stringtranslate.com

Алюминиевый элемент

Элемент Alu представляет собой короткий участок ДНК, изначально характеризующийся действием эндонуклеазы рестрикции Arthrobacter luteus (Alu) . [1] Элементы Alu являются наиболее распространенными мобильными элементами в геноме человека , присутствующими в количестве более одного миллиона копий. [2] Считалось, что элементы Alu являются эгоистичными или паразитическими ДНК, поскольку их единственная известная функция — самовоспроизведение. Однако они, вероятно, играют определенную роль в эволюции и использовались в качестве генетических маркеров . [3] [4] Они происходят от небольшой цитоплазматической РНК 7SL , компонента частицы распознавания сигнала . Элементы Alu высококонсервативны в геномах приматов и произошли от генома предка надприматов . [5]

Вставки Alu связаны с несколькими наследственными заболеваниями человека и различными формами рака.

Изучение элементов Alu также сыграло важную роль в прояснении генетики человеческой популяции и эволюции приматов , включая эволюцию человека .

Кариотип женского человеческого лимфоцита (46, XX). Хромосомы были гибридизированы с зондом для Alu-элементов (зеленый) и контрастно окрашены TOPRO-3 (красный). Alu-элементы использовались в качестве маркера для хромосом и хромосомных полос, богатых генами.

Семья Алу

Семейство Alu — это семейство повторяющихся элементов в геномах приматов , включая геном человека . [6] Современные элементы Alu имеют длину около 300 пар оснований и поэтому классифицируются как короткие вкрапленные ядерные элементы (SINE) среди класса повторяющихся элементов РНК. Типичная структура — 5' — Часть A — A5TACA6 — Часть B — Хвост PolyA — 3', где Часть A и Часть B (также известные как «левая рука» и «правая рука») представляют собой схожие последовательности нуклеотидов. Выражаясь по-другому, считается, что современные элементы Alu возникли в результате слияния головы с хвостом двух различных FAM (древних ископаемых мономеров) более 100 миллионов лет назад, отсюда и их димерная структура из двух похожих, но различных мономеров (левая и правая руки), соединенных богатым A линкером. Считается, что оба мономера произошли от 7SL, также известного как SRP РНК . [7] Длина полиА-хвоста варьируется в зависимости от семейства Alu .

В геноме человека разбросано более миллиона элементов Alu , и, по оценкам, около 10,7% генома человека состоит из последовательностей Alu . Однако менее 0,5% являются полиморфными (т. е. встречаются в более чем одной форме или морфе). [8] В 1988 году Ежи Юрка и Темпл Смит обнаружили, что элементы Alu разделены на два основных подсемейства, известных как AluJ (названный в честь Юрки) и AluS (названный в честь Смита), а другие подсемейства Alu также были независимо открыты несколькими группами. [9] Позже подподсемейству AluS, которое включало активные элементы Alu, было дано отдельное название AluY. Линия AluJ, датируемая 65 миллионами лет, является самой старой и наименее активной в геноме человека. Более молодая линия AluS насчитывает около 30 миллионов лет и все еще содержит некоторые активные элементы. Наконец, элементы AluY являются самыми молодыми из трех и имеют наибольшую склонность к перемещению по геному человека. [10] Открытие подсемейств Alu привело к гипотезе о генах-хозяевах/источниках и обеспечило окончательную связь между мобильными элементами (активными элементами) и вкрапленной повторяющейся ДНК (мутировавшие копии активных элементов). [11]

Связанные элементы

Элементы B1 у крыс и мышей похожи на Alus в том, что они также произошли от 7SL РНК, но у них есть только одно левое мономерное плечо. 95% процентов человеческих Alus также обнаружены у шимпанзе, а 50% элементов B у мышей также обнаружены у крыс. Эти элементы в основном находятся в интронах и вышестоящих регуляторных элементах генов. [12]

Предковой формой Alu и B1 является ископаемый мономер Alu (FAM). Существуют свободно плавающие формы левого и правого плеч, называемые свободными левыми мономерами Alu (FLAM) и свободными правыми мономерами Alu (FRAM) соответственно. [13] Известным FLAM у приматов является BC200 lncRNA .

