Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Медицинское состояние

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮМЛ) — редкая форма хронического лейкоза (рака крови), поражающая детей, обычно в возрасте четырех лет и младше. ^[2] Название ЮМЛ теперь охватывает все диагнозы, ранее называвшиеся ювенильным хроническим миелоидным лейкозом (ЮХМЛ), хроническим миеломоноцитарным лейкозом младенцев и синдромом инфантильной моносомии 7. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет два (2) года. ^[2] Всемирная организация здравоохранения включила ЮМЛ в подкатегорию миелодиспластических и миелопролиферативных расстройств.

Признаки и симптомы

Следующие симптомы являются типичными, требующими проведения теста на ЮММЛ, хотя у детей с ЮММЛ может наблюдаться любая их комбинация:

• бледность
• высокая температура
• инфекция
• кровотечение
• кашель
• плохой набор веса
• макулопапулезная сыпь (обесцвеченная, но не возвышающаяся, или небольшая и возвышающаяся, но не содержащая гноя)
• лимфаденопатия
• умеренная гепатомегалия
• выраженная спленомегалия
• лейкоцитоз
• абсолютный моноцитоз
• анемия
• тромбоцитопения

Большинство этих состояний проявляются общими неспецифическими признаками и симптомами .

У детей с ЮММЛ и нейрофиброматозом 1 (НФ1) (примерно у 14% детей с ЮММЛ также клинически диагностирован НФ1, хотя до 30% являются носителями мутации гена NF1) также могут наблюдаться любые из следующих симптомов, связанных с НФ1 (в целом, только маленькие дети с НФ1 подвержены повышенному риску развития ЮММЛ):

• 6 или более пятен цвета «кофе с молоком» (плоских, кофейного цвета) на коже
• 2 или более нейрофибром (шишки размером с горошину, которые не являются раковыми опухолями) на коже или под ней
• Плексиформные нейрофибромы (крупные участки кожи, которые выглядят опухшими)
• Оптическая глиома (опухоль зрительного нерва, влияющая на зрение)
• Веснушки под мышками или в паху
• 2 или более узелков Лиша (крошечные желтовато-коричневые или коричневые пятна на радужной оболочке глаза)
• Различные деформации костей, включая искривление ног ниже колена, сколиоз или истончение большеберцовой кости.

Синдром Нунан (NS) может предрасполагать к развитию JMML или миелопролиферативного расстройства (MPD), связанного с NS (MPD/NS), которое напоминает JMML в первые недели жизни. Однако MPD/NS может разрешиться без лечения. Дети с JMML и синдромом Нунан также могут проявлять любой из следующих наиболее распространенных симптомов, связанных с синдромом Нунан:

• Врожденные пороки сердца, в частности, стеноз легочной артерии (сужение клапана, соединяющего сердце с легкими)
• Неопущение яичек у мужчин
• Избыток кожи и низкая линия роста волос на затылке
• Широко расставленные глаза
• Ромбовидные брови
• Уши низко посажены, повернуты назад, толстый внешний край
• Глубоко изрезанный желобок (линия верхней губы)
• Задержки в обучении

Генетика

Около 90% пациентов с ЮММЛ имеют некоторую форму генетической аномалии в своих лейкозных клетках, которая может быть идентифицирована с помощью лабораторных исследований. ^[3] Сюда входят: ^[4]

• 15-20% пациентов с нейрофиброматозом 1 (НФ1) ^[5]
• 25% пациентов с мутациями в одном из онкогенов семейства RAS (только в их лейкозных клетках) ^[6]
• Еще 35% пациентов имеют мутацию в гене PTPN11 (опять же, только в их лейкозных клетках). ^[7]

Диагноз

Для диагностики ЮММЛ необходимы следующие критерии: ^[8]

Все 4 из следующих:

