stringtranslate.com

Липополисахарид

Структура липополисахарида (ЛПС)

Липополисахарид , теперь более известный как эндотоксин , [1] является собирательным термином для компонентов внешней мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий, таких как E. coli и Salmonella [2] с общей структурной архитектурой. Липополисахариды ( ЛПС ) представляют собой большие молекулы, состоящие из трех частей: внешнего полисахарида ядра, называемого O- антигеном , внутреннего олигосахарида ядра и липида А (от которого в значительной степени зависит токсичность), все ковалентно связанные. В современной терминологии термин эндотоксин часто используется как синоним ЛПС, хотя существует несколько эндотоксинов (в первоначальном смысле токсинов , которые находятся внутри бактериальной клетки и высвобождаются при ее распаде), которые не связаны с ЛПС, например, так называемые белки дельта-эндотоксина, вырабатываемые Bacillus thuringiensis . [3]

Липополисахариды могут оказывать существенное влияние на здоровье человека, в первую очередь через взаимодействие с иммунной системой. ЛПС является мощным активатором иммунной системы и пирогеном ( агентом, вызывающим лихорадку). [4] В тяжелых случаях ЛПС может вызвать бурную реакцию хозяина и множественные типы острой недостаточности органов [5], что может привести к септическому шоку . [6] При более низких уровнях и в течение более длительного периода времени есть доказательства того, что ЛПС может играть важную и вредную роль в аутоиммунитете , ожирении , депрессии и клеточном старении . [7] [8] [9] [10]

Открытие

Токсическая активность ЛПС была впервые обнаружена и названа эндотоксином Ричардом Фридрихом Йоханнесом Пфайффером . Он различал экзотоксины , токсины, которые выделяются бактериями в окружающую среду, и эндотоксины, которые являются токсинами «внутри» бактериальной клетки и выделяются только после разрушения бактериальной внешней мембраны. [11] Последующие работы показали, что высвобождение ЛПС из грамотрицательных микробов не обязательно требует разрушения стенки бактериальной клетки, а скорее ЛПС секретируется как часть нормальной физиологической активности перемещения мембранных везикул в форме бактериальных везикул внешней мембраны (OMV) , которые также могут содержать другие факторы вирулентности и белки. [12] [2]

Функции у бактерий

ЛПС является основным компонентом внешней клеточной мембраны грамотрицательных бактерий , внося большой вклад в структурную целостность бактерий и защищая мембрану от определенных видов химической атаки. ЛПС является наиболее распространенным антигеном на поверхности клеток большинства грамотрицательных бактерий, составляя до 80% внешней мембраны E. coli и Salmonella . [2] ЛПС увеличивает отрицательный заряд клеточной мембраны и помогает стабилизировать общую структуру мембраны. Он имеет решающее значение для многих грамотрицательных бактерий, которые погибают, если гены, кодирующие его, мутируют или удаляются. Однако, по-видимому, ЛПС не является существенным по крайней мере для некоторых грамотрицательных бактерий, таких как Neisseria meningitidis , Moraxella catarrhalis и Acinetobacter baumannii . [13] Он также был вовлечен в непатогенные аспекты бактериальной экологии, включая поверхностную адгезию, чувствительность к бактериофагам и взаимодействие с хищниками, такими как амебы . ЛПС также необходим для функционирования омптинов , класса бактериальных протеаз. [14]

Состав

Сахаролипид Kdo 2 -липид А. Остатки Kdo обозначены красным (ядро), остатки глюкозамина - синим , ацильные цепи - черным , а фосфатные группы - зеленым .

ЛПС являются амфипатическими и состоят из трех частей: О-антигена (или О-полисахарида), который является гидрофильным, основного олигосахарида (также гидрофильного) и липида А , гидрофобного домена.

О-антиген

Повторяющийся гликановый полимер, содержащийся в ЛПС, называется О- антигеном , О- полисахаридом или О-боковой цепью бактерий. О-антиген прикреплен к основному олигосахариду и составляет самый внешний домен молекулы ЛПС. Структура и состав О-цепи сильно варьируются от штамма к штамму, определяя серологическую специфичность родительского штамма бактерий; [15] существует более 160 различных структур О-антигенов, продуцируемых различными штаммами E. coli . [16] Наличие или отсутствие О-цепей определяет, считается ли ЛПС «шероховатым» или «гладким». Полноразмерные О-цепи сделают ЛПС гладким, тогда как отсутствие или уменьшение О-цепей сделает ЛПС шероховатым. [17] Бактерии с шероховатым ЛПС обычно имеют более проницаемые клеточные мембраны для гидрофобных антибиотиков, поскольку шероховатый ЛПС более гидрофобен . [18] О-антиген находится на самой внешней поверхности бактериальной клетки и, как следствие, является мишенью для распознавания антителами хозяина .

Основной

Основной домен всегда содержит олигосахаридный компонент, который присоединяется непосредственно к липиду А и обычно содержит сахара, такие как гептоза и 3-дезокси-D-манно-окт-2-улозоновая кислота (также известная как KDO, кето-дезоксиоктулозонат). [19] Основной олигосахарид менее изменчив по своей структуре и составу, данная основная структура является общей для больших групп бактерий. [15] Ядра ЛПС многих бактерий также содержат неуглеводные компоненты, такие как фосфат, аминокислоты и заместители этаноламина.

Липид А

Липид А в нормальных условиях представляет собой фосфорилированный дисахарид глюкозамина , украшенный несколькими жирными кислотами . Эти гидрофобные цепи жирных кислот закрепляют ЛПС в бактериальной мембране, а остальная часть ЛПС выступает из поверхности клетки. Домен липида А является наиболее биоактивным и отвечает за большую часть токсичности грамотрицательных бактерий . Когда бактериальные клетки лизируются иммунной системой , фрагменты мембраны, содержащие липид А, могут высвобождаться в кровоток, вызывая лихорадку, диарею и возможный фатальный эндотоксический септический шок (форма септического шока ). Часть липида А является очень консервативным компонентом ЛПС. [20] Однако структура липида А различается у разных видов бактерий. Структура липида А в значительной степени определяет степень и характер общей иммунной активации хозяина. [21]

Липоолигосахариды

«Грубая форма» ЛПС имеет более низкую молекулярную массу из-за отсутствия полисахарида O. На его месте находится короткий олигосахарид: эта форма известна как липоолигосахарид (ЛОС) и представляет собой гликолипид, обнаруженный во внешней мембране некоторых типов грамотрицательных бактерий , таких как Neisseria spp. и Haemophilus spp. [7] [22] ЛОС играет центральную роль в поддержании целостности и функциональности внешней мембраны оболочки грамотрицательной клетки. ЛОС играют важную роль в патогенезе некоторых бактериальных инфекций, поскольку они способны действовать как иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. [7] Кроме того, молекулы ЛОС отвечают за способность некоторых бактериальных штаммов демонстрировать молекулярную мимикрию и антигенное разнообразие , помогая уклоняться от иммунной защиты хозяина и, таким образом, способствуя вирулентности этих бактериальных штаммов . В случае Neisseria meningitidis липидная часть молекулы A имеет симметричную структуру, а внутреннее ядро ​​состоит из 3-дезокси-D-манно-2-октулозоновой кислоты (KDO) и гептозы (Hep). Внешняя сердцевинная олигосахаридная цепь варьируется в зависимости от штамма бактерий . [7] [22]

