Этонитазен , также известный как EA-4941 или CS-4640 , [2] представляет собой бензимидазольный опиоид , впервые описанный в 1957 году, [3] который, как было показано, обладает примерно в 1000–1500 раз большей силой действия , чем морфин у животных. [4] [ необходим лучший источник ]
Поскольку он характеризуется сильным потенциалом зависимости и тенденцией вызывать глубокую дыхательную депрессию , он не используется у людей. Однако он полезен в животных моделях для изучения зависимости , особенно тех, где требуется, чтобы животные пили или принимали вещество, потому что он не такой горький, как опиатные соли, такие как сульфат морфина . [ необходима цитата ]
Этонитазен и родственные ему опиоидные агонисты бензимидазолы были открыты в конце 1950-х годов [5] [6] [7] [8] [9] [10] группой швейцарских исследователей, работающих в фармацевтической фирме CIBA (теперь Novartis ). Одним из первых соединений, исследованных швейцарской группой, был 1-(β-диэтиламиноэтил)-2-бензилбензимидазол, который, как было обнаружено, обладал 10% анальгетической активности морфина при тестировании в биопробах на грызунах. Это открытие побудило группу начать всестороннее систематическое исследование 2-бензилбензимидазолов и установить связь между структурой и активностью этого нового семейства анальгетиков. Были разработаны два общих синтетических метода для получения этих соединений.
Первый метод включал конденсацию о-фенилендиамина с пара-этокси -фенилацетонитрилом с образованием 2-бензилбензимидазола. Затем бензимидазол алкилируется желаемым 1-хлор-2-диалкиламиноэтаном, образуя конечный продукт. Эта конкретная процедура была наиболее полезна для получения бензимидазолов, у которых отсутствовали заместители в бензольных кольцах. Схема этого метода представлена ниже. [11]
Самый универсальный синтез [6], разработанный швейцарской группой, сначала включал алкилирование 2,4-динитрохлорбензола с 1-амино-2-диэтиламиноэтаном с образованием N-(β-диэтиламиноэтил)-2,4-динитроанилина [он же: N'-(2,4-динитрофенил)-N,N-диэтил-этан-1,2-диамин]. 2-нитрозаместитель в соединении 2,4-динитроанилина затем селективно восстанавливается до соответствующего первичного амина с использованием сульфида аммония в качестве восстановителя . Сульфид аммония может быть образован in situ путем добавления концентрированного водного гидроксида аммония с последующим насыщением раствора газообразным сероводородом . Промежуточное соединение, образованное селективным восстановлением 2-нитрозаместителя, 2-(β-диэтиламиноэтиламино)-5- нитроанилин , затем реагирует с гидрохлоридной солью иминоэтилового эфира 4-этоксифенилацетонитрила ( он же: п-этоксибензилцианид). Иминоэфир, гидрохлорид этилового эфира 2-(4-этоксифенил)-ацетимидовой кислоты , получают путем растворения 4-замещенного бензилцианида в смеси безводного этанола и хлороформа , а затем насыщения этого раствора сухим газообразным хлористым водородом . Реакция между 2-(β-диалкиламиноалкиламин)-5-нитроанилином и солью HCl иминоэтилового эфира приводит к образованию этонитазена. Эта процедура особенно полезна при получении 4-, 5-, 6- и 7-нитробензимидазолов. Варьирование выбора замещенного иминоэфира фенилуксусной кислоты дает соединения с разнообразными заместителями в бензольном кольце в положении 2. Схема этого конкретного синтеза, применяемая к получению этонитазена, показана ниже. [5]
Особенно новый, высокопродуктивный синтез этонитазена был разработан FI Carroll и MC Coleman в середине 1970-х годов [12]. Авторам было поручено получить большие количества этонитазена, но они обнаружили, что обычный синтез неадекватен. Проблема с обычным синтезом заключалась в лабильности реагента иминоэфира, этилового эфира 2-(4-этоксифенил)-ацетимидовой кислоты (полученного путем реакции 4-этоксифенилацетонитрила с этанольным HCl). Иминоэфир требовал использования безводных условий реакции и был неудобен для получения в больших количествах. Это побудило авторов экспериментировать с использованием связующего реагента, EEDQ (N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), чтобы способствовать конденсации 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-нитроанилина с 4-этоксифенилуксусной кислотой. Авторы обнаружили, что когда эта конденсация проводилась в присутствии 2 или более молярных эквивалентов EEDQ (добавленных порциями в 3 этапа) в ТГФ при 50 °C в течение 192 часов (8 дней), был получен почти количественный выход (100%) этонитазена. В дополнение к впечатляющему улучшению выхода по сравнению с обычной процедурой, процедура обработки была значительно упрощена, поскольку единственными образовавшимися побочными продуктами были хинолин , диоксид углерода и этанол . Схема этой процедуры показана ниже.