Особенности последовательности

Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE, включая Alu.

В Alu обнаружены два основных промоутерных «бокса»: 5' A-бокс с консенсусом TGGCTCACGCC и 3' B-бокс с консенсусом GTTCGAGAC ( нотация нуклеиновой кислоты ИЮПАК ). тРНК , которые транскрибируются РНК-полимеразой III , имеют похожую, но более сильную структуру промотора. [14] Оба бокса расположены в левом плече. [7]

Элементы Alu содержат четыре или менее участков гексамера элемента ответа ретиноевой кислоты во внутреннем промоторе , причем последний из них перекрывается с «B-боксом». [15] В этом примере РНК 7SL ( SRP ) ниже функциональные гексамеры подчеркнуты сплошной линией, а нефункциональный третий гексамер обозначен пунктирной линией:

GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGG AGGCTG AGGCTGGA GGATCG CTTG AGTCCA GG AGTTCT GGGCT GTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACATAGCGAGACCCCGTCTC .

Последовательность распознавания эндонуклеазы Alu I составляет 5' ag/ct 3'; то есть фермент разрезает сегмент ДНК между остатками гуанина и цитозина (в нижнем регистре выше). [16]

Алюминиевые элементы

Элементы Alu отвечают за регуляцию тканеспецифичных генов. Они также участвуют в транскрипции близлежащих генов и иногда могут изменять способ экспрессии гена. [17]

Элементы Alu являются ретротранспозонами и выглядят как копии ДНК, сделанные из РНК, кодируемых РНК-полимеразой III . Элементы Alu не кодируют белковые продукты. Они реплицируются как любая другая последовательность ДНК, но зависят от ретротранспозонов LINE для генерации новых элементов. [18]

Репликация и мобилизация элемента Alu начинается с взаимодействия с частицами распознавания сигнала (SRP), которые помогают вновь транслированным белкам достичь своих конечных пунктов назначения. [19] РНК Alu образует специфический комплекс РНК:белок с гетеродимером белка, состоящим из SRP9 и SRP14. [19] SRP9/14 облегчает присоединение Alu к рибосомам, которые захватывают зарождающиеся белки L1 . Таким образом, элемент Alu может взять под контроль обратную транскриптазу белка L1 , гарантируя, что последовательность РНК Alu будет скопирована в геном, а не мРНК L1. [10]

Элементы Alu у приматов образуют ископаемую летопись, которую относительно легко расшифровать, поскольку события вставки элементов Alu имеют характерную сигнатуру, которая легко читается и точно регистрируется в геноме из поколения в поколение. Таким образом, изучение элементов Alu Y (более недавно эволюционировавших) раскрывает детали происхождения, поскольку особи, скорее всего, будут иметь определенную вставку элемента Alu, только если у них есть общий предок. Это связано с тем, что вставка элемента Alu происходит только 100–200 раз за миллион лет, и не было обнаружено известного механизма удаления одного из них. Таким образом, особи с элементом, вероятно, произошли от предка с одним из них — и наоборот, для тех, у кого его нет. В генетике наличие или отсутствие недавно вставленного элемента Alu может быть хорошим свойством для рассмотрения при изучении эволюции человека. [20] Большинство вставок элементов Alu человека можно найти в соответствующих позициях в геномах других приматов, но около 7000 вставок Alu являются уникальными для людей. [21]

Воздействие на людей

Было предложено, что элементы Alu влияют на экспрессию генов и, как было обнаружено, содержат функциональные промоторы для рецепторов стероидных гормонов . [15] [22] Из-за обильного содержания динуклеотидов CpG , обнаруженных в элементах Alu , эти области служат местом метилирования , составляя до 30% участков метилирования в геноме человека. [23] Элементы Alu также являются распространенным источником мутаций у людей; однако такие мутации часто ограничиваются некодирующими областями пре-мРНК ( интронами ), где они оказывают малозаметное влияние на носителя. [24] Мутации в интронах (или некодирующих областях РНК) оказывают незначительное влияние или не оказывают его вообще на фенотип человека, если кодирующая часть генома человека не содержит мутаций. Вставки Alu, которые могут быть вредны для организма человека, вставляются в кодирующие области ( экзоны ) или в мРНК после процесса сплайсинга. [25]

