Физостигмин (также известный как эзерин от éséré , западноафриканского названия калабарских бобов ) — высокотоксичный парасимпатомиметический алкалоид , в частности, обратимый ингибитор холинэстеразы . Он встречается в природе в калабарских бобах и плодах манцинеллового дерева .
Химическое вещество было впервые синтезировано в 1935 году Перси Лавоном Джулианом и Йозефом Пиклом. Оно доступно в США под торговыми наименованиями Antilirium и Isopto Eserine , а также как салицилат эзерина и сульфат эзерина. Сегодня физостигмин чаще всего используется из-за его медицинской ценности. Однако до его открытия сэром Робертом Кристисоном в 1846 году он был гораздо более распространен как яд для испытаний . Положительные медицинские применения препарата были впервые предложены в удостоенной золотой медали финальной диссертации Томаса Ричарда Фрейзера в Эдинбургском университете в 1862 году . [1]
Физостигмин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, может использоваться для лечения глаукомы и задержки опорожнения желудка . Поскольку он усиливает передачу сигналов ацетилхолина в мозге и может пересекать гематоэнцефалический барьер , физостигмина салицилат используется для лечения антихолинергического отравления (то есть отравления веществами, которые мешают передаче сигналов ацетилхолина, такими как атропин , скополамин и другие передозировки антихолинергических препаратов). [2] Он также используется для устранения нервно-мышечной блокады. Физостигмин является антидотом выбора при отравлении Datura stramonium . Он также является антидотом при отравлении Atropa belladonna , таким же, как и для атропина . [3] Он также использовался в качестве антидота при отравлении GHB , [4] но он малоэффективен и часто вызывает дополнительную токсичность, поэтому не является рекомендуемым лечением. [5] Его также можно использовать в качестве противоядия при отравлении дименгидринатом или дифенгидрамином . [6]
Было показано, что он улучшает долговременную память [7] , и когда-то его изучали в качестве терапии болезни Альцгеймера , но в клинических испытаниях не было показано, что он дает убедительные преимущества, и это приводило к очень распространенным умеренным или тяжелым побочным эффектам, таким как тошнота , рвота , диарея , потеря аппетита, боли в животе и тремор , что приводило к высокому уровню отмены. [8] Плохая переносимость физостигмина привела к тому, что от него отказались в пользу более поздних ингибиторов ацетилхолинэстеразы, три из которых используются в настоящее время: донепезил , галантамин и ривастигмин . [9] В последнее время его начали использовать для лечения ортостатической гипотензии .
Недавно [ когда? ] физостигмин был предложен в качестве антидота при интоксикации гамма-гидроксибутиратом (GHB, сильнодействующее седативно-снотворное средство, которое может вызвать потерю сознания, потерю мышечного контроля и смерть). [ нужна цитата ] Физостигмин может противодействовать GHB, вызывая неспецифическое состояние возбуждения. Однако недостаточно научных доказательств того, что физостигмин должным образом лечит токсичность GHB. Кроме того, более низкие дозы GHB оказывают более сильное действие на рецептор GHB , чем на ГАМК B -рецептор , что приводит к стимулирующему эффекту, который будет действовать синергически с физостигмином и вызывать гиперстимуляцию, когда уровень GHB в крови начнет падать.
Физостигмин также имеет другие предполагаемые применения: он может обратить вспять нежелательные побочные эффекты бензодиазепинов, таких как диазепам , снимая беспокойство и напряжение. [10] Другое предполагаемое применение [ кем? ] физостигмина — это обращение вспять эффектов барбитуратов (любой из группы барбитуровых кислот, полученных для использования в качестве седативных или снотворных средств ).
Физостигмин действует, вмешиваясь в метаболизм ацетилхолина . Это обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы , фермента, ответственного за расщепление ацетилхолина в синаптической щели нервно-мышечного соединения . [ 11] Он косвенно стимулирует как никотиновые , так и мускариновые ацетилхолиновые рецепторы . LD50 физостигмина составляет 3 мг/кг у мышей.
Физостигмин действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы. Его механизм заключается в предотвращении гидролиза ацетилхолина ацетилхолинэстеразой в местах передачи ацетилхолина. [12] Это ингибирование усиливает действие ацетилхолина, что делает его полезным для лечения холинергических расстройств и миастении. В последнее время физостигмин использовался для улучшения памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера из-за его мощной антихолинэстеразной активности. [13] Однако его лекарственная форма, салицилат физостигмина, имеет плохую биодоступность. [14]
Физостигмин также имеет миотическую функцию, вызывая сужение зрачка. Он полезен при лечении мидриаза . Физостигмин также увеличивает отток водянистой влаги в глазу, что делает его полезным при лечении глаукомы. [15]
Передозировка может вызвать холинергический синдром . Другие побочные эффекты могут включать тошноту , рвоту , диарею , анорексию , головокружение, головную боль, боль в желудке, потливость, диспепсию и судороги. [16] Функциональная группа карбамата легко гидролизуется в воде и в условиях организма. Метаболит, образующийся таким образом из физостигмина и некоторых других алкалоидов (например, цимсерина ), — это эзеролин , который, как показали исследования, может быть нейротоксичным для человека. [17] Смерть может наступить быстро после передозировки в результате остановки дыхания и паралича сердца .