• Нет Филадельфийской хромосомы или гена слияния BCR/ABL . ^[9]
• Моноцитоз периферической крови >1 х 10 ⁹ /л.
• Менее 20% бластов (включая промоноциты ) в крови и костном мозге (количество бластов в среднем менее 2%)
• Спленомегалия

По крайней мере один из: ^[10]

• Мутация в RAS или PTPN11
• Диагностика нейрофиброматоза 1
• Моносомия хромосомы 7

Или два или более из следующих критериев:

• Гемоглобин F увеличивается с возрастом.
• Незрелые гранулоциты и ядросодержащие эритроциты в периферической крови.
• Количество лейкоцитов в крови >10 x 10 ⁹ /л.
• Клональная хромосомная аномалия (например, моносомия 7).
• Гиперчувствительность к колониестимулирующему фактору гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ) миелоидных предшественников in vitro. ^[11]

Эти критерии определяются с помощью анализов крови и костного мозга.

Список дифференциальной диагностики включает инфекционные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барр , цитомегаловирус , вирус герпеса человека 6 типа , гистоплазма , микобактерии и токсоплазма , которые могут вызывать схожие симптомы.

Уход

Существует два широко используемых протокола лечения JMML: трансплантация стволовых клеток и лекарственная терапия. ^[12] Существует четыре распространенных подтипа международно признанных протоколов лечения, которые основаны и клинически протестированы в географическом местоположении пациента: ^{[13] [14] [15]}

• Северная Америка: исследование JMML Детской онкологической группы (COG)
• Европа: Европейская рабочая группа по миелодиспластическим синдромам (EWOG-MDS) исследование JMML

Следующие процедуры используются в одном или обоих современных клинических подходах, перечисленных выше:

Спленэктомия

Теория, лежащая в основе спленэктомии при JMML, заключается в том, что селезенка может захватывать лейкозные клетки, что приводит к увеличению селезенки, укрывая спящие клетки JMML, которые не уничтожаются лучевой терапией или химиотерапией активных лейкозных клеток, что приводит к более позднему рецидиву, если селезенка не удалена. Однако влияние спленэктомии на регрессию после трансплантации неизвестно. ^[16] Исследование COG JMML включает спленэктомию как стандартный компонент лечения для всех клинически стабильных пациентов. Исследование EWOG-MDS JMML позволяет врачу каждого ребенка определить, следует ли проводить спленэктомию, и большие селезенки обычно удаляются перед пересадкой костного мозга. Когда запланирована спленэктомия, пациентам с JMML рекомендуется сделать прививки против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza не менее чем за две недели до процедуры. После спленэктомии пенициллин, возможно, придется вводить ежедневно, чтобы защитить пациента от бактериальных инфекций, от которых селезенка в противном случае могла бы защитить; этот ежедневный профилактический режим часто будет продолжаться неопределенно долго. ^[17]

Химиотерапия

Роль химиотерапии или других фармакологических методов лечения против JMML перед пересадкой костного мозга не прошла окончательного клинического тестирования, и ее важность до сих пор неизвестна. Химиотерапия сама по себе оказалась неспособной обеспечить долгосрочное выживание при JMML.

• Низкодозовая традиционная химиотерапия: Исследования не показали влияния низкодозовой традиционной химиотерапии на продолжительность жизни пациентов с JMML. Некоторые комбинации 6-меркаптопурина с другими химиотерапевтическими препаратами дали такие результаты, как уменьшение размера органов и увеличение или нормализация количества тромбоцитов и лейкоцитов.
• Интенсивная химиотерапия: Полная ремиссия персистирующей формы JMML невозможна из-за небольшого, но значимого числа пациентов, у которых не проявляется агрессивная форма заболевания. ^[18] Исследование COG JMML предусматривает два цикла флударабина и цитарабина в течение пяти последовательных дней вместе с 13-цис-ретиноевой кислотой во время и после. Однако исследование EWOG-MDS JMML не рекомендует интенсивную химиотерапию перед пересадкой костного мозга.
• 13-цис-ретиноевая кислота ( изотретиноин ): В лабораторных условиях 13-цис-ретиноевая кислота подавляла рост клеток JMML. Поэтому исследование COG JMML включает 13-цис-ретиноевую кислоту в свой протокол лечения, хотя ее терапевтическая ценность для JMML остается спорной.

