китае». Антибиотики . 12 (2): 417. doi : 10.3390/antibiotics12020417 . PMC 9952293. PMID  36830327 . 
  144. ^ Bao J, Wu N, Zeng Y, Chen L, Li L, Yang L и др. (декабрь 2020 г.). «Синергизм неактивных антибиотиков и бактериофагов для успешного лечения рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, вызванной широко резистентной к лекарственным препаратам Klebsiella pneumoniae». Emerging Microbes & Infections . 9 (1): 771–774. doi :10.1080/22221751.2020.1747950. PMC 7170350 . PMID  32212918. 
  145. ^ Лу Дж, Сюй Л, Вэй В, Хэ В (июнь 2023 г.). «Лекарственные препараты передовой терапии в Китае: регулирование и развитие». МедКомм . 4 (3): е251. дои : 10.1002/mco2.251. ПМЦ 10133728 . ПМИД  37125239. 
  146. ^ Yang Q, Le S, Zhu T, Wu N (2023). «Регулирование фаговой терапии во всем мире». Frontiers in Microbiology . 14 : 1250848. doi : 10.3389/fmicb.2023.1250848 . PMC 10588630. PMID  37869667 . 
  147. ^ Squires RA (декабрь 2021 г.). «Терапия бактериофагами сложных бактериальных инфекций: достижения, ограничения и перспективы будущего клинического использования ветеринарными дерматологами». Ветеринарная дерматология . 32 (6): 587–e158. doi : 10.1111/vde.12958 . PMID  33870572. S2CID  233298262.
  148. ^ Ferriol-González C, Domingo-Calap P (май 2021 г.). «Фаговая терапия у домашнего скота и животных-компаньонов». Антибиотики . 10 (5): 559. doi : 10.3390/antibiotics10050559 . PMC 8150778. PMID  34064754 . 
  149. ^ "Убийцы пчел: использование фагов против смертельных болезней медоносных пчел". youtube.com. 27 октября 2014 г. Получено 29 ноября 2014 г.
  150. ^ «Использование микроскопических насекомых для спасения пчел». news.byu.edu. 20 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 11 ноября 2014 г. Получено 1 декабря 2014 г.
  151. ^ Stolworthy L (6 мая 2016 г.). «BYU’s bee team successful treats honeybee loss» . Получено 24 сентября 2018 г. .
  152. ^ Ричардс ГП (2014). «Устранение бактериальных патогенов в аквакультуре с помощью бактериофагов: обзор технологии». Бактериофаг . 4 (4): e975540. doi :10.4161/21597081.2014.975540. PMC 4590005. PMID  26713223 . 
  153. ^ ab Nagy J, Király L, Schwarczinger I (25 декабря 2011 г.). «Фаговая терапия для контроля заболеваний растений с упором на бактериальный ожог». Central European Journal of Biology . 7 (1). Versita : 1–12. doi : 10.2478/s11535-011-0093-x . ISSN  2391-5412. S2CID  15484075.
  154. ^ Summers WC (июль 1991 г.). «О происхождении науки в Эрроусмите: Поль де Крюиф, Феликс д'Эрелль и фаг». Журнал истории медицины и смежных наук . 46 (3): 315–332. doi :10.1093/jhmas/46.3.315. PMID  1918921.
  155. ^ "Phage Findings". Время . 3 января 1938. Архивировано из оригинала 13 апреля 2009. Получено 13 декабря 2007 .
  156. ^ Льюис С. "Главы 31–33". SparkNotes . Arrowsmith . Получено 13 декабря 2007 г. .
  157. ^ Робертс А. (3 июня 2012 г.). «Черчилль — феминистка военного времени». Международное общество Черчилля (ICS).

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки