stringtranslate.com

Эскетамин

Эскетамин , продаваемый под торговыми марками Spravato (для лечения депрессии ) и Ketanest (для анестезии ) среди прочих, [10] [12] является S (+) энантиомером кетамина . [5] [13] Это диссоциативный галлюциногенный препарат, используемый в качестве общего анестетика и антидепрессанта для лечения депрессии . Эскетамин является активным энантиомером кетамина с точки зрения антагонизма рецепторов NMDA и более эффективен , чем рацемический кетамин. [14]

Он специально используется в качестве терапии при терапевтически резистентной депрессии (TRD) и большом депрессивном расстройстве (MDD) с сопутствующими суицидальными мыслями или поведением . [10] [15] Его эффективность при депрессии скромна и аналогична эффективности других антидепрессантов. [16] [10] Эскетамин не используется путем инфузии в вену при депрессии, поскольку он одобрен FDA только в форме назального спрея под непосредственным наблюдением врача для этого показания (исходное соединение кетамин чаще всего вводится внутривенно). [10] [5]

Побочные эффекты эскетамина включают диссоциацию , головокружение , седацию , тошноту , рвоту , вертиго , онемение , беспокойство , летаргию , повышенное кровяное давление и чувство опьянения . [10] Реже эскетамин может вызывать проблемы с мочевым пузырем . [10] [17] Эскетамин действует в первую очередь как антагонист рецепторов NMDA , но также имеет и другие действия. [5] [13]

В форме рацемического кетамина эскетамин был впервые синтезирован в 1962 году и представлен для медицинского применения в качестве анестетика в 1970 году. [18] Энантиочистый эскетамин был представлен для медицинского применения в качестве анестетика в 1997 году и в качестве антидепрессанта в 2019 году. [5] [10] [19] Он используется в качестве анестетика в Европейском союзе и в качестве антидепрессанта в Соединенных Штатах и ​​Канаде. [19] [20] [21] Из-за риска неправильного использования в качестве диссоциативного галлюциногена эскетамин является контролируемым веществом . [18] [10]

Медицинское применение

Анестезия

Эскетамин используется по тем же показаниям, что и кетамин. [5] Такие применения включают индукцию анестезии у пациентов с высоким риском, таких как пациенты с циркуляторным шоком , тяжелым бронхоспазмом или в качестве дополнения к регионарной анестезии с неполной блокадой нервов . [5]

депрессия

Эскетамин одобрен под торговой маркой Spravato в форме назального спрея, добавляемого к обычному антидепрессанту в качестве терапии резистентной депрессии (TRD), а также большого депрессивного расстройства (MDD), связанного с суицидальными мыслями или поведением у взрослых в Соединенных Штатах. [10] В клинических испытаниях, которые привели к одобрению эскетамина, TRD определялось как MDD с неадекватным ответом по крайней мере на два различных обычных антидепрессанта. [10] Формула назального спрея эскетамина, используемая для лечения депрессии, обеспечивает два спрея, содержащие в общей сложности 28 мг эскетамина, и используются дозы от 56 мг (2 устройства) до 84 мг (3 устройства). [10] Рекомендуемая дозировка Spravato составляет 56 мг в первый день, 56 или 84 мг два раза в неделю в течение недель с 1 по 4, 56 или 84 мг один раз в неделю в течение недель с 5 по 8 и 56 или 84 мг каждые 2 недели или один раз в неделю в течение недели 9 и далее. [10] Дозировка индивидуальна до наименее частой дозировки, необходимой для поддержания ответа или ремиссии. [10] Spravato вводится под наблюдением поставщика медицинских услуг, и пациенты находятся под наблюдением в течение не менее 2 часов во время каждого сеанса лечения. [10] Из-за опасений по поводу седации , диссоциации и неправильного использования , эскетамин доступен для лечения депрессии только у сертифицированных поставщиков через ограниченную программу в рамках Стратегии оценки и смягчения рисков (REMS), называемой Spravato REMS. [10]

Пять клинических исследований эскетамина для лечения ТРД (TRANSFORM-1, -2 и -3, а также SUSTAIN-1 и -2) были представлены и оценены FDA, когда Janssen Pharmaceuticals запросила одобрение эскетамина для лечения ТРД . [22] [23] Из этих пяти исследований три были краткосрочными (4-недельными) исследованиями эффективности (исследования TRANSFORM). [22] [24] [23] Два из этих трех исследований (TRANSFORM-1 и -3) не обнаружили статистически значимого антидепрессивного эффекта эскетамина по сравнению с плацебо . [22] [24] [16] [23] В одном положительном краткосрочном исследовании эффективности (TRANSFORM-2) наблюдалась разница в 4,0 балла между эскетамином и плацебо по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) после 4 недель лечения ( P = 0,020). [22] [24] [10] [23] Эта шкала имеет диапазон от 0 до 60, а средний балл участников в начале исследования составил около 37,0 как в группе эскетамина, так и в группе плацебо. [22] [24] [10] Общее изменение баллов через 4 недели составило –19,8 баллов в группе эскетамина и –15,8 баллов в группе плацебо. [22] [10] Это соответствовало процентному изменению балла MADRS от исходного уровня на –53,5% с эскетамином и на –42,4% с плацебо (разница и снижение балла депрессии на –11,1% потенциально можно отнести к фармакологическому действию эскетамина) в этих выборках пациентов. [16] [10] Плацебо показало 80,0% антидепрессивного эффекта эскетамина для TRD в этом исследовании и, следовательно, приблизительно 20,0% антидепрессивного ответа было приписано эскетамину. [22] [10] [25] В двух отрицательных краткосрочных испытаниях эффективности, которые не достигли статистической значимости (TRANSFORM-1 и -3), различия в снижении MADRS между эскетамином и плацебо составили –3,2 ( P = 0,088) и –3,6 ( P = 0,059) после 4 недель лечения. [23]

