stringtranslate.com

Сфинголипид

Общая структура сфинголипидов

Сфинголипиды — это класс липидов , содержащих основу из сфингоидных оснований, которые представляют собой набор алифатических аминоспиртов , включающий сфингозин . Они были обнаружены в экстрактах мозга в 1870-х годах и были названы в честь мифологического сфинкса из-за их загадочной природы. [1] [2] Эти соединения играют важную роль в передаче сигнала и распознавании клеток . [3] Сфинголипидозы , или нарушения метаболизма сфинголипидов, оказывают особое влияние на нервную ткань . Сфинголипид с терминальной гидроксильной группой — это церамид . Другие распространенные группы, связанные с терминальным атомом кислорода, включают фосфохолин , дающий сфингомиелин , и различные мономеры или димеры сахаров , дающие цереброзиды и глобозиды соответственно. Цереброзиды и глобозиды совместно известны как гликосфинголипиды .

Структура

Длинноцепочечные основания, иногда просто называемые сфингоидными основаниями, являются первыми нетранзиентными продуктами синтеза сфинголипидов de novo как у дрожжей, так и у млекопитающих. Эти соединения, в частности известные как фитосфингозин и дигидросфингозин (также известный как сфинганин, [4] хотя этот термин менее распространен), в основном являются соединениями C 18 с несколько более низкими уровнями оснований C 20. [5] Церамиды и гликосфинголипиды являются N -ацильными производными этих соединений. [6]

Сфингозиновый остов связан O-связью с (обычно) заряженной головной группой, такой как этаноламин , серин или холин . [ необходима ссылка ]

Основная цепь также связана амидной связью с ацильной группой , например, жирной кислотой . [ необходима ссылка ]

Типы

Простые сфинголипиды, включающие сфингоидные основания и церамиды, составляют ранние продукты путей синтеза сфинголипидов.

Сложные сфинголипиды могут быть образованы путем присоединения головных групп к церамиду или фитоцерамиду:

Метаболизм сфинголипидов у млекопитающих

Синтез сфинголипидов de novo начинается с образования 3-кето-дигидросфингозина сериновой пальмитоилтрансферазой . [9] Предпочтительными субстратами для этой реакции являются пальмитоил-КоА и серин . Однако исследования показали, что сериновая пальмитоилтрансфераза обладает некоторой активностью по отношению к другим видам жирного ацил-КоА [10] и альтернативным аминокислотам , [11] и недавно было рассмотрено разнообразие сфингоидных оснований. [12] Затем 3-кето-дигидросфингозин восстанавливается до дигидросфингозина. Дигидросфингозин ацилируется одной из шести (дигидро)церамидсинтаз, CerS - первоначально названной LASS - до образования дигидроцерамида. [13] Шесть ферментов CerS имеют различную специфичность к субстратам ацил-КоА , что приводит к образованию дигидроцерамидов с различной длиной цепи (в диапазоне от C14 до C26). Затем дигидроцерамиды десатурируются, образуя церамид. [14]

Метаболические пути различных форм сфинголипидов. Сфинголипидозы маркируются на соответствующих стадиях, которые являются дефицитными.

De novo сгенерированный церамид является центральным узлом сфинголипидной сети и впоследствии имеет несколько судеб. Он может фосфорилироваться церамидкиназой с образованием церамид-1-фосфата. Альтернативно, он может быть гликозилирован глюкозилцерамидсинтазой или галактозилцерамидсинтазой. Кроме того, он может быть преобразован в сфингомиелин путем добавления головной группы фосфорилхолина сфингомиелинсинтазой . Диацилглицерол образуется в результате этого процесса. Наконец, церамид может быть расщеплен церамидазой с образованием сфингозина . Сфингозин может быть фосфорилирован с образованием сфингозин-1-фосфата. Он может быть дефосфорилирован с образованием сфингозина. [15]

Пути расщепления позволяют возвращать эти метаболиты в церамид. Сложные гликосфинголипиды гидролизуются до глюкозилцерамида и галактозилцерамида. Затем эти липиды гидролизуются бета-глюкозидазами и бета-галактозидазами для регенерации церамида. Аналогично сфингомиелин может быть расщеплен сфингомиелиназой для образования церамида. [ необходима цитата ]

Единственный путь, по которому сфинголипиды преобразуются в не-сфинголипиды, — через сфингозин-1-фосфатлиазу. Это образует этаноламинфосфат и гексадеценаль. [16]

