stringtranslate.com

Эпотилон

Эпотилоны — это класс потенциальных противораковых препаратов. Подобно таксанам , они предотвращают деление раковых клеток, вмешиваясь в тубулин , но в ранних испытаниях эпотилоны показали лучшую эффективность и более мягкие побочные эффекты, чем таксаны. [1] [2]

Эпотилоны были первоначально идентифицированы как метаболиты , продуцируемые почвенной миксобактерией Sorangium cellulosum . [3] По состоянию на сентябрь 2008 года были идентифицированы и охарактеризованы эпотилоны A – F . [4]

Ранние исследования на линиях раковых клеток и больных раком людей указывают на более высокую эффективность по сравнению с таксанами . Механизм их действия схож, но их химическая структура проще. Благодаря лучшей растворимости в воде, кремофоры (солюбилизирующие агенты, используемые для паклитаксела , которые могут влиять на сердечную функцию и вызывать тяжелую гиперчувствительность) не нужны. [5] Эндотоксиноподобные свойства, известные для паклитаксела, такие как активация макрофагов, синтезирующих воспалительные цитокины и оксид азота, не наблюдаются для эпотилона B. [6]

История

Структура эпотилона А была определена в 1996 году с помощью рентгеновской кристаллографии . [7]

Механизм действия

Основным механизмом действия класса эпотилонов является ингибирование функции микротрубочек . [8] Микротрубочки необходимы для деления клеток, и поэтому эпотилоны не дают клеткам правильно делиться. Эпотилон B обладает теми же биологическими эффектами, что и паклитаксел, как in vitro , так и в культивируемых клетках. Это связано с тем, что они имеют один и тот же сайт связывания, а также сродство связывания с микротрубочками. Подобно паклитакселу, эпотилон B связывается с гетеродимерной субъединицей αβ-тубулина. После связывания скорость диссоциации αβ-тубулина снижается, тем самым стабилизируя микротрубочки. Кроме того, было показано, что эпотилон B также вызывает полимеризацию тубулина в микротрубочки без присутствия ГТФ. Это вызвано образованием пучков микротрубочек по всей цитоплазме. Наконец, эпотилон B также вызывает остановку клеточного цикла в фазе перехода G2-M, что приводит к цитотоксичности и в конечном итоге к апоптозу клеток. [9] Способность эпотилона ингибировать функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек; [10] но недавние исследования показали, что подавление динамики происходит при концентрациях ниже тех, которые необходимы для блокировки митоза. При более высоких антимитотических концентрациях паклитаксел, по-видимому, действует, подавляя отсоединение микротрубочек от центросом, процесс, который обычно активируется во время митоза. Вполне возможно, что эпотилон также может действовать через аналогичный механизм. [11]

Медицинское использование и исследования

Эпотилон D, имеющий общее название утиделон , был одобрен в Китае в 2021 году для лечения метастатического рака молочной железы . [12] [13] Утиделон продемонстрировал преимущества в исследовании рака молочной железы III фазы при добавлении к капецитабину . [14]

Один синтетический аналог, иксабепилон , был одобрен в октябре 2007 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования при лечении агрессивного метастатического или местно-распространенного рака молочной железы , который больше не реагирует на имеющиеся в настоящее время химиотерапии. [15] В ноябре 2008 года EMEA отказало в выдаче разрешения на продажу иксабепилона. [16]

Эпотилон B, имеющий общее название патупилон, продемонстрировал мощную противораковую активность in vivo при переносимых дозах в нескольких моделях ксенотрансплантатов человека. [17] В результате патупилон и различные аналоги прошли различные клинические фазы.

Патупилон и полностью синтетический сагопилон были испытаны в фазе II испытаний, а BMS-310705 был испытан в фазе I испытаний. Патупилон не прошел фазу III испытаний для лечения рака яичников в 2010 году. [18]

Были объявлены результаты исследования III фазы с применением иксабепилона (BMS-247550) в сочетании с капецитабином при метастатическом раке молочной железы (2007 г. – привело к одобрению FDA). [19]