Однако полученная вариация может быть использована в исследованиях движения и происхождения человеческих популяций [26] , а мутагенный эффект Alu [27] и ретротранспозонов в целом [28] сыграл важную роль в эволюции человеческого генома. Существует также ряд случаев, когда вставки или делеции Alu связаны со специфическими эффектами у людей:

Ассоциации с болезнями человека

Вставки Alu иногда являются разрушительными и могут приводить к наследственным заболеваниям. Однако большинство вариаций Alu действуют как маркеры, которые сегрегируют с заболеванием, поэтому наличие определенного аллеля Alu не означает, что носитель обязательно заболеет. Первым сообщением о рекомбинации , опосредованной Alu, вызывающей распространенную наследственную предрасположенность к раку, был отчет 1995 года о наследственном неполипозном колоректальном раке . [29] В геноме человека в последнее время активными были 22 подсемейства транспозонных элементов AluY и 6 AluS из-за их наследственной активности вызывать различные виды рака. Таким образом, из-за их серьезного наследуемого повреждения важно понимать причины, которые влияют на их транспозиционную активность. [30]

Следующие заболевания человека связаны с вставками Alu : [26] [31]

А следующие заболевания связаны с однонуклеотидными вариациями ДНК в элементах Alu, влияющими на уровни транскрипции: [33]

Следующие заболевания связаны с повторным расширением пентамера AAGGG в элементе Alu:

