stringtranslate.com

Активация-индуцированная цитидиндезаминаза

Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией , также известная как AICDA , AID и одноцепочечная ДНК-цитидиндезаминаза , представляет собой фермент массой 24 кДа , который у людей кодируется геном AICDA . [5] Он создает мутации в ДНК [6] [7] путем дезаминирования основания цитозина , которое превращает его в урацил (который распознается как тимин ). Другими словами, он изменяет пару оснований C:G на несоответствие U:G. Аппарат репликации ДНК клетки распознает U как T, и, следовательно, C:G преобразуется в пару оснований T:A. Во время развития зародышевого центра В-лимфоцитов подверженная ошибкам репарация ДНК после действия AID также генерирует другие типы мутаций, такие как C:G в A:T. AID является членом семейства APOBEC .

В В-клетках лимфатических узлов AID вызывает мутации, которые приводят к разнообразию антител, но этот же процесс мутации может также привести к В-клеточной лимфоме . [8]

Функция

Этот ген кодирует деаминазу редактирования ДНК, которая является членом семейства цитидиндеаминаз . Белок участвует в соматической гипермутации, конверсии генов и рекомбинации переключения классов генов иммуноглобулинов в В-клетках иммунной системы. [5] [9]

В настоящее время считается, что AID является главным регулятором вторичной диверсификации антител . Он участвует в инициировании трех отдельных процессов диверсификации иммуноглобулинов (Ig):

  1. Соматическая гипермутация (СГМ), при которой гены антител подвергаются минимальной мутации для создания библиотеки вариантов антител, некоторые из которых обладают более высоким сродством к определенному антигену, чем любой из его близких вариантов.
  2. Рекомбинация с переключением класса (CSR), при которой В-клетки изменяют свою экспрессию с IgM на IgG или другие типы иммунитета
  3. Генная конверсия (ГК) — процесс, вызывающий мутации в генах антител кур, свиней и некоторых других позвоночных.

Было показано in vitro, что AID активен на одноцепочечной ДНК, [10] и, как было показано, требует активной транскрипции для проявления своей дезаминирующей активности. [11] [12] [13] Предполагается участие цис -регуляторных факторов, поскольку активность AID на несколько порядков выше в «вариабельной» области иммуноглобулина, чем в других областях генома, которые, как известно, подвержены активности AID. Это также верно для искусственных репортерных конструкций и трансгенов , которые были интегрированы в геном . Недавняя публикация предполагает, что высокая активность AID на нескольких неиммуноглобулиновых мишенях достигается, когда транскрипция на противоположных цепях ДНК сходится из-за активности супер-энхансера . [14]

Недавно AICDA был вовлечен в активное деметилирование ДНК. AICDA может дезаминировать 5-метилцитозин , который затем может быть заменен цитозином путем репарации эксцизии оснований. [15]

Механизм

Считается, что AID инициирует SHM в многоступенчатом механизме. AID дезаминирует цитозин в целевой ДНК. Цитозины, расположенные в мотивах hotspot, дезаминируются преимущественно (мотивы WRCY W=аденин или тимин, R=пурин, C=цитозин, Y=пиримидин или обратный RGYW G=гуанин). Полученное несоответствие U:G (U=урацил) затем подвергается одной из ряда судеб. [16]

