Внутренняя активность

Мера относительной реакции на лекарство

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Внутренняя активность ( IA ) и эффективность относятся к относительной способности комплекса лекарство - рецептор вызывать максимальный функциональный ответ. Его следует отличать от сродства , которое является мерой способности лекарства связываться с его молекулярной мишенью, и ЕС ₅₀ , который является мерой активности лекарства и пропорционален как эффективности, так и сродству. Такое использование слова «эффективность» было введено Стивенсоном (1956) ^[1] для описания того, как агонисты различаются по реакции, которую они вызывают, даже когда они занимают одинаковое количество рецепторов. Высокоэффективные агонисты могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Существует различие между эффективностью и внутренней активностью. ^{[ нужны разъяснения ]}

Механизм эффективности

Агонисты с более низкой эффективностью не столь эффективны в обеспечении ответа рецептора, связанного с лекарственным средством, путем стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарственным средством. Следовательно, они могут быть не в состоянии дать такой же максимальный ответ, даже когда занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность трансформации неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активную форму комплекса лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без запасного резерва рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называются частичными агонистами. ^[2] Однако стоит иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут проявляться как полные агонисты в другой системе/экспериментальной установке, поскольку при увеличении количества рецепторов комплексов лекарство-рецептор может быть достаточно для максимальный ответ, который должен быть получен, даже при индивидуально низкой эффективности преобразования ответа. На самом деле существует относительно немного настоящих полных агонистов или молчаливых антагонистов; многие соединения, которые обычно считаются полными агонистами (например, DOI ), более точно описываются как высокоэффективные частичные агонисты, поскольку частичный агонист с эффективностью более ≈80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Аналогичным образом, многие антагонисты (например, налоксон ) на самом деле являются частичными или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, считающиеся частичными агонистами, имеют тенденцию иметь эффективность в пределах этого диапазона. Другой случай представлен молчащими агонистами ^[3] , которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с незначительной его явной активацией или вообще без нее, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при лечении аллостерический модулятор. ^[4]

Внутренняя активность

Внутренняя активность тест-агониста определяется как:

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{maximal response to the test agonist}}{\text{maximal response to full agonist}}}}$^{[5] : 24}

Эффективность Стивенсона

Р.П. Стивенсон (1925–2004) был британским фармакологом. ^[6] Исторически эффективность рассматривалась как константа пропорциональности между связыванием препарата и возникновением биологического ответа. ^[7] Стивенсон определил эффективность как:

${\displaystyle S=ep}$^{[5] : 25}

где – доля рецепторов, связанных с агонистом (заданная уравнением Хилла ), – стимул для биологической системы. ^[8] Ответ генерируется неизвестной функцией , которая предполагается гиперболической . ^[8] Эта модель, возможно, была ошибочной, поскольку она не учитывала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, как показано в модели дель Кастильо Каца. ${\displaystyle p}$ ${\displaystyle S}$ ${\displaystyle f(S)}$

Эффективность Ферчготта

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стивенсона, дав определение эффективности e, как

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$^[8]

где – собственная эффективность , – общая концентрация рецепторов. ${\displaystyle \varepsilon }$ ${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$

Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подверглись критике, и было разработано множество других. Модели эффективности показаны в Bindslev (2008). ^{[9] [10]}

Рекомендации

1. Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов». Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–393. doi :10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x. ПМК  1510558 . ПМИД  13383117.
2. «Фармакология in vitro: кривые концентрация-реакция». Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 г.
3. Хойначка К., Папке Р.Л., Хоренштейн Н.А. (июль 2013 г.). «Синтез и оценка условно молчаливого агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (14): 4145–4149. doi :10.1016/j.bmcl.2013.05.039. ПМЦ 3882203 . ПМИД  23746476. 
4. Квадри М., Матера С., Силнович А., Писматаро М.К., Хоренштейн Н.А., Стоукс С. и др. (август 2017 г.). «Идентификация тихих агонистов α7-никотинового ацетилхолинового рецептора на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркаса: синтез и электрофизиологическая оценка». ХимМедХим . 12 (16): 1335–1348. doi : 10.1002/cmdc.201700162. ПМЦ 5573630 . ПМИД  28494140. 
5. Форман Дж.К., Йохансен Т., Гибб А.Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии (второе изд.). ЦРК Пресс. ISBN 9781439887578.
6. "RP ('Стив') Стивенсон" . Зал славы фармакологии . Британское фармакологическое общество. 2 июня 2016 г.
7. Брантон Л., Чабнер Б.А., Ноллман Б. (2011). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (12-е изд.). п. 46.
8. Линдерман Дж. Дж. (2000). «Подходы к кинетическому моделированию к пониманию эффективности лигандов». Кенакин Т., Ангус Дж.А. (ред.). Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем . Берлин: Шпрингер. п. 120. ИСБН 978-3-540-66124-5.
9. Биндслев Н (2008). «Глава 1: Простой агонизм». Взаимодействия лекарственного средства и акцептора: моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . Лондон: CRC Press. стр. 19–20. дои : 10.4324/9781315159782 . ISBN 978-91-977071-0-7.
10. Киркеби Х (2017). «Взаимодействия лекарственного средства и акцептора – теоретические инструменты моделирования для проверки и оценки экспериментальных равновесных эффектов (обзор книги)». Микробная экология в здоровье и болезнях . Лондон: Рутледж. 20 (4): 213. дои : 10.1080/08910600802431931 . ISBN 978-1-351-66057-0. S2CID  83584731.