Ассоциированные мутации человека

Ссылки

  1. ^ Шмид, Карл В.; Дейнингер, Прескотт Л. (1975). «Организация последовательностей генома человека». Cell . 6 (3): 345–58. doi :10.1016/0092-8674(75)90184-1. PMID  1052772. S2CID  42804857.
  2. ^ Szmulewicz, Martin N; Novick, Gabriel E; Herrera, Rene J (1998). «Влияние вставок Alu на функцию гена». Электрофорез . 19 (8–9): 1260–4. doi :10.1002/elps.1150190806. PMID  9694261. S2CID  45917758.
  3. ^ Кидвелл, Маргарет Г.; Лиш, Дэймон Р. (2001). «Перспектива: транспозируемые элементы, паразитическая ДНК и эволюция генома». Эволюция . 55 (1): 1–24. doi :10.1554/0014-3820(2001)055[0001:ptepda]2.0.co;2. PMID  11263730. S2CID  25273865.
  4. ^ Pray, Leslie (2008). "Функции и полезность генов Alu Jumping". Scitable.com . Nature . Получено 26 июня 2019 .
  5. ^ Кригс, Ян Оле; Чураков, Геннадий; Юрка, Ежи; Брозиус, Юрген; Шмитц, Юрген (2007). «Эволюционная история SINE, полученных из 7SL РНК, у надприматов». Trends in Genetics . 23 (4): 158–61. doi :10.1016/j.tig.2007.02.002. PMID  17307271.
  6. ^ Аркот, Сантош С.; Ван, Чжэньюань; Вебер, Джеймс Л.; Дейнингер, Прескотт Л.; Батцер, Марк А. (сентябрь 1995 г.). «Повторения Alu: источник происхождения микросателлитов приматов». Genomics . 29 (1): 136–144. doi :10.1006/geno.1995.1224. ISSN  0888-7543. PMID  8530063.
  7. ^ ab Häsler, Julien; Strub, Katharina (2006). «Alu-элементы как регуляторы экспрессии генов». Nucleic Acids Research . 34 (19): 5491–7. doi :10.1093/nar/gkl706. PMC 1636486. PMID  17020921 . 
  8. ^ Рой-Энгель, А. М.; Кэрролл, М. Л.; Фогель, Э.; Гарбер, Р. К.; Нгуен, С. В.; Салем, А. Х.; Батцер, М. А.; Дейнингер, П. Л. (2001). «Полиморфизмы вставок Alu для изучения разнообразия генома человека». Генетика . 159 (1): 279–90. doi :10.1093/genetics/159.1.279. PMC 1461783. PMID  11560904 . 
  9. ^ Jurka, J; Smith, T (1988). "Фундаментальное разделение в семействе Alu повторяющихся последовательностей". Труды Национальной академии наук . 85 (13): 4775–8. Bibcode : 1988PNAS...85.4775J. doi : 10.1073/pnas.85.13.4775 . PMC 280518. PMID  3387438 . 
  10. ^ ab Bennett, E. A; Keller, H; Mills, R. E; Schmidt, S; Moran, J. V; Weichenrieder, O; Devine, S. E (2008). «Активные ретротранспозоны Alu в геноме человека». Genome Research . 18 (12): 1875–83. doi :10.1101/gr.081737.108. PMC 2593586 . PMID  18836035. 
  11. ^ Ричард Шен, М; Батцер, Марк А; Дейнингер, Прескотт Л (1991). «Эволюция главного гена(ов) Alu». Журнал молекулярной эволюции . 33 (4): 311–20. Bibcode : 1991JMolE..33..311R. doi : 10.1007/bf02102862. PMID  1774786. S2CID  13091552.
  12. ^ Tsirigos, Aristotelis; Rigoutsos, Isidore; Stormo, Gary D. (18 декабря 2009 г.). «Повторения Alu и B1 селективно сохранены в восходящих и интронных областях генов определенных функциональных классов». PLOS Computational Biology . 5 (12): e1000610. Bibcode : 2009PLSCB...5E0610T. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000610 . PMC 2784220. PMID  20019790 . 
  13. ^ Кодзима, КК (16 августа 2010 г.). «Повторный взгляд на мономеры Alu: недавнее поколение мономеров Alu». Молекулярная биология и эволюция . 28 (1): 13–15. doi : 10.1093/molbev/msq218 . PMID  20713470.
  14. ^ Conti, A; Carnevali, D; Bollati, V; Fustinoni, S; Pellegrini, M; Dieci, G (январь 2015 г.). «Идентификация локусов Alu, транскрибированных РНК-полимеразой III, с помощью вычислительного скрининга данных RNA-Seq». Nucleic Acids Research . 43 (2): 817–35. doi :10.1093/nar/gku1361. PMC 4333407. PMID  25550429. 