Трансплантация стволовых клеток

Единственным методом лечения, который привел к излечению от JMML, является трансплантация стволовых клеток, также известная как трансплантация костного мозга , с примерно 50% выживаемостью. ^{[3] [11]} Риск рецидива после трансплантации высок и был зарегистрирован на уровне 50%. Как правило, клинические исследователи JMML рекомендуют, чтобы пациенту была назначена трансплантация костного мозга как можно скорее после постановки диагноза. Прогнозируется, что чем моложе пациент на момент трансплантации костного мозга, тем лучше будет результат процедуры. ^[19]

• Донор: Трансплантации от соответствующего семейного донора (MFD), соответствующего неродственного донора (MUD) и соответствующего неродственного донора пуповинной крови показали схожие показатели рецидивов, хотя смертность, связанная с трансплантацией, выше при MUD из-за инфекционных причин. ^[19] Поэтому реципиентам трансплантаций MUD обычно дается дополнительная лекарственная защита, чтобы защитить ребенка от реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD). Пациентам с JMML оправдана трансплантация MUD, если MFD недоступен из-за низкого уровня выживаемости без трансплантации костного мозга. ^[19]
• Режим кондиционирования : исследование COG JMML включает восемь раундов тотального облучения тела (TBI) и дозы циклофосфамида для подготовки тела ребенка с JMML к трансплантации костного мозга. Однако использование TBI является спорным из-за возможности поздних побочных эффектов, таких как замедление роста, бесплодие, трудности в обучении и вторичные раковые заболевания, а также из-за того, что облучение может иметь разрушительные последствия для очень маленьких детей. Однако оно используется в этом исследовании из-за опасений, что одной химиотерапии может быть недостаточно для уничтожения спящих клеток JMML. Исследование EWOG-MDS JMML включает бусульфан вместо TBI из-за результатов исследований, которые, по-видимому, показали, что бусульфан был более эффективен против лейкемии при JMML, чем TBI. Исследование EWOG-MDS также включает циклофосфамид и мелфалан в свой режим кондиционирования.
• Посттрансплантационный уход: у пациентов может возникнуть рецидив, что приведет к неудаче лечения. Это можно предотвратить, начав с отмены иммунодепрессантов и/или начав инфузию донорских лимфоцитов. ^[20]
• Трансплантат против лейкемии : Трансплантат против лейкемии ^[21] много раз демонстрировал свою решающую роль в лечении JMML, и обычно это проявляется у ребенка после трансплантации костного мозга через некоторое количество острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD). Доказательства острой или хронической GVHD связаны с более низкой частотой рецидивов при JMML. Тщательное управление иммунодепрессантами для контроля GVHD имеет важное значение при JMML; что важно, дети, которые получают меньше этой профилактики, имеют более низкую частоту рецидивов. Было доказано, что после трансплантации постоянная иммунодепрессивная терапия успешно обращает вспять предполагаемый курс костного мозга, вызывая снижение необходимого процента доноров, а также работая над предотвращением рецидива. ^[21] Инфузия донорских лимфоцитов (DLI), с другой стороны, не часто работает для возвращения детей с JMML к ремиссии.