Функции сфинголипидов млекопитающих

Обычно считается, что сфинголипиды защищают поверхность клетки от вредных факторов окружающей среды, образуя механически стабильный и химически устойчивый внешний слой плазматической мембраны липидного бислоя . Было обнаружено, что некоторые сложные гликосфинголипиды участвуют в специфических функциях, таких как распознавание клеток и передача сигналов . Распознавание клеток зависит в основном от физических свойств сфинголипидов, тогда как передача сигналов включает специфические взаимодействия гликановых структур гликосфинголипидов с аналогичными липидами, присутствующими на соседних клетках, или с белками . [ необходима цитата ]

Недавно было показано, что простые метаболиты сфинголипидов , такие как церамид и сфингозин-1-фосфат , являются важными медиаторами в каскадах сигнализации, участвующих в апоптозе , пролиферации , реакциях на стресс, некрозе , воспалении , аутофагии , старении и дифференциации . [17] [18] [19] [20] [21] Липиды на основе церамида самоагрегируются в клеточных мембранах и образуют отдельные фазы, менее жидкие, чем основная масса фосфолипидов. Эти микродомены на основе сфинголипидов, или « липидные плоты », изначально были предложены для сортировки мембранных белков вдоль клеточных путей мембранного транспорта. В настоящее время большинство исследований сосредоточено на организующей функции во время передачи сигнала. [22]

Сфинголипиды синтезируются в пути, который начинается в ЭР и завершается в аппарате Гольджи , но эти липиды обогащены в плазматической мембране и в эндосомах , где они выполняют многие из своих функций. [23] Транспорт происходит через везикулы и мономерный транспорт в цитозоле . Сфинголипиды практически отсутствуют в митохондриях и ЭР , но составляют 20-35 молярную фракцию липидов плазматической мембраны. [24]

У экспериментальных животных кормление сфинголипидами подавляет канцерогенез толстой кишки , снижает уровень холестерина ЛПНП и повышает уровень холестерина ЛПВП . [25]

Другие сфинголипиды

Сфинголипиды универсальны для эукариот , но редки для бактерий и архей , что означает, что они эволюционно очень старые. Бактерии, которые производят сфинголипиды, обнаружены у некоторых членов суперфилума FCB ( Sphingobacteria ), в частности, в семействе Sphingomonadaceae , некоторых членах Bdellovibrionota и некоторых членах Myxococcota . [ 26]

Дрожжевые сфинголипиды

Из-за невероятной сложности систем млекопитающих дрожжи часто используются в качестве модельного организма для разработки новых путей. Эти одноклеточные организмы часто более генетически поддаются обработке, чем клетки млекопитающих, и библиотеки штаммов доступны для поставки штаммов, содержащих практически любую нелетальную открытую рамку считывания одиночной делеции. Два наиболее часто используемых дрожжа — это Saccharomyces cerevisiae и Schizosaccharomyces pombe , хотя исследования также проводятся на патогенных дрожжах Candida albicans . [ необходима цитата ]

В дополнение к важным структурным функциям сложных сфинголипидов (инозитолфосфорилцерамид и его маннозилированные производные), сфингоидные основания фитосфингозин и дигидросфингозин (сфинганин) играют жизненно важную сигнальную роль в S. cerevisiae . Эти эффекты включают регуляцию эндоцитоза , убиквитин-зависимого протеолиза (и, таким образом, регуляцию поглощения питательных веществ [27] ), динамику цитоскелета , клеточный цикл , трансляцию , посттрансляционную модификацию белков и реакцию на тепловой стресс. [28] Кроме того, недавно была описана модуляция метаболизма сфинголипидов с помощью сигнализации фосфатидилинозитола (4,5)-бисфосфата через Slm1p и Slm2p и кальциневрин . [29] Кроме того, было показано взаимодействие на уровне субстрата между сложным синтезом сфинголипидов и циклом фосфатидилинозитол-4-фосфата фосфатидилинозитолкиназой Stt4p и липидной фосфатазой Sac1p. [30]

Растительные сфинголипиды

Высшие растения содержат более широкий спектр сфинголипидов, чем животные и грибы. [ необходима цитата ]