  15. ^ ab Vansant, G; Reynolds, W. F (1995). «Консенсусная последовательность основного подсемейства Alu содержит функциональный элемент ответа ретиноевой кислоты». Труды Национальной академии наук . 92 (18): 8229–33. Bibcode : 1995PNAS ...92.8229V. doi : 10.1073/pnas.92.18.8229 . PMC 41130. PMID  7667273. 
  16. ^ Ullu E, Tschudi C (1984). "Alu-последовательности — это обработанные гены РНК 7SL". Nature . 312 (5990): 171–2. Bibcode :1984Natur.312..171U. doi :10.1038/312171a0. PMID  6209580. S2CID  4328237.
  17. ^ Бриттен, Р. Дж. (1996). «Вставка последовательности ДНК и эволюционная изменчивость в регуляции генов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (18): 9374–7. Bibcode : 1996PNAS...93.9374B. doi : 10.1073/pnas.93.18.9374 . PMC 38434. PMID  8790336 . 
  18. ^ Крамеров, Д.; Васецки, Н. (2005). «Короткие ретропозоны в эукариотических геномах». Международный обзор цитологии . 247 : 165–221. doi :10.1016/S0074-7696(05)47004-7. PMID  16344113.
  19. ^ ab Weichenrieder, Oliver; Wild, Klemens; Strub, Katharina; Cusack, Stephen (2000). «Структура и сборка домена Alu частицы распознавания сигнала млекопитающих». Nature . 408 (6809): 167–73. Bibcode :2000Natur.408..167W. doi :10.1038/35041507. PMID  11089964. S2CID  4427070.
  20. ^ Terreros, Maria C.; Alfonso-Sanchez, Miguel A.; Novick; Luis; Lacau; Lowery; Regueiro; Herrera (11 сентября 2009 г.). «Взгляд на эволюцию человека: анализ полиморфизмов вставок Alu». Journal of Human Genetics . 54 (10): 603–611. doi : 10.1038/jhg.2009.86 . PMID  19745832. S2CID  8153502.
  21. ^ Консорциум по анализу последовательности шимпанзе (2005). «Начальная последовательность генома шимпанзе и сравнение с геномом человека». Nature . 437 (7055): 69–87. Bibcode :2005Natur.437...69.. doi : 10.1038/nature04072 . PMID  16136131. ​​S2CID  2638825.
  22. ^ Норрис, Дж.; Фэн, Д.; Алеман, К.; Маркс, Дж. Р.; Фьютреал, П. А.; Вайсман, Р. В.; Иглхарт, Дж. Д.; Дейнингер, П. Л.; Макдоннелл, Д. П. (1995). «Идентификация нового подкласса повторов Alu ДНК, которые могут функционировать как зависимые от рецептора эстрогена транскрипционные усилители». Журнал биологической химии . 270 (39): 22777–82. doi : 10.1074/jbc.270.39.22777 . PMID  7559405. S2CID  45796017.
  23. ^ Шмид, К. В. (1998). «Исключает ли эволюция SINE функцию Alu?». Nucleic Acids Research . 26 (20): 4541–50. doi : 10.1093/nar/26.20.4541. PMC 147893. PMID  9753719. 
  24. ^ Лэндер, Эрик С.; Линтон, Лорен М.; Биррен, Брюс; Нусбаум, Чад; Зоди, Майкл С.; Болдуин, Дженнифер; Девон, Кери; Дьюар, Кен; Дойл, Майкл; Фицхью, Уильям; Фанке, Роэл; Гейдж, Диана; Харрис, Катрина; Хефорд, Эндрю; Хоуленд, Джон; Канн, Лиза; Лехоцки, Джессика; Левин, Рози; МакЭван, Пол; МакКернан, Кевин; Мелдрим, Джеймс; Месиров, Джилл П.; Миранда, Шер; Моррис, Уильям; Нейлор, Джером; Рэймонд, Кристина; Розетти, Марк; Сантос, Ральф; Шеридан, Эндрю; и др. (2001). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Nature . 409 (6822): 860–921. Библиографический код : 2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062. PMID  11237011.
  25. ^ Дейнингер, Прескотт Л.; Батцер, Марк А. (1999). «Alu-повторы и болезни человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 67 (3): 183–93. doi :10.1006/mgme.1999.2864. PMID  10381326. S2CID  15651921.