Прогноз

Прогноз относится к тому, насколько хорошо пациент, как ожидается, будет реагировать на лечение на основе его индивидуальных характеристик на момент постановки диагноза. В JMML три характерные области были определены как значимые для прогноза пациентов: ^[22]

Без лечения выживаемость детей в возрасте до пяти (5) лет с JMML составляет приблизительно 5%. ^[23] Только трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), обычно называемая трансплантацией костного мозга или (пуповинной) крови, является успешной в излечении ребенка от JMML. Недавние исследования показали, что при HSCT выживаемость составляет приблизительно 50%. Рецидив является значительным риском после HSCT для детей с JMML. Это самая ведущая причина смерти у детей с JMML, которым была трансплантация стволовых клеток. Частота рецидивов была зарегистрирована на уровне 50%. Если первое лечение не было полностью успешным, у многих детей наступала ремиссия после того, как врач рекомендовал вторую трансплантацию стволовых клеток. ^[24]

После трансплантации костного мозга частота рецидивов у детей с JMML может достигать 50%. Рецидив часто происходит в течение нескольких месяцев после трансплантации, и риск рецидива значительно снижается в течение одного года после трансплантации. Значительное количество пациентов с JMML достигают полной ремиссии и долгосрочного излечения после второй трансплантации костного мозга, поэтому эту дополнительную терапию всегда следует рассматривать для детей, у которых произошел рецидив. ^{[ необходима цитата ]}

Частота

JMML составляет 1–2% детских лейкозов каждый год; в Соединенных Штатах, по оценкам, диагностируется 25–50 новых случаев каждый год, что также соответствует примерно 3 случаям на миллион детей. Не существует известной экологической причины для JMML. Поскольку около 10% пациентов диагностируются до трехмесячного возраста, считается, что JMML является врожденным заболеванием у этих младенцев. ^{[12] [13] [25]}

История

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) — миелодиспластическое и миелопролиферативное заболевание. ^{[9] [26] [3]} Диагностические критерии были первоначально изложены Неймейером и соавторами в 1997 ^[27] и 1998 годах и включены в классификацию ВОЗ в 2008 году. ^[28]

