Элементы, богатые аденилатом-уридилатом ( элементы, богатые аденилатом-уридилатом ; ARE ), находятся в 3'-нетранслируемой области (UTR) многих матричных РНК ( мРНК ), которые кодируют протоонкогены , ядерные факторы транскрипции и цитокины . ARE являются одним из наиболее распространенных факторов, определяющих стабильность РНК в клетках млекопитающих. [1] Функция ARE была первоначально открыта Шоу и Каменом в 1986 году. [2]
ARE определяются как область с частыми адениновыми и уридиновыми основаниями в мРНК . Обычно они нацелены на мРНК для быстрой деградации. [3] [2]
Направленная ARE деградация мРНК находится под влиянием многих экзогенных факторов, включая форболовые эфиры , кальциевые ионофоры , цитокины и ингибиторы транскрипции . Эти наблюдения предполагают, что ARE играют критическую роль в регуляции транскрипции генов во время роста и дифференциации клеток , а также в иммунном ответе . [1] Как доказательство его критической роли, удаление ARE из 3'UTR либо в гене TNF, либо в гене GM-CSF у мышей приводит к сверхэкспрессии каждого соответствующего генного продукта, вызывая драматические фенотипы заболеваний. [4] [5]
ARE были разделены на три класса с различными последовательностями. Наиболее охарактеризованные элементы, богатые аденилатом уридилатом (AU), имеют основную последовательность AUUUA в пределах U-богатых последовательностей (например, WWWU(AUUUA)UUUW, где W — это A или U). Это находится в пределах последовательности из 50–150 оснований, повторы основного элемента AUUUA часто требуются для функционирования.
Ряд различных белков (например, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) связываются с этими элементами и стабилизируют мРНК, в то время как другие (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR и KSRP) дестабилизируют мРНК, микроРНК также могут связываться с некоторыми из них. [6] Например, человеческая микроРНК, miR16, содержит последовательность UAAAUAUU, которая комплементарна последовательности ARE и, по-видимому, необходима для оборота мРНК ARE. [7] HuD (также называемый ELAVL4) связывается с ARE и увеличивает период полураспада мРНК, несущих ARE, в нейронах во время развития мозга и пластичности. [8]
Элементы ARE класса I, такие как ген c-fos , имеют рассеянные мотивы AUUUA в пределах или вблизи богатых U областей.
Элементы класса II, такие как ген GM-CSF , имеют перекрывающиеся мотивы AUUUA внутри или вблизи богатых U областей.
Элементы класса III, такие как ген c-jun , представляют собой гораздо менее четко определенный класс — они имеют богатую U область, но не имеют повторов AUUUA.
Никакой реальной консенсусной последовательности ARE пока не определено, и эти категории не основаны ни на одних и тех же биологических функциях, ни на гомологичных белках. [3]
Предложенный механизм, по которому элементы ARE функционируют и контролируют последовательность.
Экспрессия TTP (ZFP36) быстро индуцируется инсулином. [11] Эксперименты по иммунопреципитации показали, что TTP сопреципитирует с экзосомой , что позволяет предположить, что он помогает привлекать экзосомы к мРНК , содержащей ARE. [12] С другой стороны, белки HuR оказывают стабилизирующий эффект — их связывание с ARE увеличивает период полураспада мРНК . Подобно другим РНК-связывающим белкам, этот класс белков содержит три RRM, два из которых специфичны для элементов ARE. [13] Вероятный механизм действия HuR основан на идее, что эти белки конкурируют с другими белками, которые обычно оказывают дестабилизирующее действие на мРНК . [14] HuR участвуют в генотоксическом ответе — они накапливаются в цитоплазме в ответ на воздействие УФ-излучения и стабилизируют мРНК , которые кодируют белки, участвующие в репарации ДНК.
Болезнь
Проблемы со стабильностью мРНК были выявлены в вирусных геномах , раковых клетках и различных заболеваниях. Исследования показывают, что многие из этих проблем возникают из-за неправильной функции ARE. Дефицит семейства ZFP36 показывает, что связывающие белки ZFP36 ARE являются критическими регуляторами гомеостаза Т-клеток и аутоиммунитета. [15] Некоторые из этих проблем перечислены ниже: [10]
Ген c-fos продуцирует фактор транскрипции, который активируется при нескольких видах рака; ARE, присутствующий в c-fos, играет роль в его посттранскрипционной регуляции.
Ген c-myc , также отвечающий за выработку факторов транскрипции, обнаруженных при нескольких видах рака, ARE, присутствующий в c-myc, играет роль в его посттранскрипционной регуляции.