Детоксикация ЛПС

Высококонсервативный фермент хозяина, называемый ацилоксиацилгидролазой (AOAH), может детоксифицировать ЛПС, когда он попадает в ткани животных или вырабатывается в них. Он также может преобразовывать ЛПС в кишечнике в ингибитор ЛПС. Нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки вырабатывают эту липазу, которая инактивирует ЛПС, удаляя две вторичные ацильные цепи из липида А для получения тетраацил-ЛПС. Если мышам вводить ЛПС парентерально, у тех, у кого отсутствует AOAH, развиваются высокие титры неспецифических антител, развивается длительная гепатомегалия и наблюдается длительная толерантность к эндотоксинам. Инактивация ЛПС может потребоваться животным для восстановления гомеостаза после парентерального воздействия ЛПС. [23] Хотя у мышей есть много других механизмов для ингибирования сигнализации ЛПС, ни один из них не способен предотвратить эти изменения у животных, у которых отсутствует AOAH.

Дефосфорилирование ЛПС щелочной фосфатазой кишечника может снизить тяжесть инфекции Salmonella tryphimurium и Clostridioides difficile , восстанавливая нормальную микробиоту кишечника. [24] Щелочная фосфатаза предотвращает воспаление кишечника (и « протекающий кишечник »), вызванное бактериями, путем дефосфорилирования липида А в составе ЛПС. [25] [26] [27]

Биосинтез и транспорт

Окончательная сборка ЛПС: субъединицы О-антигена перемещаются через внутреннюю мембрану (с помощью Wzx), где они полимеризуются (с помощью Wzy, длина цепи определяется с помощью Wzz) и лигируются (с помощью WaaL) в завершенные молекулы Core- Lipid A (которые были перемещены с помощью MsbA). [28]
Транспорт ЛПС: готовые молекулы ЛПС транспортируются через периплазму и внешнюю мембрану с помощью белков транспорта липополисахаридов (Lpt) A, B, C, D, E, F и G. [29]

Весь процесс создания ЛПС начинается с молекулы, называемой липидом A-Kdo2, которая сначала создается на поверхности внутренней мембраны бактериальной клетки. Затем к этой молекуле на внутренней мембране добавляются дополнительные сахара, прежде чем она перемещается в пространство между внутренней и внешней мембранами ( периплазматическое пространство ) с помощью белка, называемого MsbA. О-антиген, другая часть ЛПС, производится специальными ферментными комплексами на внутренней мембране. Затем он перемещается на внешнюю мембрану через три различные системы: одна зависит от Wzy, другая полагается на транспортеры ABC, а третья включает процесс, зависящий от синтазы. [30]

В конечном итоге ЛПС транспортируется к внешней мембране с помощью межмембранного мостика белков липолисахаридного транспорта (Lpt). [29] [31] Этот транспортер является потенциальной мишенью для антибиотиков. [32] [33]

Биологическое воздействие на хозяев, инфицированных грамотрицательными бактериями

Хранение ЛПС в организме

Человеческое тело несет эндогенные запасы ЛПС. [34] Эпителиальные поверхности колонизированы сложной микробной флорой (включая грамотрицательные бактерии), которая превосходит по численности человеческие клетки в 10 раз. Грамотрицательные бактерии будут выделять эндотоксины. Это взаимодействие хозяина и микроба является симбиотическим отношением, которое играет решающую роль в системном иммунологическом гомеостазе. Когда оно нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как эндотоксемия и эндотоксический септический шок.

Иммунный ответ

ЛПС действует как прототипический эндотоксин, поскольку он связывает комплекс рецепторов CD14 / TLR4 / MD2 во многих типах клеток, но особенно в моноцитах , дендритных клетках , макрофагах и В-клетках , что способствует секреции провоспалительных цитокинов , оксида азота и эйкозаноидов . [35] Брюс Бейтлер был удостоен части Нобелевской премии по физиологии и медицине 2011 года за свою работу, продемонстрировавшую, что TLR4 является рецептором ЛПС. [36] [37]

Как часть реакции клетки на стресс , супероксид является одним из основных активных видов кислорода, индуцируемых ЛПС в различных типах клеток, которые экспрессируют TLR ( толл-подобный рецептор ). [38] ЛПС также является экзогенным пирогеном (веществом, вызывающим лихорадку). [4]

Функция ЛПС уже несколько лет находится в экспериментальном исследовании из-за его роли в активации многих факторов транскрипции . ЛПС также производит много типов медиаторов, участвующих в септическом шоке . Из млекопитающих люди гораздо более чувствительны к ЛПС, чем другие приматы [39] и другие животные (например, мыши). Доза 1 мкг/кг вызывает шок у людей, но мыши переносят дозу в тысячу раз большую. [40] Это может быть связано с различиями в уровне циркулирующих естественных антител между двумя видами. [41] [42] Это также может быть связано с множественными иммунными тактиками против патогенов и частью многогранной антимикробной стратегии, которая была сформирована изменениями в поведении человека в ходе эволюции нашего вида (например, употребление мяса, сельскохозяйственная практика и курение). [39] Саид и др. показали, что ЛПС вызывает ИЛ-10 -зависимое ингибирование расширения и функционирования Т-клеток CD4 путем повышения уровня PD-1 на моноцитах , что приводит к продукции ИЛ-10 моноцитами после связывания PD-1 с PD-L1 . [43]

Эндотоксины в значительной степени ответственны за драматические клинические проявления инфекций, вызванных патогенными грамотрицательными бактериями, такими как Neisseria meningitidis , возбудителями менингококковой инфекции , включая менингококцемию , синдром Уотерхауза-Фридериксена и менингит .

Было показано, что части ЛПС из нескольких штаммов бактерий химически схожи с молекулами поверхности клеток-хозяев человека; способность некоторых бактерий представлять на своей поверхности молекулы, которые химически идентичны или схожи с молекулами поверхности некоторых типов клеток-хозяев, называется молекулярной мимикрией . [44] Например, в Neisseria meningitidis L2,3,5,7,9 терминальная тетрасахаридная часть олигосахарида (лакто-N-неотетраоза) является тем же тетрасахаридом, что и обнаруженный в параглобозиде, предшественнике гликолипидных антигенов ABH, обнаруженных на эритроцитах человека . [7] В другом примере терминальная трисахаридная часть (лактотриаоза) олигосахарида из патогенных Neisseria spp. LOS также обнаружена в гликосфинголипидах лактонеозного ряда из клеток человека. [7] Было показано, что большинство менингококков из групп B и C, а также гонококков , имеют этот трисахарид как часть своей структуры LOS. [7] Наличие этих «имитаторов» поверхности человеческих клеток может, в дополнение к действию в качестве «камуфляжа» от иммунной системы, играть роль в отмене иммунной толерантности при инфицировании хозяев определенными генотипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), такими как HLA-B35 . [7]

LPS может ощущаться непосредственно гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) через связь с TLR4, заставляя их пролиферировать в ответ на системную инфекцию. Этот ответ активирует сигнализацию TLR4-TRIF-ROS-p38 внутри HSC и через устойчивую активацию TLR4 может вызывать пролиферативный стресс, что приводит к нарушению их конкурентной способности к повторному заселению. [45] Инфекция у мышей с использованием S. typhimurium показала схожие результаты, подтверждая экспериментальную модель также in vivo .