Смотрите также

• Список кожных заболеваний
• Гематологические заболевания
• Список типов рака

Ссылки

1. "Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз". Детская исследовательская больница Св. Иуды . Получено 24 сентября 2003 г.
2. Leukemia & Lymphoma Society. "Лечение". www.lls.org . Получено 23.03.2023 .
3. Chang TY; Dvorak CC; Loh ML (2014). «От постели больного к скамье подсудимых при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: взгляд на лейкемогенез при редком детском лейкозе». Blood . 124 (16): 2487–2497. doi : 10.1182/blood-2014-03-300319 . PMID  25163700.
4. Нимейер CM (2014). «Заболевания RAS у детей». Haematologica . 99 (11): 1653–1662. doi :10.3324/haematol.2014.114595. PMC 4222471. PMID  25420281 . 
5. "Нейрофиброматоз | Типы, симптомы, диагностика и лечение". www.cincinnatichildrens.org . Получено 25.04.2023 .
6. Прайор, Ян А.; Худ, Фиона Э.; Хартли, Джеймс Л. (2020-07-15). «Частота мутаций Ras при раке». Cancer Research . 80 (14): 2969–2974. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-3682. ISSN  0008-5472. PMC 7367715. PMID 32209560  . 
7. Kratz, Christian P.; Niemeyer, Charlotte M.; Castleberry, Robert P.; Cetin, Mualla; Bergsträsser, Eva; Emanuel, Peter D.; Hasle, Henrik; Kardos, Gabriela; Klein, Cornelia; Kojima, Seiji; Stary, Jan; Trebo, Monika; Zecca, Marco; Gelb, Bruce D.; Tartaglia, Marco (15.09.2005). "Спектр мутаций PTPN11 при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе и синдроме Нунан/миелопролиферативном заболевании". Blood . 106 (6): 2183–2185. doi :10.1182/blood-2005-02-0531. ISSN  0006-4971. PMC 1895140 . PMID  15928039. 
8. "Лечение миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний - Национальный институт рака". 2003-09-24.
9. Tiu RV; Sekeres MA (2014). «Осмысление синдромов миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований». Current Opinion in Hematology . 21 (2): 131–40. doi :10.1097/MOH.00000000000000021. PMID  24378705. S2CID  28142057.
10. Ли, Мин-Луэн; Йен, Сю-Джу; Чэнь, Шу-Джен; Хун, Гюн-Йи; Цао, Пэй-Чен; Сунг, Вэнь-Джу (1 апреля 2016 г.). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз у недоношенных новорожденных, имитирующий неонатальный сепсис». Педиатрия и неонатология . 57 (2): 149–152. doi : 10.1016/j.pedneo.2013.06.009 . ISSN  1875-9572. PMID  24269860.
11. Yoshida N, Doisaki S, Kojima S (2012). «Современное лечение ювенильного миеломоноцитарного лейкоза и влияние мутаций RAS». Детская медицина . 14 (3): 157–63. doi :10.2165/11631360-000000000-00000. PMID  22480363. S2CID  30523534.
12. Leukemia & Lymphoma Society. "Лечение". www.lls.org . Получено 23.03.2023 .
13. Сигер, Нэнси С. (2018-10-02). «Детская лейкемия: руководство для семей, друзей и опекунов, 5-е изд.». Журнал Consumer Health в Интернете . 22 (4): 398–400. doi :10.1080/15398285.2018.1544824. ISSN  1539-8285. S2CID  86528106.
14. Карагун, Барбарос Шахин; Шашмаз, Ильген; Антмен, Бюлент; Кылинч, Юрданур (5 сентября 2014 г.). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)». Журнал педиатрических исследований . 1 (3): 118–126. дои : 10.4274/jpr.09797 . ISSN  2147-9445.
15. Flotho, C.; Kratz, CP; Niemeyer, CM (2007-11-01). «Как редкая детская неоплазия может дать важные сведения о биологических концепциях: взгляд на ювенильный миеломоноцитарный лейкоз». Haematologica . 92 (11): 1441–1446. doi : 10.3324/haematol.11280 . ISSN  0390-6078. PMID  18024390. S2CID  17912138.
16. Заорский, Николас Г.; Уильямс, Грэм Р.; Барта, Стефан К.; Эснаола, Нестор Ф.; Кропф, Патрисия Л.; Хейс, Шелли Б.; Мейер, Джошуа Э. (февраль 2017 г.). «Облучение селезенки при спленомегалии: систематический обзор». Обзоры лечения рака . 53 : 47–52. doi : 10.1016/j.ctrv.2016.11.016. ISSN  1532-1967. PMC 7537354. PMID 28063304  . 
17. Мейерсон, Ховард; Авадаллах, Амад; Блидару, Джорджетта; Осей, Эбенезер; Шлегельмильх, Джун; Эглер, Рэйчел; Абу-Арджа, Ролла; Динг, Хильда (октябрь 2017 г.). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз с выраженной дифференцировкой миелоидных дендритных клеток CD141+». Human Pathology . 68 : 147–153. doi :10.1016/j.humpath.2017.03.025. PMID  28414089.