Расстройства

Существует несколько нарушений метаболизма сфинголипидов, известных как сфинголипидозы . Основными членами этой группы являются болезнь Ниманна-Пика , болезнь Фабри , болезнь Краббе , болезнь Гоше , болезнь Тея-Сакса и метахроматическая лейкодистрофия . Они, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, но, в частности, болезнь Фабри является Х-сцепленной . В совокупности сфинголипидозы встречаются с частотой примерно 1 на 10 000, но значительно чаще в определенных группах населения, таких как евреи-ашкенази . Ферментозаместительная терапия доступна для лечения в основном болезни Фабри и болезни Гоше , и люди с этими типами сфинголипидозов могут хорошо жить во взрослом возрасте. Другие типы, как правило, смертельны в возрасте от 1 до 5 лет для инфантильных форм, но прогрессирование может быть легким для ювенильных или взрослых форм. [ необходима цитата ]

Сфинголипиды также связаны с белком фратаксина (Fxn), дефицит которого связан с атаксией Фридрейха (FRDA). Потеря Fxn в нервной системе у мышей также активирует путь железо/сфинголипид/PDK1/Mef2, что указывает на то, что механизм эволюционно консервативен. Кроме того, уровни сфинголипидов и активность PDK1 также увеличиваются в сердцах пациентов с FRDA, что предполагает, что при FRDA затрагивается аналогичный путь. [31] Другие исследования продемонстрировали, что накопление железа в нервной системе мух усиливает синтез сфинголипидов, что, в свою очередь, активирует 3-фосфоинозитидзависимую протеинкиназу-1 (Pdk1) и фактор усиления миоцитов-2 (Mef2), вызывая нейродегенерацию взрослых фоторецепторов. [32]

Сфинголипиды играют ключевую роль в выживании нейронов при болезни Паркинсона (БП), а изменение их катаболических путей в мозге частично представлено в спинномозговой жидкости и тканях крови (таблица 1) и имеет диагностический потенциал. [33]