Полный синтез

Из-за высокой активности и клинической необходимости в лечении рака эпотилоны стали целью многих полных синтезов . [20] Первой группой, опубликовавшей полный синтез эпотилонов, были SJ Danishefsky и др. в 1996 году. [9] [21] Этот полный синтез эпотилона А был достигнут посредством внутримолекулярной конденсации енолята эфира-альдегида. Другие синтезы эпотилонов были опубликованы Николау , [22] Шинцером, [23] Мульцером , [24] и Каррейрой . [25] В этом подходе ключевые строительные блоки альдегид , глицидолы и кетокислота были сконструированы и связаны с предшественником метатезиса олефина через альдольную реакцию , а затем этерификационную связь. Катализатор Граббса использовался для закрытия бис-концевого олефина соединения-предшественника. Полученные соединения представляли собой цис- и транс-макроциклические изомеры с различными стереоцентрами . Эпоксидирование цис- и транс-олефинов дает эпотилон А и его аналоги.

Один из полных синтезов эпотилона B представлен ниже и был описан лабораторией К.С. Николау . [26] Ретросинтетический анализ выявил 1 , 2 и 3 в качестве строительных блоков (рисунок 1).

Рисунок 1

Как видно на рисунке 2, кетокислота 1 была получена из кетоальдегида, который был преобразован в силиловый эфир посредством асимметричного аллилборирования и силилирования полученного спирта. Озонолиз силилового эфира и окисление альдегида по Линдгрену - Пиннику дали кетокислоту. Кетон 2 был сконструирован посредством алкилирования Эндерса, начиная с гидразона. За озонолизом, последним этапом алкилирования Эндерса, последовало восстановление альдегида и силилирование полученного спирта. Гидрогенолиз бензилового эфира дал спирт, который был окислен в условиях Сверна и алкилирован реагентом Гриньяра для получения вторичного спирта. Окисление этого спирта реагентом Лея-Гриффита дало желаемый кетон. Тиазол 3 был синтезирован из эфира, который был восстановлен гидридом диизобутилалюминия , а альдегид прореагировал со стабилизированным илидом в реакции Виттига . Асимметричное аллилборирование α,β-ненасыщенного альдегида и защита гидроксильной группы дали силиловый эфир, конечный олефин которого прореагировал с тетроксидом осмия до диола, который был расщеплен тетраацетатом свинца для получения альдегида. Восстановление, иодирование и обработка трифенилфосфином привели к фосфониевой соли.

Рисунок 2

Фрагменты 1 , 2 и 3 реагировали друг с другом, чтобы доставить эпотилон B в подходе, включающем реакцию Виттига , альдольную реакцию и этерификацию Ямагучи (рисунок 3). Препаративная тонкослойная хроматография использовалась для разделения диастереомеров.

Рисунок 3

Биосинтез

Эпотилон B представляет собой 16-членный поликетидный макролактон с метилтиазольной группой , связанной с макроциклом олефиновой связью. Поликетидный остов был синтезирован поликетидсинтазой типа I (PKS), а тиазольное кольцо было получено из цистеина, включенного нерибосомальной пептидсинтетазой (NRPS). В этом биосинтезе как PKS, так и NRPS используют белки-носители , которые были посттрансляционно модифицированы фосфопантетеиновыми группами, для присоединения к растущей цепи. PKS использует тиоэфир кофермента-A для катализа реакции и модификации субстратов путем селективного восстановления β-карбонила до гидроксила ( кеторедуктаза, KR), алкена (дегидратаза, DH) и алкана (еноилредуктаза, ER). PKS-I также может метилировать α-углерод субстрата. NRPS, с другой стороны, использует аминокислоты, активированные на ферменте, как аминоацил аденилаты. В отличие от PKS, эпимеризация , N-метилирование и образование гетероцикла происходят в ферменте NRPS. [27]

Рисунок 4
Рисунок 5

Эпотилон B начинается с 2-метил-4-карбокситиазольного стартового блока, который был сформирован посредством трансляционного сопряжения между PKS, модулем EPOS A (epoA) и NRPS, модулем EPOS P(epoP). EPOS A содержит модифицированную β-кетоацил-синтазу (малонил-ACP-декарбоксилазу, KSQ), ацилтрансферазу (AT), еноилредуктазу (ER) и домен белка-переносчика ацила (ACP). Однако EPOS P содержит домены гетероцилирования, аденилирования, оксидазы и тиолирования. Эти домены важны, поскольку они участвуют в образовании пятичленного гетероциклического кольца тиазола. Как видно на рисунке 4 , EPOS P активирует цистеин и связывает активированный цистеин как аминоацил-S-PCP. После связывания цистеина EPOS A загружает ацетатную единицу в комплекс EPOS P, тем самым инициируя образование тиазолинового кольца путем внутримолекулярной циклодегидратации. [27]