  1. Несоответствие U:G реплицируется, создавая два дочерних вида, один из которых остается немутировавшим, а другой претерпевает мутацию перехода C => T. (U аналогичен T в ДНК и рассматривается как таковой при репликации).
  2. Урацил может быть вырезан урацил-ДНК-гликозилазой (UNG), что приводит к образованию абазического сайта . Этот абазический сайт (или AP, апуриновый / апиримидиновый ) может быть скопирован транслезионной ДНК-полимеразой синтеза , такой как ДНК-полимераза eta , что приводит к случайному включению любого из четырех нуклеотидов , то есть A, G, C или T. Кроме того, этот абазический сайт может быть расщеплен апуриновой эндонуклеазой (APE), создавая разрыв в дезоксирибозофосфатном остове. Этот разрыв затем может привести к нормальной репарации ДНК, или, если происходят два таких разрыва, по одному на каждой цепи, может быть образован ступенчатый двухцепочечный разрыв (DSB). Считается, что образование этих DSB либо в областях переключения, либо в вариабельной области Ig может привести к CSR или GC соответственно.
  3. Несовпадение U:G также может быть распознано механизмом репарации несовпадений ДНК (MMR), а именно комплексом MutSα(alpha). MutSα представляет собой гетеродимер, состоящий из MSH2 и MSH6 . Этот гетеродимер способен распознавать в основном одноосновные искажения в остове ДНК, что согласуется с несовпадениями U:G ДНК. Считается, что распознавание несовпадений U:G белками MMR приводит к обработке ДНК посредством экзонуклеолитической активности для обнажения одноцепочечной области ДНК, за которой следует подверженная ошибкам активность ДНК-полимеразы для заполнения пробела. Считается, что эти подверженные ошибкам полимеразы вносят дополнительные мутации случайным образом через пробел ДНК. Это позволяет генерировать мутации в парах оснований AT.

Уровень активности AID в В-клетках строго контролируется путем модуляции экспрессии AID. AID индуцируется факторами транскрипции TCF3 (E47), HoxC4 , Irf8 и Pax5 и ингибируется PRDM1 (Blimp1) и Id2 . [17] На посттранскрипционном уровне регуляции экспрессия AID подавляется mir-155 , небольшой некодирующей микроРНК [18] [19], контролируемой сигнализацией В-клеток цитокина IL-10 . [20]