Краткосрочная эффективность антидепрессанта (измеренная по изменению общего балла MADRS от исходного уровня за 4 недели) с назальным спреем эскетамина (56 или 84 мг), добавленным к существующему пероральному антидепрессанту (n = 114), по сравнению с назальным спреем плацебо, добавленным к существующему пероральному антидепрессанту (n = 109) у людей с депрессией, резистентной к лечению, в единственном положительном исследовании эффективности. [10] [26] В двух других краткосрочных исследованиях эффективности эскетамин не превосходил плацебо. [22] [24] [23]

Дополнительное снижение оценки MADRS на 4,0 балла при применении эскетамина по сравнению с плацебо в единственном положительном исследовании эффективности соответствует менее чем «минимальному улучшению» и подвергалось критике как находящееся ниже порога клинически значимого изменения. [22] [24] Первоначально исследователи исследования предположили, что разница не менее чем в 6,5 баллов является разумным порогом для клинической значимости. [24] [22] В другой литературе снижение оценки MADRS интерпретировалось как «очень значительное улучшение», что соответствует 27–28 баллам, «значительное улучшение» до 16–17 баллов и «минимальное улучшение» до 7–9 баллов. [27] Кроме того, утверждалось, что небольшое преимущество в оценках при применении эскетамина могло быть связано с улучшенным ответом на плацебо в группе эскетамина из-за функционального раскрытия ослепления , вызванного психоактивными эффектами эскетамина. [22] [15] [28] Другими словами, утверждается, что исследование не было по-настоящему двойным слепым контролируемым испытанием . [22] [15] Диссоциация была отмечена как побочный эффект у большинства участников, получавших эскетамин (61–75% с эскетамином и 5–12% с плацебо; разница ~7 раз), а «тяжелая» диссоциация наблюдалась у 25%. [22] [24] [10] Раскрытие информации и искажение ожиданий являются проблемами при изучении галлюциногенов по психиатрическим показаниям в целом. [29] [30] FDA обычно требует не менее двух положительных краткосрочных исследований эффективности для одобрения антидепрессантов, но это требование было смягчено для эскетамина, и вместо второго исследования эффективности было разрешено провести испытание по профилактике рецидивов. [22] [24] Это первый случай, когда FDA, насколько известно, сделало такое исключение, и это решение подверглось критике как снижение нормативных стандартов. [24] В исследовании по профилактике рецидивов (SUSTAIN-2) частота рецидивов депрессии была значительно ниже при продолжении приема эскетамина, чем при его прекращении и замене плацебо у пациентов со стабильным ответом и ремитирующим течением, леченных эскетамином (снижение частоты на 51% у пациентов с ремитирующим течением и снижение на 70% у пациентов с ремитирующим течением). [10] [24] [23]

Краткосрочная эффективность антидепрессанта (измеренная по изменению общего балла MADRS от исходного уровня за 4 недели) при добавлении назального спрея эскетамина (84 мг два раза в неделю) к существующему пероральному антидепрессанту (n = 177–225) по сравнению с назальным спреем плацебо, добавленным к существующему пероральному антидепрессанту (n = 175–225) у людей с большим депрессивным расстройством и суицидностью в одном из двух положительных испытаний эффективности. [10] [31] Результаты были аналогичными в другом положительном краткосрочном испытании эффективности. [10] [31]

Эскетамин был одобрен для лечения БДР с сопутствующими суицидальными мыслями или поведением на основе двух краткосрочных (4-недельных) испытаний фазы 3 (ASPIRE-1 и -2) назального спрея эскетамина, добавленного к обычному антидепрессанту. [10] [15] [32] [31] Первичной мерой эффективности было снижение общего балла MADRS через 24 часа после первой дозы эскетамина. [10] В обоих испытаниях баллы MADRS были значительно снижены при приеме эскетамина по сравнению с плацебо через 24 часа. [10] Средние баллы MADRS на исходном уровне составляли от 39,4 до 41,3 во всех группах, а снижение MADRS через 24 часа составило –15,9 и –16,0 при приеме эскетамина и –12,0 и –12,2 при приеме плацебо, что привело к средним различиям между эскетамином и плацебо в размере –3,8 и –3,9. [10] Вторичной мерой эффективности в испытаниях было изменение клинического глобального впечатления о тяжести суицида - пересмотренное (CGI-SS-r) через 24 часа после первой дозы эскетамина. [10] CGI-SS-r представляет собой одноэлементную шкалу с баллами от 0 до 6. [15] Эскетамин не был значительно эффективен в снижении суицидальности по сравнению с плацебо по этому показателю ни через 24 часа, ни через 25 дней. [10] [31] [15] Через 24 часа баллы CGI-SS-r изменились на -1,5 с эскетамином и на -1,3 с плацебо, что дало незначительную среднюю разницу между эскетамином и плацебо в -0,20. [15] Таким образом, хотя эскетамин эффективен в снижении депрессивных симптомов у людей с депрессией и суицидностью, антисуицидные эффекты у таких людей не были продемонстрированы. [10] [15]