Влияние изменчивости на иммунный ответ

Толл-подобные рецепторы врожденной иммунной системы распознают ЛПС и запускают иммунный ответ .

О-антигены (внешние углеводы) являются наиболее изменчивой частью молекулы ЛПС, придающей антигенную специфичность. Напротив, липид А является наиболее консервативной частью. Однако состав липида А также может варьироваться (например, по количеству и природе ацильных цепей даже внутри или между родами). Некоторые из этих вариаций могут придавать антагонистические свойства этим ЛПС. Например, дифосфориллипид А Rhodobacter sphaeroides (RsDPLA) является мощным антагонистом ЛПС в клетках человека, но является агонистом в клетках хомяка и лошади. [46]

Было высказано предположение, что конический липид А (например, из E. coli ) является более агонистическим, в то время как менее конический липид А, как у Porphyromonas gingivalis, может активировать другой сигнал ( TLR2 вместо TLR4), а полностью цилиндрический липид А, как у Rhodobacter sphaeroides, является антагонистом TLR. [47] [48] В целом, кластеры генов ЛПС сильно различаются между различными штаммами, подвидами и видами бактериальных патогенов растений и животных. [49] [50]

Нормальная сыворотка крови человека содержит анти-LOS-антитела, которые являются бактерицидными, а пациенты с инфекциями, вызванными серотипически различными штаммами, обладают анти-LOS-антителами, которые отличаются по своей специфичности по сравнению с нормальной сывороткой. [51] Эти различия в гуморальном иммунном ответе на различные типы LOS могут быть отнесены к структуре молекулы LOS, в первую очередь в структуре олигосахаридной части молекулы LOS. [51] В Neisseria gonorrhoeae было показано, что антигенность молекул LOS может меняться во время инфекции из-за способности этих бактерий синтезировать более одного типа LOS, [51] эта характеристика известна как фазовая вариация . Кроме того, Neisseria gonorrhoeae , а также Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae [ 7] способны дополнительно модифицировать свой LOS in vitro , например, посредством сиалилирования (модификации остатками сиаловой кислоты), и в результате способны повышать свою устойчивость к комплемент -опосредованному уничтожению [51] или даже подавлять активацию комплемента [7] или избегать воздействия бактерицидных антител. [7] Сиалилирование может также способствовать затрудненному прикреплению нейтрофилов и фагоцитозу клетками иммунной системы, а также уменьшению окислительного взрыва. [ 7] Было также показано, что Haemophilus somnus , патоген крупного рогатого скота, демонстрирует изменение фазы LOS, характеристику, которая может помочь в уклонении от иммунной защиты хозяина крупного рогатого скота . [52] В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о том, что изменения в молекулах бактериальной поверхности, таких как LOS, могут помочь патогену избежать как гуморальной (опосредованной антителами и комплементом), так и клеточно-опосредованной (например, уничтожение нейтрофилами) иммунной защиты хозяина.

Неканонические пути распознавания ЛПС

Недавно было показано, что в дополнение к опосредованным TLR4 путям некоторые члены семейства ионных каналов транзиторного рецепторного потенциала распознают ЛПС. [53] Опосредованная ЛПС активация TRPA1 была показана у мышей [54] и мух Drosophila melanogaster . [55] При более высоких концентрациях ЛПС активирует и других членов семейства сенсорных каналов TRP , таких как TRPV1 , TRPM3 и в некоторой степени TRPM8 . [56] ЛПС распознается TRPV4 на эпителиальных клетках. Активация TRPV4 ЛПС была необходима и достаточна для индукции продукции оксида азота с бактерицидным эффектом. [57]

Тестирование

Липополисахарид является важным фактором, который делает бактерии вредоносными, и он помогает классифицировать их по разным группам на основе их структуры и функции. Это делает ЛПС полезным маркером для различения различных грамотрицательных бактерий. Быстрое выявление и понимание типов вовлеченных патогенов имеет решающее значение для оперативного управления и лечения инфекций. Поскольку ЛПС является основным триггером иммунного ответа в наших клетках, он действует как ранний сигнал острой инфекции. Поэтому тестирование ЛПС является более специфичным и значимым, чем многие другие серологические тесты. [58]

Современные методы тестирования ЛПС довольно чувствительны, но многие из них испытывают трудности с дифференциацией разных групп ЛПС. Кроме того, природа ЛПС, которая обладает как водопритягивающими, так и водоотталкивающими свойствами (амфифильная), затрудняет разработку чувствительных и удобных для пользователя тестов. [58]

Типичные методы обнаружения основаны на идентификации липида А в составе ЛПС, поскольку липид А очень похож среди различных видов и серотипов бактерий. Методы тестирования ЛПС делятся на шесть категорий, и они часто пересекаются: тесты in vivo, тесты in vitro, модифицированные иммуноанализы, биологические анализы и химические анализы. [58]

Анализ активности эндотоксина

Поскольку ЛПС очень трудно измерить в цельной крови и поскольку большинство ЛПС связано с белками и комплементом, в 2003 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США был разработан и одобрен Анализ активности эндотоксина (EAA™). EAA — это быстрый in vitro хемилюминесцентный иммунодиагностический тест. Он использует специфическое моноклональное антитело для измерения активности эндотоксина в образцах цельной крови с ЭДТА. Этот анализ использует биологическую реакцию нейтрофилов в крови пациента на иммунологический комплекс эндотоксина и экзогенного антитела — образующаяся хемилюминесцентная реакция создает излучение света. Количество хемилюминесценции пропорционально логарифмической концентрации ЛПС в образце и является мерой активности эндотоксина в крови. [59] Анализ реагирует специфически с частью липида А ЛПС грамотрицательных бактерий и не вступает в перекрестную реакцию с компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий и других микроорганизмов.