Физостигмин имеет два стереоцентра — два атома углерода, где соединяются пятичленные кольца, — поэтому любая попытка полного синтеза должна уделять внимание получению правильного стереоизомера . 71 синтез физостигмина дает 33 рацемических смеси и 38 продуктов одного энантиомера . Первый полный синтез физостигмина был осуществлен Джулианом и Пиклом в 1935 году. [18] Основной целью формального синтеза физостигмина Джулианом было получение ключевого соединения ( L )-эзеролина (соединение 10 на соседней диаграмме), преобразование которого в физостигмин было бы простым. В одной из своих ранних работ [19] Джулиан синтезировал кольцо физостигмина из 1-метил-3-формил-оксиндола в качестве исходного материала, который был открыт Паулем Фридлендером . Однако исходный материал был дорогим, а восстановление нитрила до амина (аналогично реакции соединения 6 с получением соединения 7 на схеме) с натрием и спиртом не давало хорошего выхода. В своей второй работе «Исследования в серии индола III» он значительно улучшил выход амина из нитрила, используя палладий и водород. Хотя ему удалось синтезировать целевое соединение, этот путь имел несколько недостатков. Во-первых, химическое разделение соединения 8 ненадежно, а химическое разделение ''rac''-эзеретола дает оптически чистый продукт только после восьми перекристаллизаций его тартратной соли. Во-вторых, восстановительное аминирование, переходящее от соединения 8 к соединению 9, требует большого количества Na. За годы, прошедшие с этой первоначальной работы, многие другие группы использовали различные подходы для построения кольцевой системы и демонстрации новых синтетических методов.
Биосинтез физостигмина предполагается в результате метилирования триптамина и постгетероциклизации, катализируемой неизвестным ферментом: [20]
Народ эфик , проживающий в штате Кросс-Ривер , и народ ибибио в штате Аква-Ибом , на юго-юге Нигерии , были первыми, кто столкнулся с физостигмином, активным ингредиентом бобов калабара. [21] Бобы калабара, или колющий орех, были очень распространены в культуре эфик как яд для испытаний . Люди, обвиняемые в колдовстве, пили белый молочный экстракт бобов, полученный путем измельчения бобов в ступке и замачивания остатков в воде. Если обвиняемый умирал, это считалось доказательством их использования колдовства. Если они выживали, обычно из-за рвоты ядом, то их объявляли невиновными и отпускали на свободу. [22]
В 1846 году европейские миссионеры прибыли в то, что называлось Старый Калабар, теперь часть Нигерии. Эти миссионеры писали об использовании бобов Калабара в качестве теста на колдовство. Эти бобы в конечном итоге вернулись в Шотландию, на родину этих конкретных миссионеров, где в 1855 году Роберт Кристисон , токсиколог , проверил токсичность яда на себе, съев один. Он выжил, чтобы задокументировать этот опыт. Бобы изучались в течение 1860-х годов несколькими разными учеными из Эдинбурга , включая Дугласа Аргайла Робертсона, который написал статью об использовании экстракта бобов Калабара для глаз и был первым, кто использовал его в медицинских целях, и Томаса Ричарда Фрейзера, который исследовал, как лучше всего извлечь активное начало, которое позже было определено как физостигмин. Фрейзер также чрезвычайно тщательно изучал антагонизм между физостигмином и атропином , в то время, когда концепция антагонизма имела мало или вообще не имела экспериментальной поддержки. Исследования Фрейзера по-прежнему являются основой сегодняшних знаний о взаимодействии атропина и физостигмина во многих различных и конкретных дозах. [23] Впервые физостигмин для лечения глаукомы применил Людвиг Лакёр в 1876 году. У самого Лакёра была глаукома, поэтому, как и Кристисон, он экспериментировал на себе, хотя Лакёр был гораздо более научным и методичным в своём самолечении.
В 1920-х годах Отто Леви определил биомеханический механизм воздействия физостигмина на организм. Леви изучал, как действия, которые мы сейчас считаем контролируемыми парасимпатической нервной системой , направлялись химическими веществами. Во время своих исследований Леви открыл ацетилхолин и то, что физостигмин действует, предотвращая ингибирование ацетилхолина. В 1936 году Леви был удостоен Нобелевской премии за свою работу по открытию ацетилхолина и биологических химических передатчиков.
Другие важные открытия, связанные с физостигмином, были сделаны в Эдинбургском университете в 1925 году. Эдгар Стедман и Джордж Баргер определили структуру физостигмина, используя метод, называемый химической деградацией. В 1935 году Перси Лавон Джулиан позже первым синтезировал физостигмин. Английский ученый Роберт Робинсон также работал над синтезом физостигмина, но, как ни странно, Джулиан, относительно неизвестный в то время ученый, оказался успешным. [22]
В 1934 году, работая в больнице Св. Альфеге в Лондоне, доктор Мэри Уокер обнаружила, что подкожная инъекция физостигмина может временно устранить мышечную слабость, обнаруженную у пациентов с миастенией . Она отметила, что симптомы и признаки миастении были похожи на те, что обнаруживаются при отравлении кураре , и физостигмин использовался в то время как противоядие от отравления кураре. [24] Ее статья, объясняющая первый случай успешного лечения миастении физостигмином, была опубликована в журнале The Lancet в июне 1934 года. [25]
Эта база данных содержит каталог терапевтических средств, которые в настоящее время или ранее испытывались для лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств, уделяя особое внимание тем, которые достигли фазы 2 или более поздних стадий в клинических испытаниях в США.