После того, как кольцо 2-метилтиазола создано, оно затем переносится в PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) и EPOS F (epoF) для последующего удлинения и модификации с целью создания олефиновой связи, 16-членного кольца и эпоксида, как показано на рисунке 5. Важно отметить синтез гем-диметильного звена в модуле 7. Эти два диметила не были синтезированы двумя последовательными C-метилированиями. Вместо этого одна из метильных групп была получена из пропионатного удлинительного звена, в то время как вторая метильная группа была интегрирована доменом C-метилтрансферазы. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Розенберг, Стивен; ДеВита, Винсент Т.; Хеллман, Сэмюэл (2005). Рак: принципы и практика онкологии (7-е изд.). Хагерствон, Мэриленд: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0-7817-4450-4.
  2. ^ Форли, Стефано (2014). «Эпотилоны: от открытия до клинических испытаний». Текущие темы в медицинской химии . 14 (20): 2312–2321. doi :10.2174/1568026614666141130095855. PMC 4629788. PMID  25434353 . 
  3. ^ "Эпотилон - обзор | Темы ScienceDirect". www.sciencedirect.com . Получено 2022-06-18 .
  4. ↑ Х. Шпрейцер (15 сентября 2008 г.). «Neue Wirkstoffe – Sagobepilon – eine Synthetische Variation von Epothilon B als Hoffnungsträger gegen Krebs». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (19/2008): 978.
  5. ^ Жюльен, Б.; Шах, С. (2002). «Гетерологичная экспрессия генов биосинтеза эпотилона в Myxococcus xanthus». Antimicrob. Agents Chemother . 46 (9): 2772–8. doi :10.1128/AAC.46.9.2772-2778.2002. PMC 127399. PMID  12183227 . 
  6. ^ Muhlradt, PF; Sasse, F. (1997). «Эпотилон B стабилизирует микротрубочки макрофагов подобно таксолу, не проявляя таксолоподобной эндотоксиновой активности». Cancer Research . 57 (16): 3344–6. PMID  9269992.
  7. ^ Хёфле, Г.; Бедорф, Н.; Штайнмерц, Х.; Шомбург, Д.; Герт, К.; Райхенбах, Х. (1996). «Эпотилон А и В — новые 16-членные макролиды с цитотоксической активностью: выделение, кристаллическая структура и конформация в растворе». Angew. Chem . 35 (1314): 1567. doi :10.1002/anie.199615671.
  8. ^ Goodin S, Kane MP, Rubin EH (май 2004 г.). «Эпотилоны: механизм действия и биологическая активность». J. Clin. Oncol . 22 (10): 2015–25. doi :10.1200/JCO.2004.12.001. PMID  15143095. Архивировано из оригинала 2006-02-13 . Получено 2006-05-14 .
  9. ^ аб Балог, DM; Мэн, Д.; Каманецка, Т.; Бертинато, П.; Су, Д.-С.; Соренсен, Э.Дж.; Данишевский, С.Дж. (1996). «Тоталсинтез фон (—)-Эпотилон А». Энджью. Хим . 108 (23–24): 2976. Бибкод : 1996AngCh.108.2976B. дои : 10.1002/ange.19961082318.
  10. ^ Jordan MA, Wilson L (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противораковых препаратов». Nature Reviews Cancer . 4 (4): 253–65. doi :10.1038/nrc1317. PMID  15057285. S2CID  10228718.
  11. ^ Ganguly A, Yang H, Cabral F (ноябрь 2010 г.). «Паклитаксел-зависимые клеточные линии обнаруживают новую лекарственную активность». Mol. Cancer Ther . 9 (11): 2914–23. doi :10.1158/1535-7163.MCT-10-0552. PMC 2978777. PMID  20978163 . 
  12. ^ «Одобрение новых лекарств в Китае в 2021 году». diaglobal.org . 2 мая 2022 г.