Дополнительные изображения

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Chun J, Hartung HP (2010). «Механизм действия перорального финголимода (FTY720) при рассеянном склерозе». Клиническая нейрофармакология . 33 (2): 91–101. doi :10.1097/wnf.0b013e3181cbf825. PMC  2859693. PMID  20061941 .
  2. ^ Шнаар, Рональд Л.; Сандхофф, Роджер; Таймейер, Майкл; Киношита, Таро (2022), Варки, Аджит; Каммингс, Ричард Д.; Эско, Джеффри Д.; Стэнли, Памела (ред.), «Гликосфинголипиды», Основы гликобиологии (4-е изд.), Колд-Спринг-Харбор (Нью-Йорк): Cold Spring Harbor Laboratory Press, ISBN 978-1-62182-421-3, PMID  35536927 , получено 2024-09-10
  3. ^ Хараяма, Такеши; Рицман, Ховард (май 2018 г.). «Понимание разнообразия состава мембранных липидов». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 19 (5): 281–296. doi :10.1038/nrm.2017.138. ISSN  1471-0080. PMID  29410529.
  4. ^ |SIGMA&N5=SEARCH_CONCAT_PNO|BRAND_KEY&F=SPEC Страница продукта на сайте Sigma Aldrich
  5. ^ Dickson RC (1998). «Функции сфинголипидов в Saccharomyces cerevisiae: сравнение с млекопитающими». Annual Review of Biochemistry . 67 : 27–48. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.27 . PMID  9759481.
  6. ^ Краткий, очень понятный обзор дан в Gunstone, F. (1996) Fatty Acid and Lipid Chemistry , стр. 43-44. Blackie Academic and Professional. ISBN 0-7514-0253-2 
  7. ^ Dickson RC (май 2008 г.). «Серия тематических обзоров: сфинголипиды. Новые сведения о метаболизме и функции сфинголипидов у почкующихся дрожжей». Journal of Lipid Research . 49 (5): 909–21. doi : 10.1194/jlr.R800003-JLR200 . PMC 2311445. PMID  18296751 . 
  8. ^ Bartke N, Hannun YA (апрель 2009 г.). «Биоактивные сфинголипиды: метаболизм и функция». Journal of Lipid Research . 50 Suppl (Suppl): S91-6. doi : 10.1194/jlr.R800080-JLR200 . PMC 2674734. PMID  19017611 . 
  9. ^ Merrill AH (декабрь 1983 г.). «Характеристика активности серинпальмитоилтрансферазы в клетках яичников китайского хомячка». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 754 (3): 284–91. doi :10.1016/0005-2760(83)90144-3. PMID  6652105.
  10. ^ Merrill AH, Williams RD (февраль 1984). «Использование различных жирных ацил-КоА-тиоэфиров серинпальмитоилтрансферазой из мозга крысы». Журнал исследований липидов . 25 (2): 185–8. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37838-X . PMID  6707526.
  11. ^ Zitomer NC, Mitchell T, Voss KA, Bondy GS, Pruett ST, Garnier-Amblard EC, Liebeskind LS, Park H, Wang E, Sullards MC, Merrill AH, Riley RT (февраль 2009 г.). «Ингибирование церамидсинтазы фумонизином B1 вызывает накопление 1-дезоксисфинганина: новой категории биоактивных 1-дезоксисфингоидных оснований и 1-дезоксидигидроцерамидов, биосинтезируемых клеточными линиями млекопитающих и животными». Журнал биологической химии . 284 (8): 4786–95. doi : 10.1074/jbc.M808798200 . PMC 2643501. PMID  19095642 . 
  12. ^ Pruett ST, Bushnev A, Hagedorn K, Adiga M, Haynes CA, Sullards MC, Liotta DC, Merrill AH (август 2008 г.). «Биоразнообразие сфингоидных оснований («сфингозинов») и родственных аминоспиртов». Journal of Lipid Research . 49 (8): 1621–39. doi : 10.1194/jlr.R800012-JLR200 . PMC 2444003. PMID  18499644 . 
  13. ^ Pewzner-Jung Y, Ben-Dor S, Futerman AH (сентябрь 2006 г.). «Когда Lasses (гены обеспечения долголетия) становятся CerS (церамидсинтазами)?: Взгляд на регуляцию синтеза церамидов». Журнал биологической химии . 281 (35): 25001–5. doi : 10.1074/jbc.R600010200 . PMID  16793762.
  14. ^ Causeret C, Geeraert L, Van der Hoeven G, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (октябрь 2000 г.). «Дальнейшая характеристика крысиной дигидроцерамиддесатуразы: распределение в тканях, субклеточная локализация и субстратная специфичность». Lipids . 35 (10): 1117–25. doi :10.1007/s11745-000-0627-6. PMID  11104018. S2CID  3962533.
  15. ^ Hannun YA, Obeid LM (февраль 2008 г.). «Принципы биоактивной липидной сигнализации: уроки сфинголипидов». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 9 (2): 139–50. doi :10.1038/nrm2329. PMID  18216770. S2CID  8692993.
  16. ^ Бандхувула П., Саба Дж. Д. (май 2007 г.). «Сфингозин-1-фосфатлиаза в иммунитете и раке: заглушение сирены». Тенденции в молекулярной медицине . 13 (5): 210–7. doi :10.1016/j.molmed.2007.03.005. PMID  17416206.