Клиническое значение

Дефекты этого гена связаны с синдромом гипер-IgM 2-го типа . [21] При некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, таких как фолликулярная лимфома, постоянная экспрессия AID связана с лимфомагенезом. [22]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000111732 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000040627 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: цитидиндезаминаза, индуцированная активацией AICDA".
  6. ^ Петерсен-Март, Свенд К.; Харрис, Рубен С.; Нойбергер, Майкл С. (2002-07-04). «AID мутирует E. coli, предполагая механизм дезаминирования ДНК для диверсификации антител». Nature . 418 (6893): 99–103. Bibcode :2002Natur.418...99P. doi :10.1038/nature00862. ISSN  0028-0836. PMID  12097915. S2CID  4388160.
  7. ^ "Q9GZX7 (AICDA_HUMAN)" . Получено 26 января 2013 г. .
  8. ^ Lenz G, Staudt LM (2010). «Агрессивные лимфомы». N Engl J Med . 362 (15): 1417–29. doi :10.1056/NEJMra0807082. PMC 7316377. PMID  20393178 . 
  9. ^ Sheppard EC, Morrish RB, Dillon MJ, Leyland R, Chahwan R (2018). «Эпигеномные модификации, опосредующие созревание антител». Frontiers in Immunology . 9 : 355–372. doi : 10.3389/fimmu.2018.00355 . PMC 5834911. PMID  29535729 . 
  10. ^ Bransteitter R, Pham P, Scharff MD, Goodman MF (1 апреля 2003 г.). «Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией, дезаминирует дезоксицитидин на одноцепочечной ДНК, но требует действия РНКазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4102–7. Bibcode : 2003PNAS..100.4102B. doi : 10.1073/pnas.0730835100 . PMC 153055. PMID  12651944 . 
  11. ^ Chaudhuri J, Tian M, Khuong C, Chua K, Pinaud E, Alt FW (17 апреля 2003 г.). «Дезаминирование ДНК, направленное на транскрипцию, ферментом диверсификации антител AID». Nature . 422 (6933): 726–30. Bibcode :2003Natur.422..726C. doi :10.1038/nature01574. PMID  12692563. S2CID  771802.
  12. ^ Sohail A, Klapacz J, Samaranayake M, Ullah A, Bhagwat AS (15 июня 2003 г.). «Цитидиндезаминаза, вызванная активацией человека, вызывает зависящие от транскрипции, смещенные по цепи дезаминирования C в U». Nucleic Acids Research . 31 (12): 2990–4. doi :10.1093/nar/gkg464. PMC 162340 . PMID  12799424. 
  13. ^ Ramiro AR, Stavropoulos P, Jankovic M, Nussenzweig MC (май 2003 г.). «Транскрипция усиливает дезаминирование цитидина, опосредованное AID, путем экспонирования одноцепочечной ДНК на нематрице цепи». Nature Immunology . 4 (5): 452–6. doi :10.1038/ni920. PMID  12692548. S2CID  11431823.
  14. ^ Meng FL, Du Z, Federation A, Hu J, Wang Q, Kieffer-Kwon KR, Meyers RM, Amor C, Wasserman CR, Neuberg D, Casellas R, Nussenzweig MC, Bradner JE, Liu XS, Alt FW (2014). «Конвергентная транскрипция при внутригенных суперэнхансерах нацеливает AID-инициированную геномную нестабильность». Cell . 159 (7): 1538–48. doi :10.1016/j.cell.2014.11.014. PMC 4322776 . PMID  25483776. 
  15. ^ Морган HD, Дин W, Кокер HA, Рейк W, Петерсен-Март SK (2004). «Цитидиндезаминаза, индуцированная активацией, дезаминирует 5-метилцитозин в ДНК и экспрессируется в плюрипотентных тканях». J. Biol. Chem . 279 (50): 52353–52360. doi : 10.1074/jbc.M407695200 . PMID  15448152.
  16. ^ Sheppard EC, Morrish RB, Dillon MJ, Leyland R, Chahwan R (2018). «Эпигеномные модификации, опосредующие созревание антител». Frontiers in Immunology . 9 : 355–372. doi : 10.3389/fimmu.2018.00355 . PMC 5834911. PMID  29535729 . 
  17. ^ Xu Z, Pone EJ, Al-Qahtani A, Park SR, Zan H, Casali P (2007-01-01). "Регулирование экспрессии aicda и активности AID: отношение к соматической гипермутации и рекомбинации ДНК с переключением классов". Critical Reviews in Immunology . 27 (4): 367–97. doi :10.1615/critrevimmunol.v27.i4.60. PMC 2994649. PMID 18197815  . 
  18. ^ Дорсетт Ю., Макбрайд К.М., Янкович М., Газумян А., Тай Т.Х., Роббиани Д.Ф., Ди Вирджилио М., Рейна Сан-Мартин Б., Хайдкамп Г., Швикерт Т.А., Эйзенрайх Т., Раевски К., Нуссенцвейг М.К. (май 2008 г.). «МикроРНК-155 подавляет индуцированную активацией транслокацию Myc-Igh, опосредованную цитидиндезаминазой». Иммунитет . 28 (5): 630–8. doi :10.1016/j.immuni.2008.04.002. ПМЦ 2713656 . ПМИД  18455451. 
  19. ^ Тенг Г., Хакимпур П., Ландграф П., Райс А., Тушл Т., Каселлас Р., Папавасилиу Ф.Н. (май 2008 г.). «МикроРНК-155 является негативным регулятором цитидиндезаминазы, индуцированной активацией». Иммунитет . 28 (5): 621–9. doi :10.1016/j.immuni.2008.03.015. ПМК 2430982 . ПМИД  18450484. 
  20. ^ Fairfax KA, Gantier MP, Mackay F, Williams BR, McCoy CE (январь 2015 г.). «IL-10 регулирует экспрессию Aicda через miR-155». Journal of Leukocyte Biology . 97 (1): 71–8. doi :10.1189/jlb.2A0314-178R. PMID  25381386. S2CID  9138000.
  21. ^ Luo Z, Ronai D, Scharff MD (2004). «Роль цитидиндезаминазы, индуцированной активацией, в диверсификации антител, иммунодефиците и злокачественных новообразованиях В-клеток». J. Allergy Clin. Immunol . 114 (4): 726–35, quiz 736. doi : 10.1016/j.jaci.2004.07.049 . PMID  15480307.
  22. ^ Шерер, Ф.; Наваррете, МА; Бертинетти-Лапатки, К.; Бём, Дж.; Шмитт-Граефф, А.; Велькен, Х. (январь 2016 г.). «Фолликулярная лимфома с переключением изотипа демонстрирует диссоциацию между экспрессией цитидиндезаминазы, вызванной активацией, и соматической гипермутацией». Лейкемия и лимфома . 57 (1): 151–60. doi :10.3109/10428194.2015.1037758. PMID  25860234. S2CID  31242381.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки