stringtranslate.com

Эндоксифен

Эндоксифен , также известный как 4-гидрокси- N -десметилтамоксифен , является нестероидным селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (SERM) трифенилэтиленовой группы, а также ингибитором протеинкиназы C (PKC) . Он находится в стадии разработки для лечения рака молочной железы, положительного по эстрогеновым рецепторам , и для лечения мании при биполярном расстройстве . [1] [2] Принимается внутрь . [2]

Эндоксифен является активным метаболитом тамоксифена и, как было установлено, эффективен у пациентов, которым не помогла предыдущая гормональная терапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы и фулвестрант). [3] [4] [5] Пролекарство тамоксифен метаболизируется ферментом CYP2D6 с образованием эндоксифена и афимоксифена ( 4 - гидрокситамоксифена ) . [ 6 ]

В настоящее время эндоксифен одобрен Генеральным инспектором по лекарственным средствам Индии для острого лечения маниакального эпизода со смешанными признаками биполярного расстройства I типа или без них. [7] Он производится и продается компанией Intas Pharmaceuticals под торговой маркой Zonalta . [8]

Медицинское применение

Биполярное расстройство

Эндоксифен используется для лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа в Индии . [9] [7] Было обнаружено, что эндоксифен улучшает маниакальные симптомы, а также симптомы смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа и считается эффективным и хорошо переносимым средством лечения этого состояния. [10]

Биполярное расстройство связано с повышенной активностью внутриклеточной сигнализации протеинкиназы С (PKC). [11] На сегодняшний день было проведено три фазы клинических испытаний. И в фазе III испытаний эндоксифен снизил общий балл по шкале оценки мании Янга (YMRS) с 33,1 до 17,8. Значительное (p < 0,001) улучшение балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) наблюдалось для эндоксифена (с 4,8 до 2,5). Эндоксифен хорошо переносится субъектами, что отражено в изменениях в баллах по шкале общего клинического впечатления - тяжести заболевания. [12]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты эндоксифена включают головную боль, рвоту, бессонницу. Другие побочные эффекты: гастрит, дискомфорт в эпигастрии, диарея, беспокойство, сонливость и т. д. [8] Некоторые из побочных эффектов, зарегистрированных при других методах лечения маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа, такие как снижение количества тромбоцитов, изменение уровня тиреотропного гормона в крови, не наблюдались во время программы клинической разработки эндоксифена, такие как снижение количества тромбоцитов, изменение уровня тиреотропного гормона в крови. Не было никаких смертельных случаев, серьезных или значительных побочных эффектов во время проведения испытаний. В целом, было обнаружено, что эндоксифен хорошо переносится и безопасен для пациентов с биполярным расстройством I типа с острыми маниакальными эпизодами со смешанными признаками или без них. [12] [10] Важное предостережение здесь заключается в том, что испытание было очень коротким (всего три недели). Долгосрочная безопасность эндоксифена не была установлена ​​среди пациентов с биполярным расстройством.

Фармакология

Фармакодинамика

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов

Эндоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (SERM) с эстрогенным и антиэстрогенным действием. В первом исследовании по оценке фармакологии эндоксифена он показал 25% сродства эстрадиола к эстрогеновому рецептору (ER), в то время как афимоксифен имел 35% сродства эстрадиола к ER. [13] Антиэстрогенные действия эндоксифена и афимоксифена в этом исследовании были очень похожи. [13] В другом исследовании сродство эндоксифена к ERα составило 12,1%, а его сродство к ERβ — 4,75% относительно эстрадиола . [14] Для сравнения, афимоксифен имел относительное сродство связывания с ERα и ERβ 19,0% и 21,5% по сравнению с эстрадиолом соответственно. [14] В еще одном исследовании и эндоксифен, и афимоксифен имели 181% сродства эстрадиола к ЭР, тогда как тамоксифен имел 2,8%, а N -десметилтамоксифен имел 2,4%. [15]

Ингибирование протеинкиназы С

Точный механизм, посредством которого эндоксифен оказывает свое терапевтическое действие при биполярном расстройстве I типа, не установлен. Однако эффективность эндоксифена может быть опосредована протеинкиназой C (PKC). PKC представляет собой семейство ферментов, в большом количестве содержащихся в мозге, где она играет важную роль в регуляции как пре-, так и постсинаптических аспектов нейротрансмиссии. Чрезмерная активация PKC приводит к симптомам, связанным с биполярным расстройством. Сигнальный путь PKC является мишенью для действия двух структурно различных антиманиакальных агентов – лития и вальпроата . [8]

Эндоксифен демонстрирует в 4 раза более высокую эффективность в ингибировании активности PKC по сравнению с тамоксифеном в доклинических исследованиях и не зависит от изофермента цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) для воздействия на целевые ткани. [16]

Фармакокинетика

При пероральном приеме эндоксифен быстро всасывается и системно доступен. Время достижения пика (Tmax) составляет от 4,5 до 6 часов после перорального приема. Он не метаболизируется ферментами цитохрома P450 . Период полувыведения (t½) эндоксифена составляет от 52,1 до 58,1 часов. [17]

Исследовать

Эндоксифен исследовался как потенциальный препарат для лечения рака молочной железы. [18] [19]

Ссылки

  1. ^ "Z-эндоксифен гидрохлорид". Словарь лекарств NCI .
  2. ^ ab "Эндоксифен - Intas Pharmaceuticals/Jina Pharmaceuticals - AdisInsight".
  3. ^ Hawse JR, Subramaniam M, Cicek M, Wu X, Gingery A, Grygo SB и др. (2013). «Молекулярные механизмы действия эндоксифена зависят от концентрации и отличаются от механизмов действия других антиэстрогенов». PLOS ONE . ​​8 (1): e54613. Bibcode :2013PLoSO...854613H. doi : 10.1371/journal.pone.0054613 . PMC 3557294 . PMID  23382923. 
    • Краткое содержание: Ericson J (12 декабря 2013 г.). «Новый препарат от рака молочной железы эндоксифен показывает многообещающие результаты у пациентов, устойчивых к традиционной гормональной терапии». Medical Daily .
  4. ^ Wu X, Hawse JR, Subramaniam M, Goetz MP, Ingle JN, Spelsberg TC (март 2009 г.). «Метаболит тамоксифена, эндоксифен, является мощным антиэстрогеном, который нацелен на рецептор эстрогена альфа для деградации в клетках рака груди». Cancer Research . 69 (5): 1722–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3933 . PMID  19244106.
  5. ^ Gingery A, Subramaniam M, Pitel KS, Reese JM, Cicek M, Lindenmaier LB и др. (2014). «Влияние новой гормональной терапии рака молочной железы, эндоксифена, на скелет мыши». PLOS ONE . 9 (5): e98219. Bibcode : 2014PLoSO...998219G. doi : 10.1371/journal.pone.0098219 . PMC 4031133. PMID  24853369 . 
  6. ^ Wilcken N (2016). "Рак молочной железы: заболевание подтипов". Cancer Forum . 40 (3). Архивировано из оригинала 2016-12-03 . Получено 2016-11-12 .
  7. ^ ab "Список новых препаратов, одобренных в 2019 году по настоящее время" (PDF) . Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств . 1 октября 2021 г. стр. 4.
  8. ^ abc «Информационный бюллетень о лекарствах - Зональта» (PDF) . Интас Фармасьютикалс . 1 октября 2021 г.
  9. ^ Ранкович З., Бингем М., Харгривз Р. (2012-11-02). Открытие лекарств для психиатрических расстройств. Открытие лекарств. Королевское химическое общество . doi :10.1039/9781849734943. ISBN 978-1-84973-365-6.
  10. ^ ab Ahmad A, Sheikh S, Shah T, Reddy MS, Prasad B, Verma KK и др. (октябрь 2016 г.). «Эндоксифен — новый вариант лечения мании: двойное слепое исследование с активным контролем демонстрирует антиманиакальную эффективность эндоксифена». Clinical and Translational Science . 9 (5): 252–259. doi :10.1111/cts.12407. PMC 5350997 . PMID  27346789. 
  11. ^ Zarate CA, Manji HK (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». CNS Drugs . 23 (7): 569–82. doi :10.2165/00023210-200923070-00003. PMC 2802274 . PMID  19552485. 
  12. ^ ab Ahmad A, Sheikh S, Khan MA, Chaturvedi A, Patel P, Patel R и др. (декабрь 2020 г.). «Эндоксифен: новый ингибитор протеинкиназы C для лечения острой и смешанной мании, связанной с биполярным расстройством I типа». Биполярные расстройства . 23 (6): 595–603. doi :10.1111/bdi.13041. PMID  33368969. S2CID  229688331.
  13. ^ ab Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, Rae JM, Weatherman RV и др. (май 2004 г.). «Фармакологическая характеристика 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена, нового активного метаболита тамоксифена». Breast Cancer Research and Treatment . 85 (2): 151–9. doi :10.1023/B:BREA.0000025406.31193.e8. hdl : 2027.42/44223 . PMID  15111773. S2CID  37932.
  14. ^ ab Kelly PM, Keely NO, Bright SA, Yassin B, Ana G, Fayne D и др. (август 2017 г.). «Новые селективные конъюгаты лигандов эстрогеновых рецепторов, включающие гибридные каркасы эндоксифен-комбретастатин и циклофенил-комбретастатин: синтез и биохимическая оценка». Molecules . 22 (9): 1440. doi : 10.3390/molecules22091440 . PMC 6151695 . PMID  28858267. 
  15. ^ Максимов PY, Макдэниел RE, Фернандес DJ, Бхатта P, Коростышевский VR, Курпан RF, Джордан VC (октябрь 2014 г.). «Фармакологическая значимость эндоксифена при лабораторном моделировании рака молочной железы у пациентов в постменопаузе». Журнал Национального института рака . 106 (10). doi :10.1093/jnci/dju283. PMC 4271116. PMID  25258390 . 
  16. ^ Ali SM, Ahmad A, Shahabuddin S, Ahmad MU, Sheikh S, Ahmad I (апрель 2010 г.). «Эндоксифен — новый мощный ингибитор PKC: потенциальное терапевтическое средство для лечения биполярного расстройства». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (8): 2665–7. doi :10.1016/j.bmcl.2010.02.024. PMID  20227879.
  17. ^ Ахмад А, Шахабуддин С, Шейх С, Кейл П, Кришнаппа М, Ране Р.К., Ахмад И (декабрь 2010 г.). «Эндоксифен, новый краеугольный камень терапии рака груди: демонстрация безопасности, переносимости и системной биодоступности у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия . 88 (6): 814–7. doi :10.1038/clpt.2010.196. PMID  20981001. S2CID  24590365.
  18. ^ Вопросы фармакологии, фармации, исследований лекарственных средств и инноваций в области лекарственных средств: издание 2011 г. ScholarlyEditions. 2012-01-09. ISBN 978-1-4649-6344-5.
  19. ^ Goetz MP (февраль 2018 г.). «Разработка эндоксифена для лечения рака молочной железы». Clinical Advances in Hematology & Oncology . 16 (2): 102–105. PMC 7864591. PMID  29741509 . 

Внешние ссылки