  17. ^ Ханнун YA, Обейд LM (июль 2002 г.). «Церамидоцентрическая вселенная регуляции клеток, опосредованной липидами: стрессовые столкновения липидного типа». Журнал биологической химии . 277 (29): 25847–50. doi : 10.1074/jbc.R200008200 . PMID  12011103.
  18. ^ Spiegel S, Milstien S (июль 2002 г.). «Сфингозин-1-фосфат, ключевая сигнальная молекула клетки». Журнал биологической химии . 277 (29): 25851–4. doi : 10.1074/jbc.R200007200 . PMID  12011102.
  19. ^ Lavieu G, Scarlatti F, Sala G, Carpentier S, Levade T, Ghidoni R, Botti J, Codogno P (март 2006 г.). «Регуляция аутофагии сфингозинкиназой 1 и ее роль в выживании клеток при голодании по питательным веществам». Журнал биологической химии . 281 (13): 8518–27. doi : 10.1074/jbc.M506182200 . PMID  16415355.
  20. ^ Venable ME, Lee JY, Smyth MJ, Bielawska A, Obeid LM (декабрь 1995 г.). «Роль церамида в клеточном старении». Журнал биологической химии . 270 (51): 30701–8. doi : 10.1074/jbc.270.51.30701 . PMID  8530509.
  21. ^ Snider AJ, Orr Gandy KA, Obeid LM (июнь 2010 г.). «Сфингозинкиназа: роль в регуляции биоактивных сфинголипидных медиаторов при воспалении». Biochimie . 92 (6): 707–15. doi :10.1016/j.biochi.2010.02.008. PMC 2878898 . PMID  20156522. 
  22. ^ Brown DA, London E (июнь 2000 г.). «Структура и функция мембранных плотов, богатых сфинголипидами и холестерином». Журнал биологической химии . 275 (23): 17221–4. doi : 10.1074/jbc.R000005200 . PMID  10770957.
  23. ^ Futerman AH (декабрь 2006 г.). «Внутриклеточный транспорт сфинголипидов: связь с биосинтезом». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1758 (12): 1885–92. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.08.004 . PMID  16996025.
  24. ^ van Meer G, Lisman Q (июль 2002 г.). «Транспорт сфинголипидов: плоты и транслокаторы». Журнал биологической химии . 277 (29): 25855–8. doi : 10.1074/jbc.R200010200 . PMID  12011105.
  25. ^ Vesper H, Schmelz EM, Nikolova-Karakashian MN, Dillehay DL, Lynch DV, Merrill AH (июль 1999 г.). «Сфинголипиды в пище и растущая важность сфинголипидов для питания». Журнал питания . 129 (7): 1239–50. doi : 10.1093/jn/129.7.1239 . PMID  10395583.
  26. ^ Heaver, SL; Johnson, EL; Ley, RE (июнь 2018 г.). «Сфинголипиды во взаимодействиях хозяина и микроба» (PDF) . Current Opinion in Microbiology . 43 : 92–99. doi :10.1016/j.mib.2017.12.011. PMID  29328957. S2CID  26181993.
  27. ^ Chung N, Mao C, Heitman J, Hannun YA, Obeid LM (сентябрь 2001 г.). «Фитосфингозин как специфический ингибитор роста и импорта питательных веществ в Saccharomyces cerevisiae». Журнал биологической химии . 276 (38): 35614–21. doi : 10.1074/jbc.m105653200 . PMID  11468289.
  28. ^ Cowart LA, Obeid LM (март 2007 г.). «Сфинголипиды дрожжей: последние достижения в понимании биосинтеза, регуляции и функции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярная и клеточная биология липидов . 1771 (3): 421–31. doi :10.1016/j.bbalip.2006.08.005. PMC 1868558. PMID  16997623 . 
  29. ^ Dickson RC (май 2008 г.). «Серия тематических обзоров: сфинголипиды. Новые сведения о метаболизме и функции сфинголипидов у почкующихся дрожжей». Journal of Lipid Research . 49 (5): 909–21. doi : 10.1194/jlr.R800003-JLR200 . PMC 2311445. PMID  18296751 . 
  30. ^ Brice SE, Alford CW, Cowart LA (март 2009 г.). «Модуляция метаболизма сфинголипидов фосфатидилинозитол-4-фосфат фосфатазой Sac1p посредством регуляции фосфатидилинозитола в Saccharomyces cerevisiae». Журнал биологической химии . 284 (12): 7588–96. doi : 10.1074/jbc.M808325200 . PMC 2658053. PMID  19139096 . 
  31. ^ Chen K, Ho TS, Lin G, Tan KL, Rasband MN, Bellen HJ (ноябрь 2016 г.). «Утрата фратаксина активирует путь железа/сфинголипида/PDK1/Mef2 у млекопитающих». eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.20732 . PMC 5130293 . PMID  27901468. 
  32. ^ Chen K, Lin G, Haelterman NA, Ho TS, Li T, Li Z, Duraine L, Graham BH, Jaiswal M, Yamamoto S, Rasband MN, Bellen HJ (июнь 2016 г.). «Потеря фратаксина вызывает токсичность железа, синтез сфинголипидов и активацию Pdk1/Mef2, что приводит к нейродегенерации». eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.16043 . PMC 4956409 . PMID  27343351. 
  33. ^ Эсфандиари, Али; Финкельштейн, Дэвид Айзек; Фёлькер, Николас Ханс; Радд, Дэвид (15.04.2022). «Клинический путь сфинголипидов при болезни Паркинсона: от GCase до открытия интегрированного биомаркера». Клетки . 11 (8): 1353. doi : 10.3390/cells11081353 . ISSN  2073-4409. PMC 9028315. PMID 35456032  . 

Внешние ссылки