Первоначально ожидания относительно кетамина и эскетамина для лечения депрессии были очень высокими, основываясь на ранних небольших клинических исследованиях, с открытием быстрого и, по-видимому, надежного антидепрессивного эффекта кетамина, описанного некоторыми авторами как «самое важное достижение в области психиатрии за последние полвека». [33] [34] [35] Согласно обзору 2018 года, кетамин показал более чем вдвое большую величину антидепрессивного эффекта по сравнению с плацебо обычных антидепрессантов при лечении депрессии на основе предварительных доказательств, доступных на тот момент ( d Коэна = 1,3–1,7 для кетамина, d Коэна = 0,8 для мидазолама ( активное плацебо ) и d Коэна = 0,53–0,81 для обычных антидепрессантов). [33] Однако эффективность кетамина/эскетамина при депрессии резко снизилась, поскольку исследования стали более масштабными и более методологически строгими. [16] [36] Эффективность эскетамина при показании TRD описывается как «умеренная» и по величине аналогична эффективности других антидепрессантов при лечении MDD. [16] Сравнительная эффективность кетамина и эскетамина при лечении депрессии не была адекватно охарактеризована. [15] Метаанализ, проведенный в январе 2021 года, показал, что кетамин был эффективен так же, как и эскетамин, с точки зрения величины антидепрессивного эффекта ( SMDПодсказка стандартизированной средней разницыдля оценки депрессии –1,1 против –1,2), но более эффективен, чем эскетамин с точки зрения ответа и показателей ремиссии ( RRКоэффициент риска подсказки= 3,01 против RR = 1,38 для ответа и RR = 3,70 против RR = 1,47 для ремиссии). [37] [15] [38] Обзор Cochrane от сентября 2021 года показал, что кетамин имел размер эффекта (SMD) для депрессии через 24  часа -0,87, с очень низкой уверенностью, и что эскетамин имел размер эффекта (SMD) через 24  часа -0,31, на основании доказательств со средней уверенностью. [39] Однако эти метаанализы включали в основном непрямые сравнительные исследования с разнородными исследовательскими дизайнами и популяциями пациентов. [37] [15] [38] Только одно клиническое исследование напрямую сравнивало кетамин и эскетамин для депрессии по состоянию на май 2021 года. [40] [15] [41] В этом исследовании сообщалось о схожей антидепрессивной эффективности, а также переносимости и психотомиметических эффектах между двумя агентами. [40] [15] [41] Однако исследование было небольшим и недостаточно мощным , и для лучшей характеристики сравнительных антидепрессивных эффектов кетамина и эскетамина все еще необходимы дополнительные исследования. [40] [15] [41] [37] [38] Предварительные исследования показывают, что аркетамин , R (−) энантиомер кетамина, также может иметь свои собственные независимые антидепрессивные эффекты и может способствовать антидепрессивной эффективности рацемического кетамина, но для оценки этой возможности также необходимы дополнительные исследования. [42] [43]

В феврале 2019 года внешняя группа экспертов в 14 голосах против 2 рекомендовала FDA одобрить версию назального спрея эскетамина для TRD, при условии, что он будет вводиться в клинических условиях, и люди будут оставаться на месте в течение как минимум двух часов после этого. [44] [45] Обоснование этого требования заключается в том, что участники испытания временно испытывали седацию, нарушения зрения, затруднения речи, спутанность сознания, онемение и чувство головокружения сразу после этого. [46] Одобрение эскетамина для TRD FDA было спорным из-за ограниченных и неоднозначных доказательств эффективности и безопасности. [45] [24] [22] [25] В январе 2020 года эскетамин был отклонен Национальной службой здравоохранения (NHS) Великобритании . [47] NHS поставила под сомнение пользу лекарства от депрессии и заявила, что оно слишком дорогое. [47] Людям, которые уже использовали эскетамин, было разрешено завершить лечение, если их врачи считали это необходимым. [47]

Стоимость лечения Spravato составляла 32 400 долларов США в год, когда он был запущен в Соединенных Штатах в марте 2019 года. [48] Институт клинического и экономического анализа (ICER), который оценивает экономическую эффективность лекарств аналогично Национальному институту здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в Соединенном Королевстве, отказался рекомендовать эскетамин для лечения депрессии из-за его высокой стоимости и скромной эффективности, посчитав его недостаточно экономически эффективным. [48] [49]

Эскетамин является вторым препаратом, одобренным FDA для лечения ТРД после оланзапина/флуоксетина (Symbyax) в 2009 году. [25] [50] Другие препараты, такие как атипичные антипсихотики арипипразол (Abilify) и кветиапин (Seroquel), были одобрены для использования в качестве дополнительной терапии БДР у людей с частичным ответом на лечение. [25] В метаанализе, проведенном FDA внутри компании во время оценки эскетамина для лечения ТРД, FDA сообщило о стандартизированной разнице средних (SMD) эскетамина для лечения ТРД в размере 0,28 с использованием трех краткосрочных испытаний эффективности фазы III, проведенных Janssen. [25] Это было похоже на SMD 0,26 для оланзапина/флуоксетина при ТРД и ниже, чем SMD 0,35 для арипипразола и 0,40 для кветиапина в качестве вспомогательных средств при БДР. [25] Эти препараты менее дороги, чем эскетамин, и могут служить более доступной альтернативой ему при депрессии с аналогичной эффективностью. [25]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты эскетамина при депрессии (≥5% случаев) включают диссоциацию , головокружение , седацию , тошноту , рвоту , вертиго , онемение , беспокойство , летаргию , повышенное кровяное давление и чувство опьянения . [10] Длительное злоупотребление кетамином было связано с заболеванием мочевого пузыря . [10] [17]

Фармакология

Фармакодинамика

Эскетамин примерно в два раза более мощный анестетик, чем рацемический кетамин. [51]

У мышей быстрый антидепрессивный эффект аркетамина был сильнее и длился дольше, чем у эскетамина. [52] Полезность аркетамина по сравнению с эскетамином была подтверждена другими исследователями. [53] [54] [55]

Эскетамин ингибирует транспортеры дофамина в восемь раз сильнее, чем аркетамин. [56] Это увеличивает активность дофамина в мозге. В дозах, вызывающих ту же интенсивность эффектов, эскетамин, как правило, считается более приятным для пациентов. [57] [58] Пациенты также обычно быстрее восстанавливают умственную функцию после лечения чистым эскетамином, что может быть результатом того, что он быстрее выводится из их системы. [51] [59] Однако это противоречит тому, что аркетамин лишен психотомиметических побочных эффектов. [60]