Патофизиология

ЛПС — это мощный токсин, который, попадая в организм, вызывает воспаление, связываясь с клеточными рецепторами. Избыток ЛПС в крови, эндотоксемия, может вызвать крайне летальную форму сепсиса, известную как эндотоксический септический шок. [5] Это состояние включает симптомы, которые попадают в континуум патофизиологических состояний, начиная с синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и заканчивая синдромом полиорганной дисфункции (MODS) перед смертью. Ранние симптомы включают учащенное сердцебиение, учащенное дыхание, перепады температуры и проблемы со свертываемостью крови, что приводит к расширению кровеносных сосудов и уменьшению объема крови, что приводит к клеточной дисфункции. [58]

Недавние исследования показывают, что даже небольшое воздействие ЛПС связано с аутоиммунными заболеваниями и аллергиями. Высокий уровень ЛПС в крови может привести к метаболическому синдрому, увеличивая риск таких состояний, как диабет, болезни сердца и проблемы с печенью. [58]

ЛПС также играет важную роль в симптомах, вызванных инфекциями, вызванными вредными бактериями, включая такие тяжелые состояния, как синдром Уотерхауса-Фридериксена, менингококкемия и менингит. Некоторые бактерии могут адаптировать свои ЛПС, чтобы вызывать длительные инфекции в дыхательной и пищеварительной системах. [58]

Недавние исследования показали, что ЛПС разрушает липиды клеточной мембраны, влияя на уровень холестерина и метаболизм, что потенциально приводит к высокому уровню холестерина, аномальным уровням липидов в крови и неалкогольной жировой болезни печени. В некоторых случаях ЛПС может мешать выведению токсинов, что может быть связано с неврологическими проблемами. [58]

Влияние на здоровье

В целом, воздействие ЛПС на здоровье обусловлено его способностью быть мощным активатором и модулятором иммунной системы, особенно его способностью вызывать воспаление. ЛПС является непосредственно цитотоксичным и высокоиммуностимулирующим – поскольку иммунные клетки хозяина распознают ЛПС, комплемент сильно активируется. Активация комплемента и усиление противовоспалительного ответа могут привести к дисфункции иммунных клеток, иммуносупрессии, распространенной коагулопатии, серьезному повреждению тканей и могут прогрессировать до полиорганной недостаточности и смерти. [39]

Эндотоксемия

Наличие эндотоксинов в крови называется эндотоксемией. Высокий уровень эндотоксемии может привести к септическому шоку [ 60] или, более конкретно, эндотоксическому септическому шоку [5] , в то время как более низкая концентрация эндотоксинов в кровотоке называется метаболической эндотоксемией [61] . Эндотоксемия связана с ожирением, диетой [62], сердечно-сосудистыми заболеваниями [62] и диабетом [61] , а также генетика хозяина может иметь влияние [63] .

Более того, эндотоксемия кишечного происхождения, особенно на границе хозяина и патогена , считается важным фактором развития алкогольного гепатита [64] , который, вероятно, развивается на основе синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и повышенной проницаемости кишечника [65] .

Липид А может вызывать неконтролируемую активацию иммунной системы млекопитающих с выработкой воспалительных медиаторов, что может привести к эндотоксическому септическому шоку . [22] [5] Эта воспалительная реакция в первую очередь опосредована Toll-подобным рецептором 4 , который отвечает за активацию клеток иммунной системы. [22] Повреждение эндотелиального слоя кровеносных сосудов, вызванное этими воспалительными медиаторами, может привести к синдрому капиллярной утечки , расширению кровеносных сосудов и снижению сердечной функции, а также может еще больше усугубить шок. [66] ЛПС также является мощным активатором комплемента. [66] Неконтролируемая активация комплемента может вызвать деструктивное повреждение эндотелия, приводящее к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) или атипичному гемолитико-уремическому синдрому (аГУС) с повреждением различных органов, включая почки и легкие. [67] Кожа может показывать последствия сосудистого повреждения, часто в сочетании с истощением факторов свертывания в виде петехий , пурпуры и экхимозов . Конечности также могут быть затронуты, иногда с разрушительными последствиями, такими как развитие гангрены , требующей последующей ампутации . [66] Потеря функции надпочечников может вызвать надпочечниковую недостаточность , а дополнительное кровоизлияние в надпочечники вызывает синдром Уотерхауза-Фридериксена , оба из которых могут быть опасны для жизни.

Также сообщалось, что гонококковый ЛОС может вызывать повреждение фаллопиевых труб человека . [51]

Лечение эндотоксемии

Toraymyxin — широко используемая экстракорпоральная терапия удаления эндотоксинов посредством прямой гемоадсорбции (также называемой гемоперфузией). Это картридж, полученный из полистирола, с молекулами полимиксина B (PMX-B), ковалентно связанными с сетчатыми волокнами, содержащимися в нем. Полимиксины — это циклические катионные полипептидные антибиотики, полученные из Bacillus polymyxa, с эффективной антимикробной активностью против грамотрицательных бактерий, но их внутривенное клиническое применение было ограничено из-за их побочных эффектов нефротоксичности и нейротоксичности. [68] Экстракорпоральное использование картриджа Toraymyxin позволяет PMX-B связывать липид A с очень стабильным взаимодействием с его гидрофобными остатками, тем самым нейтрализуя эндотоксины, когда кровь фильтруется через экстракорпоральный контур внутри картриджа, тем самым обращая эндотоксемию и избегая ее токсических системных эффектов. [69]

Аутоиммунное заболевание

Молекулярная мимикрия некоторых молекул LOS, как полагают, вызывает аутоиммунные реакции хозяина, такие как вспышки рассеянного склероза . [7] [44] Другие примеры бактериальной мимикрии структур хозяина посредством LOS обнаружены у бактерий Helicobacter pylori и Campylobacter jejuni , организмов, вызывающих желудочно-кишечные заболевания у людей, и Haemophilus ducreyi , вызывающего мягкий шанкр . Определенные серотипы LPS C. jejuni (относящиеся к определенным тетра- и пентасахаридным фрагментам основного олигосахарида) также связаны с синдромом Гийена-Барре и вариантом Гийена-Барре, называемым синдромом Миллера-Фишера . [7]

Связь с ожирением

Эпидемиологические исследования показали, что повышенная нагрузка эндотоксином, которая может быть результатом увеличения популяции бактерий, продуцирующих эндотоксин, в кишечном тракте, связана с определенными группами пациентов, страдающих ожирением. [8] [70] [71] Другие исследования показали, что очищенный эндотоксин из Escherichia coli может вызывать ожирение и резистентность к инсулину при инъекции в стерильные мышиные модели . [72] Более недавнее исследование выявило потенциально способствующую роль Enterobacter cloacae B29 в развитии ожирения и резистентности к инсулину у пациента-человека. [73] Предполагаемый механизм связи эндотоксина с ожирением заключается в том, что эндотоксин вызывает опосредованный воспалением путь, отвечающий за наблюдаемое ожирение и резистентность к инсулину. [72] Бактериальные роды, связанные с эффектами ожирения, связанными с эндотоксином, включают Escherichia и Enterobacter .

депрессия

Существуют экспериментальные и наблюдательные доказательства того, что ЛПС может играть роль в депрессии. Введение ЛПС мышам может привести к симптомам депрессии, и, по-видимому, у некоторых людей с депрессией наблюдается повышенный уровень ЛПС. Воспаление иногда может играть роль в развитии депрессии, а ЛПС является провоспалительным. [9]

Клеточное старение

Воспаление, вызванное ЛПС, может вызывать клеточное старение , как это было показано для эпителиальных клеток легких и микроглиальных клеток (последние приводят к нейродегенерации ). [10]

Роль загрязнителя в биотехнологиях и исследованиях

Липополисахариды часто являются загрязнителями плазмидной ДНК, полученной из бактерий или белков, экспрессируемых из бактерий, и должны быть удалены из ДНК или белка, чтобы избежать загрязняющих экспериментов и токсичности продуктов, произведенных с использованием промышленной ферментации . [74]