18. Wintering, Astrid; Dvorak, Christopher C.; Stieglitz, Elliot; Loh, Mignon L. (23 ноября 2021 г.). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз в молекулярную эру: руководство для врачей по диагностике, стратификации риска и лечению». Blood Advances . 5 (22): 4783–4793. doi :10.1182/bloodadvances.2021005117. PMC 8759142 . 
19. Koyama, M.; Nakano, T.; Takeshita, Y.; Sakata, A.; Sawada, A.; Yasui, M.; Okamura, T.; Inoue, M.; Kawa, K. (сентябрь 2005 г.). «Успешное лечение JMML с помощью родственной трансплантации костного мозга после кондиционирования с пониженной интенсивностью». Bone Marrow Transplantation . 36 (5): 453–454. doi :10.1038/sj.bmt.1705047. ISSN  1476-5365. PMID  15968292. S2CID  8427672.
20. Йошими, Аями; Нимейер, Шарлотта М.; Бомер, Виктория; Даффнер, Ульрих; Штрам, Бригитта; Крейенберг, Герман; Диллу, Дагмар; Цинтль, Феликс; Клавье, Александр; Воссман, Вилли; Кременс, Бернхард (2005). «Анализ химеризма и последующее иммунологическое вмешательство после трансплантации стволовых клеток у пациентов с ювенильной миеломоноцитарной лейкемией». British Journal of Haematology . 129 (4): 542–549. doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05489.x . ISSN  1365-2141. PMID  15877738.
21. Pulsipher, MA; Adams, RH; Asch, J; Petersen, FB (2004-01-01). «Успешное лечение рецидива JMML после неродственной аллогенной трансплантации с помощью циторедукции с последующей DLI и интерфероном-альфа: доказательства эффекта трансплантат-против-лейкемии при немоносомии-7 JMML». Bone Marrow Transplantation . 33 (1): 113–115. doi : 10.1038/sj.bmt.1704287 . ISSN  0268-3369. PMID  14704663. S2CID  22909903.
22. Satwani, Prakash; Kahn, Justine; Dvorak, Christopher C. (2015-02-01). "Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз". Pediatric Clinics of North America . Детский лейкоз и рак. 62 (1): 95–106. doi :10.1016/j.pcl.2014.09.003. ISSN  0031-3955. PMID  25435114.
23. Castleberry, Robert P.; Loh, Mignon L.; Jayaprakash, Nalini; Peterson, April; Casey, Vicky; Chang, Myron; Widemann, Brigitte; Emanuel, Peter D. (16.11.2005). "Исследование окна фазы II ингибитора фарнезилтрансферазы R115777 (Zarnestra®) при нелеченом ювенильном миеломоноцитарном лейкозе (JMML): исследование группы детской онкологии". Blood . 106 (11): 2587. doi :10.1182/blood.V106.11.2587.2587. ISSN  0006-4971.
24. Фэн, Сяоцинь; Пэн, Чжиюн; Хэ, Юэлинь; Ли, Чуньфу; Жуань, Юншэн; Лю, Сюань; Дин, Ронгфан; Тан, Ванься (13.11.2019). «Улучшение выживаемости при JMML с помощью индукционной схемы децитабин + цитарабин + флударабин перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: исследование 33 случаев в одном центре». Кровь . 134 (Приложение_1): 4267. doi : 10.1182/blood-2019-130488 . ISSN  0006-4971. S2CID  209233950.
25. Карагун, Барбарос Шахин; Шашмаз, Ильген; Антмен, Бюлент; Кылинч, Юрданур (5 сентября 2014 г.). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML)» (PDF) . Журнал педиатрических исследований . 1 (3): 118–126. дои : 10.4274/jpr.09797.
26. Loh ML (2010). «Детский миелодиспластический синдром: фокус на подходе к диагностике и лечению ювенильного миеломоноцитарного лейкоза». Гематология . 2010 (1): 357–62. doi : 10.1182/asheducation-2010.1.357 . PMID  21239819.
27. Нимейер CM; Арико М; Бассо Дж; Бионди А; Канту Райнольди А; Крейциг У; Хаас О; Харботт Дж; Хасле Х; Керндруп Г; Локателли Ф; Манн Дж; Столльманн-Гиббельс Б; Вант Веер-Кортхоф ET; Ван Веринг Э; Циммерманн М (1997). «Хронический миеломоноцитарный лейкоз в детстве: ретроспективный анализ 110 случаев. Европейская рабочая группа по миелодиспластическим синдромам у детей (EWOG-MDS)». Кровь . 89 (10): 3534–43. ПМИД  9160658.
28. Sethi N, Kushwaha S, Dhingra B, Pujani M, Chandra J, Shukla S (2013). «Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз». Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion . 29 (3): 164–6. doi :10.1007/s12288-012-0164-9. PMC 3710560. PMID  24426365 . 

Внешние ссылки