В отличие от аркетамина, эскетамин не связывается в значительной степени с сигма-рецепторами . Эскетамин увеличивает метаболизм глюкозы в лобной коре , тогда как аркетамин снижает метаболизм глюкозы в мозге. Это различие может быть причиной того, что эскетамин, как правило, имеет более диссоциативный или галлюциногенный эффект, в то время как аркетамин, как сообщается, более расслабляющий. [59] Однако другое исследование не обнаружило никакой разницы между рацемическим кетамином и эскетамином по уровню бдительности пациента. [57] Интерпретация этого открытия осложняется тем фактом, что рацемический кетамин на 50% состоит из эскетамина. [61]

Фармакокинетика

Эскетамин выводится из организма человека быстрее, чем аркетамин ( R (–)-кетамин) или рацемический кетамин, хотя аркетамин замедляет выведение эскетамина. [62] Было обнаружено, что период полувыведения эскетамина составляет приблизительно 5 часов. [63] При интраназальном введении биодоступность эскетамина составляет приблизительно 30–50%. [63]

История

Эскетамин был представлен для медицинского использования в качестве анестетика в Германии в 1997 году и впоследствии поступил на рынок других стран. [5] [20] В дополнение к анестезирующему эффекту, препарат продемонстрировал свойства быстродействующего антидепрессанта и впоследствии был исследован для использования в качестве такового. [64] [65] Эскетамин получил от FDA статус прорывного препаратаПодсказка Управление по контролю за продуктами и лекарствамидля лечения резистентной депрессии (TRD) в 2013 году и большого депрессивного расстройства (MDD) с сопутствующими суицидальными мыслями в 2016 году. [65] [66] В ноябре 2017 года он завершил клинические испытания III фазы для лечения резистентной депрессии в Соединенных Штатах. [64] [65] Johnson & Johnson подала заявку на регистрацию нового препарата (NDA) в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 4 сентября 2018 года; [67] заявка была одобрена консультативной группой FDA 12 февраля 2019 года, а 5 марта 2019 года FDA одобрило эскетамин в сочетании с пероральным антидепрессантом для лечения депрессии у взрослых. [19] В августе 2020 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) с дополнительным показанием для краткосрочного лечения суицидальных мыслей. [68]

С 1980-х годов тесно связанный с ним кетамин использовался как клубный наркотик, также известный как «Special K» из-за его побочных эффектов, вызывающих трип . [69] [70]

Общество и культура

Имена

Эскетамин — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка: одобренное британцами имя, в то время как гидрохлорид эскетамина является его BANMПодсказка: британское одобренное имя, изменено. [20] Он также известен как S(+)-кетамин , ( S )-кетамин или (–)-кетамин ( (-)[+] кетамин ), а также под его кодовым названием разработки JNJ-54135419 . [20] [65]

Эскетамин продается под торговой маркой Spravato для использования в качестве антидепрессанта и под торговыми марками Eskesia, Ketanest, Ketanest S, Ketanest-S, Keta-S для использования в качестве анестетика ( ветеринарного ) и т. д. [20]

Правовой статус

Эскетамин является контролируемым веществом Списка III в Соединенных Штатах. [10]

Эскетамин является контролируемым препаратом. В Объединенных Арабских Эмиратах из-за его потенциальной возможности злоупотребления его применение допускается только под строгим медицинским наблюдением, которое доступно только в государственных больницах страны, а его применение одобрено только для лечения резистентной депрессии, зарегистрированной под торговой маркой Spravato. [71]