Овальбумин часто загрязняется эндотоксинами. Овальбумин является одним из тщательно изученных белков в животных моделях, а также установленным модельным аллергеном для гиперреактивности дыхательных путей (AHR). Коммерчески доступный овальбумин, загрязненный ЛПС, может фальсифицировать результаты исследований, поскольку он неточно отражает влияние белкового антигена на физиологию животных. [75]

В фармацевтическом производстве необходимо удалить все следы эндотоксина из контейнеров с лекарственными препаратами, поскольку даже небольшое количество эндотоксина может вызвать заболевание у людей. Для этой цели используется печь депирогенизации . Для полного расщепления ЛПС требуются температуры свыше 300 °C. [76]

Стандартным анализом для обнаружения наличия эндотоксина является анализ лизата амебоцитов Limulus (LAL), в котором используется кровь мечехвоста ( Limulus polyphemus ). [77] Очень низкие уровни ЛПС могут вызвать коагуляцию лизата амебоцитов Limulus из-за мощной амплификации через ферментативный каскад. Однако из-за сокращения популяции мечехвостов и того факта, что существуют факторы, которые мешают анализу LAL, были предприняты попытки разработать альтернативные анализы, наиболее многообещающими из которых являются тесты ELISA с использованием рекомбинантной версии белка в анализе LAL, фактора C. [78]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Rietschel ET, Kirikae T, Schade FU, Mamat U, Schmidt G, Loppnow H и др. (февраль 1994 г.). «Бактериальный эндотоксин: молекулярные связи структуры с активностью и функцией». FASEB Journal . 8 (2): 217–225. doi : 10.1096/fasebj.8.2.8119492 . PMID  8119492. S2CID  28156137.
  2. ^ abc Авила-Кальдерон Э.Д., Руис-Пальма MD, Агилера-Арреола М.Г., Веласкес-Гуадаррама Н., Руис Э.А., Гомес-Лунар З. и др. (2021). «Везикулы наружной мембраны грамотрицательных бактерий: взгляд на биогенез». Границы микробиологии . 12 : 557902. дои : 10.3389/fmicb.2021.557902 . ПМЦ 7969528 . ПМИД  33746909. 
  3. ^ Höfte H, de Greve H, Seurinck J, Jansens S, Mahillon J, Ampe C и др. (декабрь 1986 г.). «Структурный и функциональный анализ клонированного дельта-эндотоксина Bacillus thuringiensis berliner 1715». European Journal of Biochemistry . 161 (2): 273–280. doi : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb10443.x . PMID  3023091.
  4. ^ ab Roth J, Blatteis CM (октябрь 2014 г.). «Механизмы образования лихорадки и лизиса: уроки экспериментальной лихорадки ЛПС». Comprehensive Physiology . 4 (4): 1563–1604. doi :10.1002/cphy.c130033. ISBN 978-0-470-65071-4. PMID  25428854.
  5. ^ abcd Kellum JA, Ronco C (октябрь 2023 г.). «Роль эндотоксина при септическом шоке». Crit Care . 27 (1): 400. doi : 10.1186/s13054-023-04690-5 . PMC 10585761 . PMID  37858258. 
  6. ^ Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM и др. (февраль 2013 г.). «Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012 г.». Critical Care Medicine . 41 (2): 580–637. doi : 10.1097/CCM.0b013e31827e83af . PMID  23353941. S2CID  34855187.
  7. ^ abcdefghijklmn Moran AP, Prendergast MM, Appelmelk BJ (декабрь 1996 г.). «Молекулярная мимикрия структур хозяина бактериальными липополисахаридами и ее вклад в заболевание». FEMS Immunology and Medical Microbiology . 16 (2): 105–115. doi : 10.1016/s0928-8244(96)00072-7 . PMID  8988391.
  8. ^ ab Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serino M, Luche E, Waget A, Pardo G, et al. (Ноябрь 2012 г.). «Циркулирующий липополисахарид-связывающий белок (LBP) как маркер инсулинорезистентности, связанной с ожирением». Международный журнал ожирения . 36 (11): 1442–1449. doi : 10.1038/ijo.2011.256 . PMID  22184060.
  9. ^ ab Lasselin J, Schedlowski M, Karshikoff B, Engler H, Lekander M, Konsman JP (август 2020 г.). «Сравнение поведения, связанного с болезнью, вызванной бактериальными липополисахаридами, у грызунов и людей: значимость для симптомов тревоги и депрессии». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 115 : 15–24. doi : 10.1016/j.neubiorev.2020.05.001 . PMID  32433924. S2CID  218665128.
  10. ^ ab Wei W, Ji S (декабрь 2018 г.). «Клеточное старение: молекулярные механизмы и патогенность». Журнал клеточной физиологии . 233 (12): 9121–9135. doi :10.1002/jcp.26956. PMID  30078211. S2CID  51924586.
  11. ^ Parija SC (1 января 2009 г.). Учебник микробиологии и иммунологии. Индия: Elsevier. ISBN 978-8131221631.
  12. ^ Кулп А., Кюн М.Дж. (2010). «Биологические функции и биогенез секретируемых бактериальных везикул внешней мембраны». Ежегодный обзор микробиологии . 64 : 163–184. doi :10.1146/annurev.micro.091208.073413. PMC 3525469. PMID  20825345 . 
  13. ^ Zhang G, Meredith TC, Kahne D (декабрь 2013 г.). «О важности липополисахарида для грамотрицательных бактерий». Current Opinion in Microbiology . 16 (6): 779–785. doi :10.1016/j.mib.2013.09.007. PMC 3974409. PMID  24148302 . 
  14. ^ Кукконен М., Корхонен ТК. (июль 2004 г.). «Семейство энтеробактериальных поверхностных протеаз/адгезинов omptin: от ведения домашнего хозяйства в Escherichia coli до системного распространения Yersinia pestis». Международный журнал медицинской микробиологии . 294 (1): 7–14. doi :10.1016/j.ijmm.2004.01.003. PMID  15293449.
  15. ^ ab Galanos C, Freudenberg MA (1993). "Бактериальные эндотоксины: биологические свойства и механизмы действия". Mediators Inflamm . 2 (7): S11-16. doi : 10.1155/S0962935193000687 . PMC 2365449. PMID  18475562 . 
  16. ^ Raetz CR, Whitfield C (2002). «Липополисахаридные эндотоксины». Annual Review of Biochemistry . 71 : 635–700. doi :10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. PMC 2569852. PMID  12045108 . 
