Эхинокандины представляют собой класс противогрибковых препаратов [1] , которые ингибируют синтез β-глюкана в клеточной стенке грибов путем неконкурентного ингибирования фермента 1,3-β- глюкансинтазы . [2] [3] Этот класс был назван « пенициллином противогрибковых средств» [4] вместе с родственными папулакандинами , поскольку их механизм действия напоминает механизм действия пенициллина в бактериях. β-глюканы представляют собой углеводные полимеры, которые перекрестно связаны с другими компонентами клеточной стенки грибов, грибной эквивалент бактериального пептидогликана . Каспофунгин , микафунгин и анидулафунгин представляют собой полусинтетические производные эхинокандина с ограниченным клиническим применением из-за их растворимости, противогрибкового спектра и фармакокинетических свойств. [5]
Лекарства и кандидаты в лекарства этого класса обладают фунгицидным действием против некоторых дрожжевых грибков (большинства видов Candida , но не Cryptococcus , Trichosporon и Rhodotorula ). Эхинокандины также проявили активность против биопленок Candida , особенно проявляя синергическую активность с амфотерицином B и аддитивную активность с флуконазолом. Эхинокандины фунгистатичны в отношении некоторых плесневых грибов ( Aspergillus , но не Fusarium и Rhizopus ) и умеренно или минимально активны в отношении диморфных грибов ( Blastomyces и Histoplasma ). Они обладают некоторой активностью в отношении спор гриба Pneumocystis jirovecii , ранее известного как Pneumocystis carinii . Каспофунгин используется при лечении фебрильной нейтропении и в качестве терапии «спасения» при лечении инвазивного аспергиллеза. [6] [ необходимы разъяснения ] Микафунгин используется в качестве профилактики кандидоза у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. [6]
Все три препарата хорошо переносятся, причем наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, сыпь, тошнота и флебит в месте инфузии. Они также могут вызвать гистаминоподобную реакцию (приливы крови к лицу) при слишком быстром введении. [7] Токсичность встречается редко. Его использование было связано с повышенным уровнем аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. [8]
Современные клинически используемые эхинокандины представляют собой полусинтетические пневмокандины, которые по химической природе являются липопептидами, состоящими из крупных циклических гексапептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин представляют собой сходные циклические гексапептидные антибиотики, связанные с длинными модифицированными N-связанными ацильными цепями жирных кислот. Цепи служат якорями на мембране грибковых клеток, обеспечивая противогрибковую активность. [9] Из-за ограниченной биодоступности при пероральном приеме эхинокандины вводятся внутривенно. [10]
Эхинокандины неконкурентно ингибируют ферментный комплекс бета-1,3-D-глюкансинтазы у восприимчивых грибов, нарушая синтез глюкана в грибковых клетках. [11] Разрушение бета-глюкана предотвращает устойчивость к осмотическим силам, что приводит к лизису клеток. [12] Они обладают фунгистатической активностью в отношении видов Aspergillus и фунгицидной активностью в отношении большинства видов Candida , включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. [6] Модели in vitro и на мышах показывают, что эхинокандины также могут усиливать иммунные реакции хозяина, подвергая высокоантигенные эпитопы бета-глюкана , которые могут ускорить распознавание клеток хозяина и воспалительные реакции. [13]
Устойчивость к эхинокандину среди Candida spp. Тем не менее, тематические исследования показали некоторую устойчивость у C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C.tropicis и C. parapsilosis . Паттерны резистентности включают изменения в глюкансинтазе (комплекс Fks1-Fks2), сверхэкспрессию откачивающих насосов, укрепление клеточной стенки за счет увеличения производства хитина, активацию путей ответа на стресс [14] и нарушение регуляции путей восстановления несоответствий. Кроме того, несколько видов и штаммов Candida spp. и Aspergillus spp. показывают «парадоксальный эффект», т.е. они чувствительны к низким концентрациям, но устойчивы к высоким концентрациям в исследованиях микроразведения бульона. [15]
Некоторые некандидозные дрожжи, например Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula и Blastoschizomyces , а также нитчатые грибы, такие как Fusarium , zygomycetes и Scedosporium , часто устойчивы к эхинокандинам. [16] Эхинокандины обладают слабой активностью in vitro (высокая минимальная ингибирующая концентрация) и очень малой клинической эффективностью против Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides , особенно их дрожжевых форм. [17]
Из-за большой молекулярной массы эхинокандины обладают плохой биодоступностью при пероральном приеме и вводятся внутривенно. Кроме того, их крупные структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу и глаза. В плазме эхинокандины обладают высоким сродством к белкам сыворотки. Эхинокандины не имеют первичного взаимодействия с CYP450 или P-гликопротеиновыми насосами. Каспофунгин имеет трехфазную нелинейную фармакокинетику, тогда как микафунгин (метаболизируется в печени под действием арилсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы и гидроксилирования) и анидулафунгин (самопроизвольно разлагается в организме и выводится преимущественно в виде метаболита с мочой) имеют линейную элиминацию. [8] [18] [19] У более молодых пациентов наблюдается более высокая скорость выведения микафунгина и каспофунгина. [20]
Каспофунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм циклоспорина , а микафунгин оказывает некоторое влияние на сиролимус (рапамицин), но анидулафунгин не требует корректировки дозы при применении с циклоспорином, такролимусом или вориконазолом . [21]
Преимущества эхинокандинов: [ нужна ссылка ]
Недостатки эхинокандинов:
Список эхинокандинов: [23]
Открытие эхинокандинов произошло в результате исследований папулакандинов, выделенных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), которые представляли собой липосахариды, то есть производные жирных кислот дисахарида, которые также блокировали ту же мишень, 1,3-β-глюкансинтазу, и оказывали действие. только на Candida spp. (узкий спектр). Скрининг натуральных продуктов грибковой ферментации в 1970-х годах привел к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых средств с широким спектром активности против Candida spp. Один из первых эхинокандинов пневмокандинового типа, открытый в 1974 г., эхинокандин В, не мог быть использован в клинической практике из-за риска высокой степени гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов позволил создать цилофунгин, первый аналог эхинофунгина, прошедший клинические испытания в 1980 году, который, как предполагается, позже был отозван из-за токсичности из-за системы растворителей, необходимой для системного введения. Позже было обнаружено, что полусинтетические пневмокандиновые аналоги эхинокандинов обладают такой же противогрибковой активностью, но низкой токсичностью. Первым из этих новых эхинокандинов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, был каспофунгин, а позже были также одобрены микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты имеют очень низкую биодоступность при пероральном приеме, поэтому для того, чтобы они были полезными, их необходимо вводить внутривенно. Эхинокандины стали одним из препаратов первой линии лечения Candida до того, как вид был идентифицирован, и даже в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [ нужна цитата ]