Ссылки

  1. ^ ab "Spravato". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 17 марта 2021 г. Архивировано из оригинала 9 сентября 2021 г. Получено 8 сентября 2021 г.
  2. ^ ab "AusPAR: Esketamine hydrochloride". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 24 мая 2021 г. Архивировано из оригинала 9 сентября 2021 г. Получено 8 сентября 2021 г.
  3. ^ "Обновления базы данных по назначению лекарств во время беременности". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 12 мая 2022 г. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 г. Получено 13 мая 2022 г.
  4. ^ Орсолини Л., Сальви В., Вольпе У. (июнь 2022 г.). «Влечение и аддиктивный потенциал эскетамина как побочные эффекты?». Мнение эксперта по безопасности лекарств . 21 (6): 803–812. doi :10.1080/14740338.2022.2071422. PMID  35509224.
  5. ^ abcdefgh Химмельзехер С, Пфеннингер Э (декабрь 1998 г.). «[Клиническое применение S-(+)-кетамина – определение его места]». Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (на немецком языке). 33 (12): 764–70. дои : 10.1055/с-2007-994851. PMID  9893910. S2CID  259981872.
  6. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  7. ^ "Regulatory Decision Summary - Spravato -". Health Canada . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 6 июня 2022 г. Получено 5 июня 2022 г.
  8. ^ "Spravato 28 мг назальный спрей, раствор - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. . Получено 24 ноября 2020 г. .
  9. ^ "Vesierra 25 мг/мл раствор для инъекций/инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 21 февраля 2020 г. Архивировано из оригинала 21 апреля 2021 г. Получено 24 ноября 2020 г.
  10. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj "Spravato-esketamine hydrochloride solution". DailyMed . 6 августа 2020 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2021 г. Получено 26 сентября 2020 г.
  11. ^ "Spravato EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 16 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 23 ноября 2020 г. Получено 24 ноября 2020 г.
  12. ^ "Эскетамин - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste" . Gelbe Liste Online (на немецком языке). Архивировано из оригинала 24 июля 2023 года . Проверено 19 марта 2024 г.
  13. ^ ab Jelen LA, Young AH, Stone JM (февраль 2021 г.). «Кетамин: история двух энантиомеров». J Psychopharmacol . 35 (2): 109–123. doi :10.1177/0269881120959644. PMC 7859674. PMID  33155503 . 
  14. ^ Kohrs R, Durieux ME (ноябрь 1998 г.). «Кетамин: обучение старого препарата новым трюкам». Анестезия и анальгезия . 87 (5): 1186–1193. doi : 10.1213/00000539-199811000-00039 . PMID  9806706.
  15. ^ abcdefghijklmn Макинтайр RS, Розенблат JD, Немерофф CB, Санакора G, Мерроу JW, Берк M и др. (май 2021 г.). «Синтез доказательств в пользу кетамина и эскетамина при резистентной к лечению депрессии: международное экспертное мнение о доступных доказательствах и внедрении». Am J Psychiatry . 178 (5): 383–399. doi :10.1176/appi.ajp.2020.20081251. PMC 9635017 . PMID  33726522. S2CID  232262694. Обоснованная критика, касающаяся интерпретации размеров эффекта, зарегистрированных при однократном или многократном введении кетамина в TRD, заключается в возможности того, что неспецифические эффекты, такие как функциональное раскрытие (например, у пациентов, испытывающих диссоциацию или эйфорические реакции) и ожидание, могут непреднамеренно завышать эффективность кетамина (51, 52). [...] Учитывая отсутствие адекватно спланированного прямого сравнительного исследования, относительная эффективность интраназального эскетамина и внутривенного рацемического кетамина неизвестна (65). [...] Недавний метаанализ, сравнивающий интраназальные и внутривенные составы кетамина, не смог выявить существенной разницы между составами, а также путями доставки по эффективности через 24 часа, 7 дней и 28 дней (17). Отдельный метаанализ пришел к выводу, что внутривенный кетамин может быть более эффективным и иметь более низкие показатели отказа (66). Однако трудно сделать окончательные выводы из этих анализов, учитывая неоднородность между компонентными исследованиями. 
  16. ^ abcde Khan A, Mar KF, Brown WA (июнь 2021 г.). «Постоянно скромные эффекты антидепрессантов в клинических испытаниях: роль нормативных требований». Psychopharmacol Bull . 51 (3): 79–108. PMC 8374926. PMID 34421147.  Даже препараты с новыми механизмами действия, такие как назальный спрей эскетамин, демонстрируют тот же размер эффекта и выглядят почти идентичными другим антидепрессантам при оценке в нормативном контексте (снижение симптомов на 42% с плацебо, на 54% с препаратом, размер эффекта 0,29). Однако следует учитывать, что это исследование было уникальным среди других, поскольку оно было дополнительным исследованием назального спрея эскетамин у пациентов, резистентных к лечению. Стоит отметить, что два краткосрочных испытания, проведенных для получения регулирующего одобрения эскетамина, но не включенных в инструкцию, не достигли статистической значимости (P = 0,058 и P = 0,088).28 Независимый анализ данных этих испытаний эскетамина, представленных в FDA, показывает, что, несмотря на ожидания от небольших предварительных исследований, эскетамин демонстрирует скромные результаты у пациентов с резистентной к лечению депрессией в контексте крупных регулирующих испытаний.29 Эти авторы также выразили обеспокоенность по поводу потенциального отсутствия специфичности эффектов препарата и риска побочных эффектов, продемонстрированных в этих испытаниях. [...] Ложноотрицательные результаты являются хорошо известными рисками небольших исследований. Однако не менее важно отметить, что если мы не зарегистрируем адекватные размеры выборки, мы продолжим подвергаться серьезному риску получения завышенного ложноположительного результата, что приведет к переоценке эффектов лечения, которые невозможно воспроизвести (как это было в случае со многими более ранними нормативными испытаниями, которые, как