  17. ^ Rittig MG, Kaufmann A, Robins A, Shaw B, Sprenger H, Gemsa D и др. (декабрь 2003 г.). «Гладкие и шероховатые липополисахаридные фенотипы Brucella вызывают различный внутриклеточный трафик и высвобождение цитокинов/хемокинов в моноцитах человека». Journal of Leukocyte Biology . 74 (6): 1045–1055. doi : 10.1189/jlb.0103015 . PMID  12960272.
  18. ^ Tsujimoto H, Gotoh N, Nishino T (декабрь 1999 г.). «Диффузия макролидных антибиотиков через внешнюю мембрану Moraxella catarrhalis». Журнал инфекций и химиотерапии . 5 (4): 196–200. doi :10.1007/s101560050034. PMID  11810516. S2CID  2742306.
  19. ^ Hershberger C, Binkley SB (апрель 1968). «Химия и метаболизм 3-дезокси-D-маннооктулозоновой кислоты. I. Стереохимическое определение». Журнал биологической химии . 243 (7): 1578–1584. doi : 10.1016/S0021-9258(18)93581-7 . PMID  4296687.
  20. ^ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (май 2002 г.). «Эндотоксин Neisseria meningitidis, состоящий только из интактного липида A: инактивация менингококковой 3-дезокси-D-манно-октулозоновой кислоты трансферазы». Journal of Bacteriology . 184 (9): 2379–2388. doi :10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002. PMC 134985 . PMID  11948150. 
  21. ^ Хан ММ, Эрнст О, Сан Дж, Фрейзер ИД, Эрнст РК, Гудлетт ДР, Нита-Лазар А (август 2018 г.). «Структурный анализ на основе масс-спектрометрии и стратегии системной иммунопротеомики для расшифровки ответа хозяина на эндотоксин». Журнал молекулярной биологии . 430 (17): 2641–2660. doi :10.1016/j.jmb.2018.06.032. PMID  29949751. S2CID  49481716.
  22. ^ abcd Kilár A, Dörnyei Á, Kocsis B (2013). «Структурная характеристика бактериальных липополисахаридов с помощью масс-спектрометрии и методов разделения в режиме онлайн и офлайн». Mass Spectrometry Reviews . 32 (2): 90–117. Bibcode : 2013MSRv...32...90K. doi : 10.1002/mas.21352. PMID  23165926.
  23. ^ Munford R, Lu M, Varley AW (2009). Глава 2 Убить бактерии… а также их посланников? . Достижения в иммунологии. Т. 103. С. 29–48. doi :10.1016/S0065-2776(09)03002-8. ISBN 9780123748324. PMC  2812913 . PMID  19755182.
  24. ^ Бильски Дж., Мазур-Биали А., Войчик Д., Заградник-Бильска Дж., Бжозовский Б., Магеровски М. и др. (2017). «Роль кишечной щелочной фосфатазы при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта». Медиаторы воспаления . 2017 : 9074601. doi : 10.1155/2017/9074601 . ПМК 5339520 . ПМИД  28316376. 
  25. ^ Bates JM, Akerlund J, Mittge E, Guillemin K (декабрь 2007 г.). «Щелочная фосфатаза кишечника детоксифицирует липополисахарид и предотвращает воспаление у данио-рерио в ответ на кишечную микробиоту». Cell Host & Microbe . 2 (6): 371–382. doi :10.1016/j.chom.2007.10.010. PMC 2730374 . PMID  18078689. 
  26. ^ Alam SN, Yammine H, Moaven O, Ahmed R, Moss AK, Biswas B и др. (апрель 2014 г.). «Щелочная фосфатаза кишечника предотвращает вызванную антибиотиками восприимчивость к кишечным патогенам». Annals of Surgery . 259 (4): 715–722. doi :10.1097/sla.0b013e31828fae14. PMC 3855644 . PMID  23598380. 
  27. ^ Lallès JP (февраль 2014 г.). «Щелочная фосфатаза кишечника: новые функции и защитные эффекты». Nutrition Reviews . 72 (2): 82–94. doi : 10.1111/nure.12082 . PMID  24506153.
  28. ^ Wang X, Quinn PJ (апрель 2010 г.). «Липополисахарид: биосинтетический путь и структурная модификация». Progress in Lipid Research . 49 (2): 97–107. doi :10.1016/j.plipres.2009.06.002. PMID  19815028.
  29. ^ ab Ruiz N, Kahne D, Silhavy TJ (сентябрь 2009 г.). «Транспорт липополисахарида через клеточную оболочку: долгий путь открытия». Nature Reviews. Microbiology . 7 (9): 677–683. doi :10.1038/nrmicro2184. PMC 2790178. PMID 19633680  . 
  30. ^ Романо КП, Хунг ДТ (март 2023 г.). «Нацеливание на биосинтез и транспорт ЛПС у грамотрицательных бактерий в эпоху множественной лекарственной устойчивости». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1870 (3): 119407. doi :10.1016/j.bbamcr.2022.119407. PMC 9922520. PMID  36543281 . 
  31. ^ Sherman DJ, Xie R, Taylor RJ, George AH, Okuda S, Foster PJ и др. (февраль 2018 г.). «Липополисахарид транспортируется на поверхность клетки с помощью межмембранного белкового моста». Science . 359 (6377): 798–801. Bibcode :2018Sci...359..798S. doi :10.1126/science.aar1886. PMC 5858563 . PMID  29449493. 
  32. ^ Pahil KS, Gilman MS, Baidin V, Clairfeuille T, Mattei P, Bieniossek C, et al. (Январь 2024). «Новый антибиотик захватывает липополисахарид в его межмембранном транспортере». Nature . 625 (7995): 572–577. Bibcode :2024Natur.625..572P. doi : 10.1038/s41586-023-06799-7 . PMC 10794137 . PMID  38172635. 
  33. ^ Zampaloni C, Mattei P, Bleicher K, Winther L, Thäte C, Bucher C, et al. (Январь 2024). «Новый класс антибиотиков, нацеленных на транспортер липополисахарида». Nature . 625 (7995): 566–571. Bibcode :2024Natur.625..566Z. doi : 10.1038/s41586-023-06873-0 . PMC 10794144 . PMID  38172634. 
  34. ^ Маршалл Дж. К. (2005). «Липополисахарид: эндотоксин или экзогенный гормон?». Clin Infect Dis . 41 (S7): S470–80. doi :10.1086/432000. PMID  16237650.
  35. ^ Аббас А. (2006). Основы иммунологии . Elsevier. ISBN 978-1-4160-2974-8.
  36. ^ Полторак А, Хе Х, Смирнова И, Лю МЮ, Ван Хаффель К, Ду Х и др. (декабрь 1998 г.). «Дефектная передача сигналов ЛПС у мышей C3H/HeJ и C57BL/10ScCr: мутации в гене Tlr4». Science . 282 (5396): 2085–2088. Bibcode :1998Sci...282.2085P. doi :10.1126/science.282.5396.2085. PMID  9851930.
  37. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года - Пресс-релиз". www.nobelprize.org . Архивировано из оригинала 23 марта 2018 года . Получено 28 апреля 2018 года .
  38. ^ Li Y, Deng SL, Lian ZX, Yu K (июнь 2019 г.). «Роль Toll-подобных рецепторов в нитроксидативном стрессе у млекопитающих». Клетки . 8 (6): 576. doi : 10.3390/cells8060576 . PMC 6627996 . PMID  31212769. 
