Референтная доза — это максимально допустимая пероральная доза токсичного вещества , установленная Агентством по охране окружающей среды США , «ниже которой не должно возникнуть никаких неблагоприятных последствий для здоровья, не связанных с раком, в результате воздействия в течение жизни». Референтные дозы чаще всего определяются для пестицидов . Агентство по охране окружающей среды определяет референсную дозу для перорального применения (сокращенно RfD ) как:
[A]n оценка, с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядок величины , ежедневного перорального воздействия на человеческую популяцию (включая чувствительные подгруппы), которая, вероятно, не будет иметь заметного риска вредных последствий в течение жизни. [1]
Агентство по охране окружающей среды США определяет референтную дозу (сокращенно RfD) как максимально приемлемую пероральную дозу токсичного вещества , ниже которой не должно возникнуть никаких неблагоприятных нераковых последствий для здоровья в результате воздействия в течение всей жизни. Это оценка, с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядок величины , ежедневного перорального воздействия на человеческую популяцию (включая чувствительные подгруппы), которая, вероятно, не будет иметь заметного риска вредных последствий в течение жизни. [1]
RfD не являются обязательными стандартами, в отличие от национальных стандартов качества окружающего воздуха . RfD являются критериями оценки риска , и Агентство по охране окружающей среды пытается установить другие правила, чтобы люди не подвергались воздействию химических веществ в количествах, превышающих RfD. По данным Агентства по охране окружающей среды от 2008 года, «[a] совокупное ежедневное воздействие [химического вещества] на уровне RfD или ниже (выраженное как 100 процентов или меньше RfD) обычно считается приемлемым Агентством по охране окружающей среды». [2] Государства могут устанавливать свои собственные RfD.
Например, Агентство по охране окружающей среды установило острую дозу для детей в размере 0,0015 мг/кг/день для хлорорганического инсектицида эндосульфана , основываясь на неврологических эффектах, наблюдаемых у подопытных животных. Затем Агентство по охране окружающей среды изучило воздействие эндосульфана на пищевые продукты и обнаружило, что у 0,1% детей в возрасте от 1 до 6 лет, наиболее подвергшихся воздействию, ежедневное потребление эндосульфана превышало этот RfD. Чтобы исправить это, Агентство по охране окружающей среды запретило использование эндосульфана для культур, которые больше всего подвергают воздействию детей: некоторые бобы, горох, шпинат и виноград. [3]
Референтные дозы зависят от химического вещества, т. е. Агентство по охране окружающей среды определяет уникальную референтную дозу для каждого вещества, которое оно оценивает. Нередко для одного и того же вещества определяют отдельные острые (0-1 мес) и хронические РДД (более 1 мес). Референтные дозы зависят от воздействия с пищей. При оценке воздействия при вдыхании Агентство по охране окружающей среды использует «эталонные концентрации» ( RfC ) вместо RfD. Обратите внимание, что RfD применяются только к нераковым последствиям. При оценке канцерогенного воздействия Агентство по охране окружающей среды использует метод Q 1 *.
RfD обычно получают на основе исследований на животных. Животным (обычно крысам ) вводят различные количества рассматриваемого вещества, и определяют наибольшую дозу, при которой не наблюдается никаких эффектов. Этот уровень дозы называется уровнем ненаблюдаемого эффекта или NOEL. Чтобы учесть тот факт, что люди могут быть более или менее восприимчивы, чем подопытное животное, к NOEL обычно применяется 10-кратный «фактор неопределенности». Этот фактор неопределенности называется « фактором межвидовой неопределенности» или UF inter . Дополнительный 10-кратный коэффициент неопределенности, «фактор внутривидовой неопределенности» или UF внутри , обычно применяется для учета того факта, что некоторые люди могут быть существенно более чувствительны к воздействию веществ, чем другие. Могут также применяться дополнительные факторы неопределенности. В общем:
Часто вместо NOEL используется « уровень наименьшего наблюдаемого неблагоприятного воздействия » или LOAEL. Если побочные эффекты наблюдаются при всех протестированных уровнях дозы, то для расчета RfD используется наименьшая протестированная доза, LOAEL. В этих случаях обычно применяется дополнительный коэффициент неопределенности, поскольку NOAEL по определению был бы ниже, чем LOAEL, если бы он наблюдался. Если для определения RfD используются исследования с участием людей , то межвидовой коэффициент неопределенности можно уменьшить до 1, но обычно сохраняется 10-кратный внутривидовой коэффициент неопределенности. Подобные исследования редки.