Ген Cox-2 катализирует выработку простагландинов — он сверхэкспрессируется при нескольких видах рака и стабилизируется связыванием РНК-связывающего белка CUGBP2 с ARE
Ссылки
^ ab Chen, Chyi-Ying A.; Shyu, Ann-Bin (ноябрь 1995 г.). «Элементы, богатые AU: характеристика и значение в деградации мРНК». Trends in Biochemical Sciences . 20 (11): 465–470. doi :10.1016/S0968-0004(00)89102-1. PMID 8578590.
^ ab Shaw G, Kamen R (август 1986). "Консервативная последовательность AU из 3'-нетранслируемой области мРНК GM-CSF опосредует селективную деградацию мРНК". Cell . 46 (5): 659–667. doi :10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID 3488815. S2CID 40332253.
^ ab C Barreau, L Paillard & HB Osborne (2006). «Элементы, богатые AU, и связанные с ними факторы: существуют ли объединяющие принципы?». Nucleic Acids Res . 33 (22): 7138–7150. doi :10.1093/nar/gki1012. PMC 1325018. PMID 16391004 .
^ Kontoyiannis, D.; Pasparakis, M.; Pizarro, TT; Cominelli, F.; Kollias, G. (март 1999). «Нарушенная регуляция включения/выключения биосинтеза TNF у мышей, лишенных элементов TNF AU-rich: последствия для иммунопатологий, связанных с суставами и кишечником». Immunity . 10 (3): 387–398. doi :10.1016/s1074-7613(00)80038-2. ISSN 1074-7613. PMID 10204494.
^ Арао, Юкитомо; Стампо, Дебора Дж.; Хенерхофф, Марк Дж.; Тай, Роберт М.; Ю, Йен-Рей; Саттон, Делорис; Кашьяп, Амог; Бирман, Изабель; Блэкшир, Перри Дж. (август 2023 г.). «Летальная эозинофильная кристаллическая пневмония у мышей, экспрессирующих стабилизированную мРНК Csf2». Журнал ФАСЭБ . 37 (8): е23100. дои : 10.1096/fj.202300757R . ISSN 1530-6860. ПМЦ 11078221 . ПМИД 37462673.
^ Федерико Болоньяни и Нора Перроне-Биццоцеро (2008). «Взаимодействие РНК-белок и контроль стабильности мРНК в нейронах». J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. doi :10.1002/jnr.21473. PMID 17853436. S2CID 27076039.
^ Q, Jing; S, Huang; S, Guth; T, Zarubin; A, Motoyama; J, Chen; F, Di Padova; Sc, Lin; H, Gram; J, Han (2005-03-11). "Участие микроРНК в нестабильности мРНК, опосредованной богатыми AU элементами". Cell . 120 (5): 623–634. doi :10.1016/j.cell.2004.12.038. ISSN 0092-8674. PMID 15766526.
^ Gruber AR, Fallmann J, Kratochvill F, Kovarik P, Hofacker IL (2011). "AREsite: база данных для комплексного исследования элементов, богатых AU". Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D66–9. doi :10.1093/nar/gkq990. PMC 3013810. PMID 21071424 .
^ abc Эллиотт, Дэвид; Ладомери, Майкл (2011). Стабильность и деградация мРНК . Оксфорд: Oxford UP. стр. 312.
^ Cao, H; JF Jr, Urban; RA, Anderson (апрель 2008 г.). «Инсулин увеличивает уровень тристетрапролина и снижает экспрессию гена VEGF в адипоцитах мыши 3T3-L1». Ожирение . 16 (6): 1208–1218. doi : 10.1038/oby.2008.65 . PMID 18388887. S2CID 19149343.
^ Тиедже, Кристофер; Котляров, Алексей; Гастель, Маттиас (2010). «Молекулярные механизмы действия ТТП (тристетрапролина), регулируемого фосфорилированием, и скрининг дополнительных белков, взаимодействующих с ТТП» (PDF) . Труды биохимического общества . 38 (6): 1632–1637. doi :10.1042/bst0381632. PMID 21118139.
^ Дай, Вэйцзюнь; Чжан, Ген; Макеев, Евгений В. (24 сентября 2011 г.). «РНК-связывающий белок HuR автоматически регулирует свою экспрессию, способствуя использованию альтернативного сайта полиаденилирования». Nucleic Acids Research . 40 (2): 787–800. doi :10.1093/nar/gkr783. PMC 3258158. PMID 21948791 .
^ Бреннан, CM; Штайнц, JA (февраль 2001 г.). «HuR и стабильность мРНК». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (2): 266–277. doi :10.1007/pl00000854. PMC 11146503. PMID 11289308. S2CID 35201269 .