  39. ^ abc Brinkworth JF, Valizadegan N (2021). «Сепсис и эволюция повышенной чувствительности человека к липополисахариду». Evol Anthropol . 30 (2): 141–157. doi :10.1002/evan.21887. PMID  33689211.
  40. ^ Warren HS, Fitting C, Hoff E, Adib-Conquy M, Beasley-Topliffe L, Tesini B, et al. (Январь 2010). «Устойчивость к бактериальной инфекции: разница между видами может быть обусловлена ​​белками в сыворотке». Журнал инфекционных заболеваний . 201 (2): 223–232. doi :10.1086/649557. PMC 2798011. PMID  20001600 . 
  41. ^ Reid RR, Prodeus AP, Khan W, Hsu T, Rosen FS, Carroll MC (июль 1997 г.). «Эндотоксиновый шок у мышей с дефицитом антител: раскрытие роли естественных антител и комплемента в клиренсе липополисахарида». Журнал иммунологии . 159 (2): 970–975. doi : 10.4049/jimmunol.159.2.970 . PMID  9218618.
  42. ^ Boes M, Prodeus AP, Schmidt T, Carroll MC, Chen J (декабрь 1998 г.). «Критическая роль естественного иммуноглобулина M в немедленной защите от системной бактериальной инфекции». Журнал экспериментальной медицины . 188 (12): 2381–2386. doi :10.1084/jem.188.12.2381. PMC 2212438. PMID 9858525  . 
  43. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M и др. (апрель 2010 г.). «Продукция интерлейкина-10 моноцитами, вызванная запрограммированной смертью-1, ухудшает активацию Т-клеток CD4+ во время ВИЧ-инфекции». Nature Medicine . 16 (4): 452–459. doi :10.1038/nm.2106. PMC 4229134 . PMID  20208540. 
  44. ^ ab Chastain EM, Miller SD (январь 2012 г.). «Молекулярная мимикрия как индуцирующий триггер аутоиммунного демиелинизирующего заболевания ЦНС». Immunological Reviews . 245 (1): 227–238. doi :10.1111/j.1600-065X.2011.01076.x. PMC 3586283 . PMID  22168423. 
  45. ^ Takizawa H, Fritsch K, Kovtonyuk LV, Saito Y, Yakkala C, Jacobs K и др. (август 2017 г.). «Индуцированная патогеном передача сигналов врожденного иммунитета TLR4-TRIF в гемопоэтических стволовых клетках способствует пролиферации, но снижает конкурентоспособность». Cell Stem Cell . 21 (2): 225–240.e5. doi : 10.1016/j.stem.2017.06.013 . PMID  28736216.
  46. ^ Lohmann KL, Vandenplas ML, Barton MH, Bryant CE, Moore JN (2007). «Комплекс TLR4/MD-2 лошади опосредует распознавание липополисахарида из Rhodobacter sphaeroides как агониста». Journal of Endotoxin Research . 13 (4): 235–242. doi :10.1177/0968051907083193. PMID  17956942. S2CID  36784237.
  47. ^ Netea MG, van Deuren M, Kullberg BJ, Cavaillon JM, Van der Meer JW (март 2002 г.). «Определяет ли форма липида А взаимодействие ЛПС с Toll-подобными рецепторами?». Trends in Immunology . 23 (3): 135–139. doi :10.1016/S1471-4906(01)02169-X. PMID  11864841.
  48. ^ Seydel U, Oikawa M, Fukase K, Kusumoto S, Brandenburg K (май 2000 г.). «Внутренняя конформация липида A отвечает за агонистическую и антагонистическую активность». European Journal of Biochemistry . 267 (10): 3032–3039. doi :10.1046/j.1432-1033.2000.01326.x. PMID  10806403.
  49. ^ Reeves PP, Wang L (2002). «Геномная организация ЛПС-специфических локусов». В Hacker J, Kaper JB (ред.). Острова патогенности и эволюция патогенных микробов . Текущие темы в микробиологии и иммунологии. Том 2. стр. 109–35. doi :10.1007/978-3-642-56031-6_7. ISBN 978-3-540-42682-0. PMID  12014174. 264.
  50. ^ Патил ПБ, Сонти РВ (октябрь 2004 г.). «Изменение, предполагающее горизонтальный перенос генов в локусе биосинтеза липополисахарида (ЛПС) у Xanthomonas oryzae pv. oryzae, возбудителя бактериальной листовой гнили риса». BMC Microbiology . 4 : 40. doi : 10.1186/1471-2180-4-40 . PMC 524487 . PMID  15473911. 
  51. ^ abcde Yamasaki R, Kerwood DE, Schneider H, Quinn KP, Griffiss JM, Mandrell RE (декабрь 1994 г.). «Структура липоолигосахарида, продуцируемого Neisseria gonorrhoeae, штамм 15253, выделенного от пациента с диссеминированной инфекцией. Доказательства нового пути гликозилирования гонококкового липоолигосахарида». Журнал биологической химии . 269 (48): 30345–30351. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43819-7 . PMID  7982947.
  52. ^ Howard MD, Cox AD, Weiser JN, Schurig GG, Inzana TJ (декабрь 2000 г.). «Антигенное разнообразие липоолигосахарида Haemophilus somnus: фазово-вариабельная доступность эпитопа фосфорилхолина». Журнал клинической микробиологии . 38 (12): 4412–4419. doi :10.1128 / JCM.38.12.4412-4419.2000. PMC 87614. PMID  11101573. 
  53. ^ Boonen B, Alpizar YA, Meseguer VM, Talavera K (август 2018 г.). «TRP- каналы как сенсоры бактериальных эндотоксинов». Токсины . 10 (8): 326. doi : 10.3390/toxins10080326 . PMC 6115757. PMID  30103489. 
  54. ^ Meseguer V, Alpizar YA, Luis E, Tajada S, Denlinger B, Fajardo O и др. (20 января 2014 г.). «Каналы TRPA1 опосредуют острое нейрогенное воспаление и боль, вызванные бактериальными эндотоксинами». Nature Communications . 5 : 3125. Bibcode :2014NatCo...5.3125M. doi :10.1038/ncomms4125. PMC 3905718 . PMID  24445575. 
  55. ^ Солдано А., Альпизар Ю.А., Боонен Б., Франко Л., Лопес-Рекена А., Лю Г. и др. (июнь 2016 г.). «Вкусоопосредованное избегание бактериальных липополисахаридов посредством активации TRPA1 у дрозофилы». электронная жизнь . 5 . дои : 10.7554/eLife.13133 . ПМЦ 4907694 . ПМИД  27296646. 
  56. ^ Боонен Б., Альпизар Я.А., Санчес А., Лопес-Рекена А., Воэтс Т., Талавера К. (июль 2018 г.). «Дифференциальное воздействие липополисахарида на сенсорные каналы TRP мыши». Клеточный кальций . 73 : 72–81. doi :10.1016/j.ceca.2018.04.004. PMID  29689522. S2CID  13681499.
  57. ^ Alpizar YA, Boonen B, Sanchez A, Jung C, López-Requena A, Naert R и др. (октябрь 2017 г.). «Активация TRPV4 запускает защитные реакции на бактериальные липополисахариды в эпителиальных клетках дыхательных путей». Nature Communications . 8 (1): 1059. Bibcode :2017NatCo...8.1059A. doi :10.1038/s41467-017-01201-3. PMC 5651912 . PMID  29057902. 