правило, имели небольшие размеры выборки).25 Это особенно актуально для ранних пилотных исследований исследуемых антидепрессантов (испытания фазы I и II), которые не всегда подчиняются тем же нормативным положениям, что и испытания более поздней стадии. Это явление иллюстрируется резким снижением размеров эффектов лечения, наблюдаемым с эскетамином в ходе разработки (от небольших пилотных исследований до крупных нормативных испытаний). Хотя регулирующие органы допускают более мягкие методы для исследовательских целей, этот метод может привести к вводящим в заблуждение выводам, поскольку эти небольшие испытания неизменно не обладают достаточной мощностью. В частности, эти исследовательские испытания могут привести к ошибочно низкому ответу на плацебо и, следовательно, к ложно завышенной оценке размера эффекта.46 Эта возможность недооценивается многими исследователями, но ее следует настоятельно учитывать, учитывая сохранение скромных размеров эффекта в нормативных испытаниях антидепрессантов. 
  17. ^ ab Ng J, Lui LM, Rosenblat JD, Teopiz KM, Lipsitz O, Cha DS и др. (апрель 2021 г.). «Урологическая токсичность, вызванная кетамином: потенциальные механизмы и трансляция для взрослых с расстройствами настроения, получающих лечение кетамином». Психофармакология (Берл) . 238 (4): 917–926. doi :10.1007/s00213-021-05767-1. PMID  33484298. S2CID  231688343.
  18. ^ ab Tyler MW, Yourish HB, Ionescu DF, Haggarty SJ (июнь 2017 г.). «Классика химической нейронауки: кетамин». ACS Chem Neurosci . 8 (6): 1122–1134. doi :10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID  28418641.
  19. ^ abc "FDA одобряет новый назальный спрей для лечения резистентной депрессии; доступен только в сертифицированном кабинете врача или клинике". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 23 июля 2021 г. . Получено 6 марта 2019 г. .
  20. ^ abcde "Esketamine". Drugs.com. 25 октября 2022 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2017 г. Получено 14 сентября 2023 г.
  21. ^ Суэйнсон Дж., МакГирр А., Блиер П., Брицке Э., Ричард-Девантой С., Равиндран Н. и др. (ноябрь 2020 г.). «Рекомендации рабочей группы Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги (CANMAT) по использованию рацемического кетамина у взрослых с большим депрессивным расстройством: Рекомендации Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) ) Concernant L'Utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur». Может J Психиатрия . 66 (2): 113–125. дои : 10.1177/0706743720970860. PMC 7918868. PMID  33174760 . 
  22. ^ abcdefghijklmno Horowitz MA, Moncrieff J (май 2020 г.). «Повторяем ли мы ошибки прошлого? Обзор доказательств в пользу эскетамина». Br J Psychiatry . 219 (5): 614–617. doi : 10.1192/bjp.2020.89 . PMID  32456714. S2CID  218910799.
  23. ^ abcdefg Sapkota A, Khurshid H, Qureshi IA, Jahan N, Went TR, Sultan W и др. (август 2021 г.). «Эффективность и безопасность интраназального эскетамина при резистентной к лечению депрессии у взрослых: систематический обзор». Cureus . 13 (8): e17352. doi : 10.7759/cureus.17352 . PMC 8381465 . PMID  34447651. 
  24. ^ abcdefghijkl Gastaldon C, Papola D, Ostuzzi G, Barbui C (декабрь 2019 г.). «Эскетамин для лечения резистентной депрессии: трюк дыма и зеркал?». Epidemiol Psychiatr Sci . 29 : e79. doi :10.1017/S2045796019000751. PMC 8061126. PMID  31841104 . 
  25. ^ abcdefg Turner EH (декабрь 2019 г.). «Эскетамин при резистентной депрессии: семь опасений относительно эффективности и одобрения FDA». Lancet Psychiatry . 6 (12): 977–979. doi :10.1016/S2215-0366(19)30394-3. PMID  31680014. S2CID  207889274.
  26. ^ "SPRAVATO™ Clinical Studies | Touchstone TMS". 13 января 2020 г. Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 г. Получено 27 ноября 2021 г.
  27. ^ Paketci S (ноябрь 2021 г.). «Интерпретация шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)». Британский журнал психиатрии . 219 (5): 620–621. doi : 10.1192/bjp.2021.162 . eISSN  1472-1465. PMID  35048825. S2CID  244118803.
  28. ^ Ballard ED, Zarate CA (декабрь 2020 г.). «Роль диссоциации в антидепрессивном действии кетамина». Nat Commun . 11 (1): 6431. Bibcode : 2020NatCo..11.6431B. doi : 10.1038/s41467-020-20190-4. PMC 7755908. PMID  33353946 . 
  29. ^ Muthukumaraswamy SD, Forsyth A, Lumley T (сентябрь 2021 г.). «Ослепление и ожидание мешают в рандомизированных контролируемых испытаниях психоделиков». Expert Rev Clin Pharmacol . 14 (9): 1133–1152. doi : 10.1080/17512433.2021.1933434. PMID  34038314. S2CID  235215630.
  30. ^ Schenberg EE (октябрь 2021 г.). «Кто слеп в психоделических исследованиях? Письмо редактору относительно: ослепление и ожидание мешают в психоделических рандомизированных контролируемых испытаниях». Expert Rev Clin Pharmacol . 14 (10): 1317–1319. doi : 10.1080/17512433.2021.1951473. PMID  34227438. S2CID  235746214.
  31. ^ abcd Canuso CM, Ionescu DF, Li X, Qiu X, Lane R, Turkoz I и др. (2021). «Назальный спрей эскетамин для быстрого уменьшения симптомов депрессии при большом депрессивном расстройстве с острыми суицидальными идеями или поведением». J Clin Psychopharmacol . 41 (5): 516–524. doi : 10.1097/JCP.00000000000001465. PMC 8407443. PMID  34412104 . 
  32. ^ Capuzzi E, Caldiroli A, Capellazzi M, Tagliabue I, Marcatili M, Colmegna F и др. (август 2021 г.). «Долгосрочная эффективность интраназального эскетамина при резистентной к лечению большой депрессии: систематический обзор». Int J Mol Sci . 22 (17): 9338. doi : 10.3390/ijms22179338 . PMC 8430977. PMID  34502248. 
