Шапером относится к ансамблю всех клеточных молекулярных шаперонных и кошаперонных белков, которые способствуют сворачиванию неправильно свернувшихся белков или промежуточных продуктов сворачивания для обеспечения сворачивания и функционирования нативного белка, для противодействия протеотоксичности , связанной с агрегацией , и последующим заболеваниям, связанным с потерей функции белка или неправильным сворачиванием белка, таким как нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или болезнь Паркинсона, а также для защиты клеточного протеостаза и баланса протеома. [1] [2]
Термин «шапером» был впервые введен в 2006 году в журнале Cell Балчем и его коллегами в связи с открытием того, что подавление ко-шаперона Hsp90 Aha1 спасает неправильное сворачивание CFTR при муковисцидозе, чтобы описать общую среду сворачивания шаперона, или «шапером». [3] В 2014 году Бреме и его коллеги систематически изучали динамику экспрессии полного человеческого шаперома, включающего ~300 человеческих шаперонов и ко-шаперонов, в стареющем мозге человека и в мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Интеграция с экспериментами по возмущению функциональной РНК-интерференции (РНКи) на уровне шаперома в клетках червей и человека привела к идентификации подсети шаперома, которая защищает протеостаз при старении и нейродегенеративных заболеваниях. [4]
Недавно был проведен всесторонний обзор литературы, в котором рассматривалась литература с момента публикации последовательности генома человека в 2000 году для систематических исследований на небольших модельных системах животных и подчеркивалась способность модельных систем раскрывать ключевые модификаторы шаперонов протеотоксичности из большого числа представленных в более широком шапероме человека, которые могли бы дать информацию о целях и стратегиях для терапевтической регуляции функциональности шаперонов. [5]
В 2016 году статья в журнале Nature , автором которой является Родина и др., ввела новый термин, эпихапером, для обозначения сети существующих шаперомов, которые встречаются только в раковых клетках. [6] Более конкретно, несколько основных игроков этой сети включают белок теплового шока 90 (Hsp90) и когнатный белок теплового шока 70 (Hsc70). В отличие от нормальных здоровых клеток, где эти шаперомы многочисленны и функциональны сами по себе, в раковых клетках изменения во взаимодействиях между шаперомами приводят к формированию сети шаперомов, ко-шаперомов и связанных с ними кофакторов. [7] Было обнаружено, что эта усиленная сеть между шаперомами является механизмом выживания раковых клеток при адаптации к стрессу [8], включая гипоксию и тепло. Было обнаружено, что малая молекула ингибитора Hsp90, PU-H71, преимущественно связывается с Hsp90, когда он находится в высокоинтегрированной комплексной форме, которая является эпихаперомом. [6]