  13. ^ Вильегас, Сесилия; Гонсалес-Чаваррия, Иван; Бургос, Вивиана; Итурра-Бейса, Эктор; Ульрих, Хеннинг; Пас, Кристиан (январь 2023 г.). «Эпотилоны как природные соединения для разработки новых противораковых препаратов». Международный журнал молекулярных наук . 24 (7): 6063. doi : 10.3390/ijms24076063 . ISSN  1422-0067. ПМЦ 10093981 . ПМИД  37047035. 
  14. ^ Утиделон активен при предварительно пролеченном метастатическом раке молочной железы. Июнь 2016 г.
  15. ^ "Medical News Today: FDA одобряет IXEMPRA(TM) (иксабепилон), полусинтетический аналог эпотилона B, для лечения запущенного рака молочной железы". Архивировано из оригинала 2011-05-16 . Получено 2009-02-17 .
  16. ↑ Лондон, 20 ноября 2008 г. Ссылка на документ EMEA/602569/2008
  17. ^ Одзима, И.; Вите, ГД; Альтманн, КХ; 2001 Противораковые агенты: Границы химиотерапии рака. Американское химическое общество, Вашингтон, округ Колумбия.
  18. ^ "ESMO: Неудачные испытания доминируют на сессии по гинекологическому раку". 14 октября 2010 г. Архивировано из оригинала 18 июня 2010 г. Получено 26 октября 2010 г.
  19. ^ «Исследование иксабепилона III фазы продемонстрировало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов с запущенным метастатическим раком молочной железы». Medical News Today. 4 июня 2007 г.
  20. ^ Luduvico, I.; Hyaric, ML; Almeida, MV; Da Silva, AD (2006). «Синтетические методы получения эпотилонов и аналогов». Мини-обзоры по органической химии (обзор). 3 : 49–75. doi :10.2174/157019306775474194.
  21. ^ Su, D.-S.; Meng, D.; Bertinato, P.; Balog, DM; Sorensen, EJ; Danishefsky, SJ; Zheng, Y.-H.; Chou, T.-C.; He, L.; Horwitz, SB (1997). "Полный синтез (–)-эпотилона B: расширение метода сочетания Сузуки и понимание взаимоотношений структуры и активности эпотилонов". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 36 (7): 757. doi :10.1002/anie.199707571.
  22. ^ Yang, Z.; He, Y.; Vourloumis, D.; Vallberg, H .; Nicolaou, KC (1997). "Полный синтез эпотилона A: подход метатезиса олефинов". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 36 (12): 166. doi :10.1002/anie.199701661.
  23. ^ Шинцер, Д.; Лимберг, А.; Бауэр, А.; Бём, О.М.; Кордес, М. (1997). «Тотальный синтез (-)-эпотилона А». Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 36 (5): 523. doi :10.1002/anie.199705231.
  24. ^ Mulzer, J.; Mantoulidis, A.; Öhler, E. (2000). «Полные синтезы эпотилонов B и D». J. Org. Chem . 65 (22): 7456–67. doi :10.1021/jo0007480. PMID  11076603.
  25. ^ Боде, Дж. В.; Каррейра, Э. М. (2001). «Стереоселективные синтезы эпотилонов А и В посредством направленного циклоприсоединения оксида нитрила». J. Am. Chem. Soc . 123 (15): 3611–2. doi :10.1021/ja0155635. PMID  11472140.
  26. ^ Николау, К. К.; Нинкович, С.; Сарабия, Ф.; Вурлумис, Д.; Хе, И.; Валлберг, Х.; Финлей, МРВ; Янг, З. (1997). «Полный синтез эпотилонов А и В с помощью стратегии, основанной на макролактонизации». J. Am. Chem. Soc . 119 (34): 7974. doi :10.1021/ja971110h.
  27. ^ abc Molnar, I.; Schupp, T.; Ono, M.; Zirkle, RE.; Milnamow, M.; Nowak-Thompson, B.; Engel, N.; Toupet, C.; Stratmann, A.; Cyr, DD.; Gorlach, J.; Mayo, JM.; Hu, A.; Goff, S.; Schmid, J.; Ligon, JM. (2000). "Кластер генов биосинтеза для стабилизирующих микротрубочки агентов эпотилонов A и B из Sorangium cellulosum So ce90". Химия и биология . 7 (2): 97–109. doi : 10.1016/S1074-5521(00)00075-2 . PMID  10662695.