  33. ^ ab Molero P, Ramos-Quiroga JA, Martin-Santos R, Calvo-Sánchez E, Gutiérrez-Rojas L, Meana JJ (май 2018 г.). «Эффективность и переносимость антидепрессантов кетамина и эскетамина: критический обзор». CNS Drugs . 32 (5): 411–420. doi :10.1007/s40263-018-0519-3. PMID  29736744. S2CID  13679905. Вкратце, эти исследования (таблица 1) в глобальном масштабе оценили ответы на однократную дозу внутривенного кетамина у 166 пациентов с TDR с множественными неудачами лечения, включая электросудорожную терапию (ЭСТ). Результаты свидетельствуют об улучшении симптомов депрессии в течение нескольких часов, с частотой ответа > 60% в первые 4,5 и 24 часа и > 40% через 7 дней, с большим размером эффекта по сравнению с плацебо (коэновский d 1,3–1,7) или активным плацебо (мидазолам, d = 0,8). Эти цифры, хотя и предварительные, контрастируют со средним размером эффекта традиционных антидепрессантов (коэновский d 0,53–0,81 у пациентов с интенсивными симптомами) [32] и их латентностью ответа (около 4–7 недель) [1].
  34. ^ Lacerda AL (2020). «Эскетамин/кетамин при резистентной депрессии». Braz J Psychiatry . 42 (6): 579–580. doi :10.1590/1516-4446-2020-0996. PMC 7678896. PMID 32401866.  Некоторые авторы описывают открытие быстрых и надежных антидепрессивных эффектов антагониста рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) кетамина как наиболее важное достижение в области психиатрии за последние полвека. 
  35. ^ Singh I, Morgan C, Curran V, Nutt D, Schlag A, McShane R (май 2017 г.). «Лечение депрессии кетамином: возможности для клинических инноваций и этического прогнозирования». Lancet Psychiatry . 4 (5): 419–426. doi :10.1016/S2215-0366(17)30102-5. hdl : 10871/30208 . PMID  28395988. S2CID  28186580. Кетамин был воспринят как самое важное достижение в лечении депрессии за последние 50 лет.1
  36. ^ Moore TJ, Alami A, Alexander GC, Mattison DR (июль 2022 г.). «Безопасность и эффективность антагонистов рецепторов NMDA при депрессии: многопрофильный обзор». Pharmacotherapy . 42 (7): 567–579. doi :10.1002/phar.2707. PMC 9540857 . PMID  35665948. S2CID  249434988. Многообещающие результаты, полученные в небольших одноцентровых испытаниях рацемического кетамина с однократной инфузией, в целом не были воспроизведены в более крупных многоцентровых испытаниях назального спрея эскетамина. Испытания эскетамина также подвергались проверкам FDA на местах, проверкам целостности данных и другим формам независимого контроля. 
  37. ^ abc Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA (январь 2021 г.). «Сравнительная эффективность рацемического кетамина и эскетамина при депрессии: систематический обзор и метаанализ». J Affect Disord . 278 : 542–555. doi : 10.1016/j.jad.2020.09.071. PMC 7704936. PMID  33022440 . 
  38. ^ abc Drevets WC, Popova V, Daly EJ, Borentain S, Lane R, Cepeda MS и др. (март 2021 г.). «Комментарии к докторам Бахджи, Васкесу и Сарате». J Affect Disord . 283 : 262–264. doi : 10.1016/j.jad.2021.01.046 . PMID  33571795. S2CID  231899423.
  39. ^ Dean RL, Hurducas C, Hawton K, Spyridi S, Cowen PJ, Hollingsworth S и др. (сентябрь 2021 г.). «Кетамин и другие модуляторы рецепторов глутамата при депрессии у взрослых с униполярным большим депрессивным расстройством». Cochrane Database Syst Rev. 9 ( 11): CD011612. doi : 10.1002 /14651858.CD011612.pub3. PMC 8434915. PMID  34510411. 
  40. ^ abc Henter ID, Park LT, Zarate CA (май 2021 г.). «Новые глутаматергические модуляторы для лечения расстройств настроения: текущий статус». CNS Drugs . 35 (5): 527–543. doi :10.1007/s40263-021-00816-x. PMC 8201267 . PMID  33904154. На сегодняшний день только одно исследование изучало различия между эскетамином (0,25 мг/кг) и (R,S)-кетамином (0,5 мг/кг); хотя оно и было недостаточно мощным, оно не обнаружило различий в эффективности, переносимости или психотомиметическом профиле между двумя агентами [67]. Недавний метаанализ предполагает необходимость сравнения этих двух агентов лицом к лицу [68]. 
  41. ^ abc Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G и др. (март 2020 г.). «Эффективность и безопасность дополнительной терапии с использованием эскетамина или рацемического кетамина при лечении резистентной депрессии у взрослых: рандомизированное, двойное слепое исследование не меньшей эффективности». J Affect Disord . 264 : 527–534. doi : 10.1016/j.jad.2019.11.086. PMID  31786030. S2CID  208535227.
  42. ^ Хашимото К (июль 2020 г.). «Молекулярные механизмы быстрого и длительного антидепрессивного действия (R)-кетамина». Biochem Pharmacol . 177 : 113935. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113935 . PMID  32224141. S2CID  214732428.
  43. ^ Wei Y, Chang L, Hashimoto K (май 2021 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе антидепрессивного действия аркетамина: за пределами рецептора NMDA». Mol Psychiatry . 27 (1): 559–573. doi :10.1038/s41380-021-01121-1. PMC 8960399 . PMID  33963284. S2CID  233875775. 
  44. ^ Koons C, Edney A (12 февраля 2019 г.). «First Big Depression Advance Since Prozac Nears FDA Approval». Bloomberg News . Архивировано из оригинала 13 февраля 2019 г. Получено 12 февраля 2019 г.
  45. ^ ab Belluz J (6 марта 2019 г.). «Почему препарат, подобный кетамину, используется для лечения депрессии». Vox . Получено 27 ноября 2021 г. .
  46. ^ Консультативный комитет по психофармакологическим препаратам (PDAC) и Консультативный комитет по безопасности и управлению рисками лекарственных средств (DSaRM) (12 февраля 2019 г.). "FDA Briefing Document" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами . Архивировано (PDF) из оригинала 13 февраля 2019 г. . Получено 12 февраля 2019 г. . Заседание, 12 февраля 2019 г. Тема повестки дня: Комитеты обсудят эффективность, безопасность и профиль риска и пользы новой заявки на лекарственный препарат (NDA) 211243, одноразового назального спрея эскетамин 28 мг, представленной Janssen Pharmaceutica , для лечения резистентной к лечению депрессии.
  47. ^ abc "Антидепрессант-спрей не рекомендуется в NHS". BBC News . 28 января 2020 г. Архивировано из оригинала 3 февраля 2021 г. Получено 29 января 2020 г.