В качестве примера рассмотрим следующее определение RfD для инсектицида хлорпирифоса , адаптированное из Временного решения EPA о приемлемости перерегистрации хлорпирифоса. [4]
Агентство по охране окружающей среды определило, что острая RfD составляет 0,005 мг/кг/день на основании исследования, в котором крысам-самцам вводили однократную дозу хлорпирифоса и контролировали активность холинэстеразы в крови. Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех протестированных уровнях дозы, самая низкая из которых составляла 1,5 мг/кг. Таким образом, этот уровень был определен как самый низкий наблюдаемый уровень побочных эффектов (LOAEL). NOAEL в размере 0,5 мг/кг был рассчитан путем деления LOAEL на трехкратный коэффициент неопределенности. Затем NOAEL был разделен на стандартные 10-кратные меж- и 10-кратные внутривидовые коэффициенты неопределенности, чтобы получить RfD 0,005 мг/кг/день. Другие исследования показали, что плоды и дети даже более чувствительны к хлорпирифосу, чем взрослые, поэтому Агентство по охране окружающей среды применяет дополнительный десятикратный фактор неопределенности для защиты этой субпопуляции. RfD, разделенный на дополнительный коэффициент неопределенности, который применяется только к определенным группам населения, называется «дозой, скорректированной на популяцию» или PAD. Таким образом, для хлорпирифоса острая PAD (или «aPAD») составляет 5×10 -4 мг/кг/день и применяется к младенцам, детям и женщинам, кормящим грудью.
Агентство по охране окружающей среды также определило хронический RfD для воздействия хлорпирифоса на основе исследований, в которых животным вводили низкие дозы пестицида в течение двух лет. Ингибирование холинэстеразы наблюдалось при всех протестированных уровнях доз, а NOAEL 0,03 мг/кг/день оценивался путем деления LOAEL 0,3 мг/кг/день на коэффициент неопределенности 10. Как и в случае с острой RfD, хроническая RfD составляла 3. ×10 -4 мг/кг/день определяли путем деления этого NOAEL на меж- и внутривидовые коэффициенты неопределенности. Хроническое ЗПА («cPAD»), равное 3×10 -5 мг/кг/день, определяли путем применения дополнительного 10-кратного фактора неопределенности для учета повышенной восприимчивости младенцев и детей. Как и aPAD, этот cPAD применяется к младенцам, детям и кормящим женщинам.
Поскольку RfD предполагает «дозу, ниже которой не должно возникнуть никаких неблагоприятных неканцерогенных последствий для здоровья в течение всей жизни», [5] критический шаг во всех расчетах химического риска и нормативных порогов зависит от правильно рассчитанной дозы, при которой не наблюдается никаких побочных эффектов. (NOAEL), который затем делится на коэффициент неопределенности, который учитывает недостатки исследования, экстраполяцию от животного к человеку, чувствительные субпопуляции и недостатки базы данных. Полученные RfD не всегда согласовываются. Некоторые могут полагать, что он обеспечивает чрезмерную защиту, в то время как другие могут утверждать, что он недостаточно защищает здоровье человека.
Например, в 2002 году Агентство по охране окружающей среды завершило проект токсикологического обзора перхлората и предложило допустимую дозу 0,00003 миллиграмма на килограмм в день (мг/кг/день), основываясь главным образом на исследованиях, которые выявили нарушения развития нервной системы у крысят. Этот дефицит был связан с воздействием перхлората на мать. Впоследствии Национальная академия наук (NAS) рассмотрела влияние перхлората на здоровье и в 2005 году предложила гораздо более высокую альтернативную референсную дозу - 0,0007 мг/кг/день, основываясь главным образом на исследовании 2002 года, проведенном Greer et al. [6] В ходе этого исследования 37 взрослых людей были разделены на четыре группы, подвергавшиеся воздействию 0,007 (7 субъектов), 0,02 (10 субъектов), 0,1 (10 субъектов) и 0,5 (10 субъектов) мг/кг/день. Значительное снижение поглощения йода было обнаружено в трех группах с наибольшим воздействием. Поглощение йодида не было значительно снижено в группе с самым низким уровнем воздействия, но у четырех из семи субъектов в этой группе наблюдалось замедление поглощения йодида. В 2005 году RfD, предложенный NAS, был принят EPA и добавлен в его интегрированную систему информации о рисках (IRIS).
В статье 2005 года в журнале «Перспективы экологического здоровья» (EHP) Гэри Гинзберг и Дебора Райс утверждали, что RfD NAS 2005 года не защищает здоровье человека на основании следующего: [7]
Хотя в целом в исследовании Грира и соавторов достигнут консенсус , единого мнения относительно разработки RfD на перхлорат не существует. Одно из ключевых различий обусловлено тем, как рассматривается отправная точка (т. е. NOEL или LOAEL) или следует ли использовать эталонную дозу для получения RfD. Определение отправной точки как NOEL или LOAEL имеет последствия, когда речь идет о применении соответствующих коэффициентов безопасности к отправной точке для получения RfD. [8]
В 2010 году Департамент охраны окружающей среды штата Массачусетс установил RfD в 10 раз ниже (0,07 мкг/кг/день), используя гораздо более высокий коэффициент неопределенности, равный 100. Они также рассчитали значение питьевой воды для младенцев, чего не сделали ни Агентство по охране окружающей среды США, ни Калифорнийское агентство по охране окружающей среды (EPA). [9]