  26. ^ ab Batzer, Mark A; Deininger, Prescott L (2002). «Alu-повторы и геномное разнообразие человека». Nature Reviews Genetics . 3 (5): 370–9. doi :10.1038/nrg798. PMID  11988762. S2CID  205486422.
  27. ^ Shen, S; Lin, L; Cai, J. J; Jiang, P; Kenkel, E. J; Stroik, M. R; Sato, S; Davidson, B. L; Xing, Y (2011). «Широко распространенное установление и регуляторное воздействие экзонов Alu на гены человека». Труды Национальной академии наук . 108 (7): 2837–42. Bibcode : 2011PNAS..108.2837S. doi : 10.1073 /pnas.1012834108 . PMC 3041063. PMID  21282640. 
  28. ^ Кордо, Ричард; Батцер, Марк А. (2009). «Влияние ретротранспозонов на эволюцию генома человека». Nature Reviews Genetics . 10 (10): 691–703. doi :10.1038/nrg2640. PMC 2884099. PMID 19763152  . 
  29. ^ Нистрем-Лахти, Минна; Кристо, Паула; Николаидес, Николас С; Чанг, Шэн-Юнг; Аалтонен, Лаури А; Мойсио, Ану-Лииза; Ярвинен, Хейкки Дж; Меклин, Юкка-Пекка; Кинзлер, Кеннет В.; Фогельштейн, Берт; де ла Шапель, Альберт; Пелтомяки, Пяйви (1995). «Основополагающие мутации и Alu-опосредованная рекомбинация при наследственном раке толстой кишки». Природная медицина . 1 (11): 1203–6. дои : 10.1038/нм1195-1203. PMID  7584997. S2CID  39468812.
  30. ^ Jin, Lingling; McQuillan, Ian; Li, Longhai (2017). «Вычислительная идентификация областей вредных мутаций для активности мобильных элементов». BMC Genomics . 18 (Suppl 9): 862. doi : 10.1186/s12864-017-4227-z . PMC 5773891. PMID  29219079 . 
  31. ^ Дейнингер, Прескотт (2011). «Элементы Alu: Знай SINE». Геномная биология . 12 (12): 236. doi : 10.1186/gb-2011-12-12-236 . PMC 3334610. PMID  22204421 . 
  32. ^ Фукуда, Шиничи; Варшней, Ахил; Фаулер, Бенджамин Дж.; Ван, Шао-бин; Нарендран, Сиддхарт; Амбати, Камешвари; Ясума, Тецухиро; Маганьоли, Джозеф; Люнг, Ханна; Хирахара, Шуичиро; Нагасака, Ёсуке (9 февраля 2021 г.). «Цитоплазматический синтез эндогенной Alu-комплементарной ДНК посредством обратной транскрипции и последствия возрастной дегенерации желтого пятна». Труды Национальной академии наук . 118 (6): e2022751118. Бибкод : 2021PNAS..11822751F. дои : 10.1073/pnas.2022751118 . ISSN  0027-8424. PMC 8017980. PMID  33526699. S2CID 231761522  . 
  33. ^ "SNP в промоторной области гена миелопероксидазы MPO". SNPedia . Архивировано из оригинала 2010-05-21 . Получено 2010-03-14 .[ ненадежный медицинский источник? ]
  34. ^ Кортезе, А.; Симона, Р.; Салливан, Р.; Вандровцова Ю.; Тарик, Х.; Яу, Вайоминг; Хамфри, Дж.; Яунмуктане, З.; Сивакумар, П.; Полке, Дж.; Ильяс, М.; Триболле, Э.; Томаселли, П.Дж.; Девигили, Г.; Каллегари, И.; Версино, М.; Сальпьетро, ​​В.; Эфтимиу, С.; Каски, Д.; Вуд, Северо-Запад; Андраде, Н.С.; Бугло, Э.; Ребело, А.; Россор, AM; Бронштейн А.; Фратта, П.; Маркес, WJ; Цюхнер, С.; Рейли, ММ; Хоулден, Х. (2019). «Диаллельное расширение интронного повтора в RFC1 является частой причиной поздней атаксии». Nat Genet . 51 (4): 649–658. doi :10.1038/s41588-019-0372-4. PMC 6709527 . PMID  30926972. 
  35. ^ Puthucheary, Zudin; Skipworth, James RA; Rawal, Jai; Loosemore, Mike; Van Someren, Ken; Montgomery, Hugh E (2011). «Ген ACE и работоспособность человека». Спортивная медицина . 41 (6): 433–48. doi :10.2165/11588720-000000000-00000. PMID  21615186. S2CID  42531424.
  36. ^ Дулай, К. С.; фон Дорнум, М.; Моллон, Дж. Д.; Хант, Д. М. (1999). «Эволюция трихроматического цветового зрения путем дупликации гена опсина у приматов Нового и Старого Света». Genome Research . 9 (7): 629–38. doi : 10.1101/gr.9.7.629 . PMID  10413401. S2CID  10637615.

Внешние ссылки