  48. ^ ab Blankenship K (10 сентября 2019 г.). "J&J оценивает победу испытания Spravato при высоком риске депрессии. Поддержат ли врачи и плательщики?". FiercePharma . Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 г. Получено 27 ноября 2021 г. Однако ценообразование все еще может быть проблемой. В начале мая Институт клинических и экономических исследований (ICER) отказался рекомендовать Spravato для использования по его высокой прейскурантной цене в 32 400 долларов в год. Американский надзорный орган по издержкам заявил, что J&J необходимо будет снизить прейскурантную цену на 25–52 %, чтобы считаться экономически эффективным.
  49. ^ "1 Рекомендации | Назальный спрей эскетамин при резистентной депрессии | Руководство | NICE". 14 декабря 2022 г. Архивировано из оригинала 29 января 2023 г. Получено 30 января 2023 г.
  50. ^ Сандерс Б., Брула А.К. (май 2021 г.). «Интраназальный эскетамин: от истоков до будущих последствий при терапии резистентной депрессии». J Psychiatr Res . 137 : 29–35. doi : 10.1016/j.jpsychires.2021.02.020. PMID  33647726. S2CID  232088383.
  51. ^ аб Химмельзехер С, Пфеннингер Э (декабрь 1998 г.). «[Клиническое применение S-(+)-кетамина – определение его места]». Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (на немецком языке). 33 (12): 764–70. дои : 10.1055/с-2007-994851. PMID  9893910. S2CID  259981872.
  52. ^ Zhang JC, Li SX, Hashimoto K (январь 2014 г.). «R (-)-кетамин проявляет большую силу и более продолжительные антидепрессивные эффекты, чем S (+)-кетамин». Фармакология, биохимия и поведение . 116 : 137–41. doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.033. PMID  24316345. S2CID  140205448.
  53. ^ Muller J, Pentyala S, Dilger J, Pentyala S (июнь 2016 г.). «Энантиомеры кетамина в быстром и устойчивом антидепрессивном действии». Therapeutic Advances in Psychopharmacology . 6 (3): 185–92. doi :10.1177/2045125316631267. PMC 4910398. PMID  27354907 . 
  54. ^ Хашимото К. (ноябрь 2016 г.). «Действие кетамина как антидепрессанта: помимо ингибирования рецепторов NMDA». Мнение экспертов о терапевтических целях . 20 (11): 1389–1392. doi :10.1080/14728222.2016.1238899. PMID  27646666. S2CID  1244143.
  55. ^ Yang B, Zhang JC, Han M, Yao W, Yang C, Ren Q и др. (октябрь 2016 г.). «Сравнение эффектов антидепрессантов R-кетамина и рапастинела в модели стресса социального поражения при депрессии». Психофармакология . 233 (19–20): 3647–57. doi :10.1007/s00213-016-4399-2. PMC 5021744. PMID  27488193 . 
  56. ^ Нишимура М., Сато К. (октябрь 1999 г.). «Кетамин стереоселективно ингибирует транспортер дофамина у крыс». Neuroscience Letters . 274 (2): 131–4. doi :10.1016/s0304-3940(99)00688-6. PMID  10553955. S2CID  10307361.
  57. ^ ab Doenicke A, Kugler J, Mayer M, Angster R, Hoffmann P (октябрь 1992 г.). "[Рацемат кетамина или S-(+)-кетамин и мидазолам. Влияние на бдительность, эффективность и субъективные результаты]". Der Anaesthesist (на немецком языке). 41 (10): 610–8. PMID  1443509.
  58. ^ Pfenninger E, Baier C, Claus S, Hege G (ноябрь 1994 г.). "[Психометрические изменения, а также анальгетическое действие и сердечно-сосудистые побочные эффекты рацемата кетамина по сравнению с s-(+)-кетамином в субанестетических дозах]". Der Anaesthesist (на немецком языке). 43 (Suppl 2): ​​S68-75. PMID  7840417.
  59. ^ ab Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J (февраль 1997 г.). «Дифференциальная психопатология и закономерности использования мозговой глюкозы, вызванные (S)- и (R)-кетамином у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология . 7 (1): 25–38. doi :10.1016/s0924-977x(96)00042-9. PMID  9088882. S2CID  26861697.
  60. ^ Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M и др. (сентябрь 2015 г.). «R-кетамин: быстродействующий и устойчивый антидепрессант без психотомиметических побочных эффектов». Трансляционная психиатрия . 5 (9): e632. doi :10.1038/tp.2015.136. PMC 5068814. PMID  26327690 . 
  61. ^ Пезешкиан М (15 февраля 2021 г.). «Нюансы нейрохимии кетамина». Psychedelic Science Review . Архивировано из оригинала 15 февраля 2021 г. Получено 16 февраля 2021 г.
  62. ^ Ihmsen H, Geisslinger G, Schüttler J (ноябрь 2001 г.). «Стереоселективная фармакокинетика кетамина: R(-)-кетамин ингибирует выведение S(+)-кетамина». Клиническая фармакология и терапия . 70 (5): 431–438. doi :10.1016/S0009-9236(01)06321-4. PMID  11719729. S2CID  20431267.
  63. ^ ab McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M и др. (май 2021 г.). «Синтез доказательств в пользу кетамина и эскетамина при резистентной к лечению депрессии: международное экспертное мнение о доступных доказательствах и внедрении». Американский журнал психиатрии . 178 (5): 383–399. doi :10.1176/appi.ajp.2020.20081251. PMID  33726522.
  64. ^ ab Rakesh G, Pae CU, Masand PS (август 2017 г.). «За пределами серотонина: новые антидепрессанты в будущем». Expert Review of Neurotherapeutics . 17 (8): 777–790. doi :10.1080/14737175.2017.1341310. PMID  28598698. S2CID  205823807.
  65. ^ abcd "Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight". Архивировано из оригинала 5 сентября 2016 года . Получено 7 ноября 2017 года .
  66. ^ Lener MS, Kadriu B, Zarate CA (март 2017 г.). «Кетамин и не только: исследования потенциала глутаматергических агентов для лечения депрессии». Drugs . 77 (4): 381–401. doi :10.1007/s40265-017-0702-8. PMC 5342919 . PMID  28194724. 
  67. ^ "Janssen подает заявку на новый препарат Esketamine Nasal Spray в FDA США для лечения резистентной депрессии". Janssen Pharmaceuticals, Inc. Архивировано из оригинала 14 августа 2020 г. Получено 12 февраля 2019 г.
  68. ^ "FDA одобряет назальный спрей для лечения пациентов с суицидальными наклонностями". NPR.org . 4 августа 2020 г. Архивировано из оригинала 26 сентября 2020 г. Получено 27 сентября 2020 г.
  69. ^ Marsa L (январь 2020 г.). «Изменение парадигмы лечения депрессии». Discover . Kalmbach Media .
  70. ^ Hoffer L (7 марта 2019 г.). «FDA одобрило назальный спрей, подобный кетамину, для лечения трудно поддающейся лечению депрессии». Vice . Архивировано из оригинала 20 апреля 2020 г. . Получено 11 февраля 2020 г. .
  71. ^ Аль Новаис С. «Прорывной назальный спрей для лечения депрессии появится в ОАЭ». The National . Архивировано из оригинала 17 июня 2024 г.