  58. ^ abcdefg Page MJ, Kell DB, Pretorius E (2022). "Роль клеточной сигнализации, индуцированной липополисахаридом, в хроническом воспалении". Хронический стресс . 6 : 24705470221076390. doi :10.1177/24705470221076390. PMC 8829728. PMID  35155966 . 
  59. ^ Romaschin AD, Harris DM, Riberio MB, Paice J, Foster DM, Walker PM, Marshall JC (1998). «Быстрый анализ эндотоксина в цельной крови с использованием аутологичной нейтрофил-зависимой хемилюминесценции». J Immunol Methods . 212 (2): 169–185. doi :10.1016/s0022-1759(98)00003-9. PMID  9672205.
  60. ^ Opal SM (2010). «Эндотоксины и другие триггеры сепсиса». Эндотоксемия и эндотоксиновый шок . Вклад в нефрологию. Том 167. С. 14–24. doi :10.1159/000315915. ISBN 978-3-8055-9484-4. PMID  20519895.
  61. ^ ab Gomes JM, Costa JA, Alfenas RC (март 2017 г.). «Метаболическая эндотоксемия и сахарный диабет: систематический обзор». Метаболизм . 68 : 133–144. doi : 10.1016/j.metabol.2016.12.009. PMID  28183445.
  62. ^ ab Каллио К.А., Хатонен К.А., Лехто М., Саломаа В., Мяннисто С., Пуссинен П.Дж. (апрель 2015 г.). «Эндотоксемия, питание и кардиометаболические нарушения». Акта Диабетологика . 52 (2): 395–404. дои : 10.1007/s00592-014-0662-3. PMID  25326898. S2CID  24020127.
  63. ^ Лескеля Дж., Топпила И., Харма М.А., Палвиайнен Т., Салминен А., Сандхольм Н. и др. (ноябрь 2021 г.). «Генетический профиль эндотоксемии обнаруживает связь с тромбоэмболией и инсультом». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 10 (21): e022482. дои : 10.1161/JAHA.121.022482. ПМЦ 8751832 . ПМИД  34668383. 
  64. ^ Чекканти М., Аттили А., Бальдуччи Г., Аттилия Ф., Джакомелли С., Ротондо С. и др. (октябрь 2006 г.). «Острый алкогольный гепатит». Журнал клинической гастроэнтерологии . 40 (9): 833–841. дои : 10.1097/01.mcg.0000225570.04773.5d. ПМИД  17016141.
  65. ^ Parlesak A, Schäfer C, Schütz T, Bode JC, Bode C (май 2000 г.). «Повышенная проницаемость кишечника для макромолекул и эндотоксемия у пациентов с хроническим злоупотреблением алкоголем на разных стадиях алкогольной болезни печени». Журнал гепатологии . 32 (5): 742–747. doi :10.1016/S0168-8278(00)80242-1. PMID  10845660.
  66. ^ abc Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P (июнь 2007 г.). «Эпидемический менингит, менингококкемия и Neisseria meningitidis». Lancet . 369 (9580): 2196–2210. doi :10.1016/S0140-6736(07)61016-2. PMID  17604802. S2CID  16951072.
  67. ^ Келлум Дж.А., Формек CL, Кернан К.Ф., Гомес Х., Карсильо Дж.А. (2022). «Подтипы и симптомы сепсиса». Клиники интенсивной терапии . 38 (2): 195–211. doi : 10.1016/j.ccc.2021.11.013. ПМИД  35369943.
  68. ^ Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, Paterson DL (2006). «Колистин: вновь появляющийся антибиотик для лечения множественных лекарственно-устойчивых грамотрицательных бактериальных инфекций». Lancet Infect Dis . 6 (9): 589–601. doi :10.1016/S1473-3099(06)70580-1. PMID  16931410.
  69. ^ Virzi GM, Mattiotti M, de Cal M, Ronco C, Zanella M, DeRosa S (2022). «Эндотоксин при сепсисе: методы обнаружения ЛПС и использование омических методов». Диагностика . 13 (1): 79. doi : 10.3390/diagnostics13010079 . PMC 9818564. PMID  36611371 . 
  70. ^ Lepper PM, Schumann C, Triantafilou K, Rasche FM, Schuster T, Frank H и др. (Июль 2007 г.). «Связь липополисахарид-связывающего белка и ишемической болезни сердца у мужчин». Журнал Американского колледжа кардиологии . 50 (1): 25–31. doi :10.1016/j.jacc.2007.02.070. PMID  17601541. S2CID  12136094.
  71. ^ Ruiz AG, Casafont F, Crespo J, Cayón A, Mayorga M, Estebanez A и др. (октябрь 2007 г.). «Уровни липополисахарид-связывающего белка в плазме и экспрессия гена TNF-альфа в печени у пациентов с ожирением: доказательства потенциальной роли эндотоксина в патогенезе неалкогольного стеатогепатита». Obesity Surgery . 17 (10): 1374–1380. doi :10.1007/s11695-007-9243-7. PMID  18000721. S2CID  44494003.
  72. ^ ab Кани П.Д., Амар Дж., Иглесиас М.А., Погги М., Кнауф С., Бастелика Д. и др. (июль 2007 г.). «Метаболическая эндотоксеемия вызывает ожирение и резистентность к инсулину». Диабет . 56 (7): 1761–1772. дои : 10.2337/db06-1491 . ПМИД  17456850.
  73. ^ Fei N, Zhao L (апрель 2013 г.). «Условно-патогенный микроорганизм, выделенный из кишечника тучного человека, вызывает ожирение у безмикробных мышей». Журнал ISME . 7 (4): 880–884. Bibcode : 2013ISMEJ ...7..880F. doi : 10.1038/ismej.2012.153. PMC 3603399. PMID  23235292. 
  74. ^ Wicks IP, Howell ML, Hancock T, Kohsaka H, ​​Olee T, Carson DA (март 1995). «Бактериальный липополисахарид очищается совместно с плазмидной ДНК: последствия для моделей животных и генной терапии человека». Human Gene Therapy . 6 (3): 317–323. doi :10.1089/hum.1995.6.3-317. PMID  7779915.
  75. ^ Watanabe J, Miyazaki Y, Zimmerman GA, Albertine KH, McIntyre TM (октябрь 2003 г.). «Загрязнение овальбумина эндотоксинами подавляет иммунологические реакции мышей и развитие гиперреактивности дыхательных путей». Журнал биологической химии . 278 (43): 42361–42368. doi : 10.1074/jbc.M307752200 . PMID  12909619.
  76. ^ Komski L (16 декабря 2014 г.). «Обнаружение эндотоксинов с помощью LAL-теста, хромогенного метода». Wako Chemicals USA, Inc. Архивировано из оригинала 29 марта 2015 г. Получено 14 марта 2015 г.
  77. ^ Иванага С. (май 2007 г.). «Биохимический принцип теста Limulus для обнаружения бактериальных эндотоксинов». Труды Японской академии. Серия B, Физические и биологические науки . 83 (4): 110–119. Bibcode : 2007PJAB...83..110I. doi : 10.2183/pjab.83.110. PMC 3756735. PMID  24019589 . 
  78. ^ Ding JL, Ho B (август 2001 г.). «Новая эра в тестировании пирогенов» (PDF) . Trends in Biotechnology . 19 (8): 277–281. doi :10.1016/s0167-7799(01)01694-8. PMID  11451451. Архивировано из оригинала (PDF) 2 января 2014 г. . Получено 2 января 2014 г. .

Внешние ссылки