В публикации 2011 года [13] [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577-9583] южнокорейской группы был описан новый однореакторный синтез замещенных и незамещенных 2-бензилбензимидазолов, который можно легко адаптировать для получения этонитазена. Трехкомпонентный синтез прямого предшественника этонитазена, 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазола, состоит из 2-бром- или 2-йод-5-нитрофениламина (1,0 молярный эквивалент), 4-замещенного бензальдегида (1,2 экв.) и азида натрия (2 экв.). 2-Гало-5-нитрофениламину требуется бром- или йодгруппа для оптимальной активности. 2-Хлорфениламины совершенно нереакционноспособны. В дополнение к этим трем компонентам реакция была оптимизирована в присутствии 0,05 молярных эквивалентов (5 мол.%) катализатора, хлорида меди(I), и 5 мол.% лиганда, TMEDA ( тетраметилэтилендиамин ). После нагревания этих компонентов при 120 °C в течение 12 часов в ДМСО , прямой предшественник этонитазена, 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазол, был образован с выходом приблизительно 80-90%. Вторичный аминный азот 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазола затем был алкилирован (2-хлорэтил)диэтиламином с образованием этонитазена. [11] Схема этого синтеза показана ниже.
Известно несколько аналогов, и единственным другим известным соединением, полученным в результате оригинального исследования 1950-х годов, является клонитазен , который намного слабее этонитазена (примерно в 3 раза сильнее морфина). Совсем недавно, примерно с конца 2018 года , на нелегальных рынках по всему миру начали появляться несколько дизайнерских аналогов, наиболее известными из которых являются метонитазен , изотонитазен и этазен , хотя другие продолжали появляться. [14] [15]
Из этих аналогов только этонитазен и клонитазен явно перечислены в конвенциях ООН и, таким образом, контролируются во всем мире. Остальные были бы незаконными только в таких странах, как США, Австралия и Новая Зеландия, которые имеют законы, эквивалентные Федеральному закону об аналогах . В Соединенных Штатах этонитазен является наркотическим контролируемым веществом Списка I с кодом DEA ACSCN 9624 и производственной квотой 25 граммов ( 7 ⁄ 8 унций) по состоянию на 2022 год.
Незаконное производство и продажа этонитазена были ограничены. Обнаруженный на московском рынке нелегальных наркотиков в 1998 году, он в основном курился в сигаретах с наполнителем. [16] Химик из Morton Thiokol синтезировал соединение для собственного использования. [17] Препарат был произведен в России в 1996 году и продавался как «Китайский карлик». Препарат привел к неподтвержденному числу смертей из-за его неопределенной силы действия. [18] Похоже, что он имеет крутую кривую зависимости реакции от дозы и непредсказуемую фармакокинетику, особенно при инъекционном введении, подобно некоторым другим сильным опиоидам, таким как декстроморамид , что может сделать этонитазен особенно опасным по сравнению с опиоидами аналогичной силы действия, такими как фентанил . [19]