Генетическая ассоциация – это когда один или несколько генотипов в популяции встречаются вместе с фенотипическим признаком чаще, чем можно было бы ожидать при случайном возникновении .
Исследования генетической ассоциации направлены на то, чтобы проверить, различаются ли аллели одного локуса или частоты генотипов или, в более общем смысле, частоты мультилокусных гаплотипов между двумя группами людей, обычно больных людьми, и здоровыми людьми из контрольной группы ). Исследования генетических ассоциаций основаны на том принципе, что генотипы можно сравнивать «напрямую», то есть с последовательностями реальных геномов или экзомов посредством секвенирования всего генома или секвенирования всего экзома . До 2010 года использовались методы секвенирования ДНК.
Генетическая ассоциация может быть между фенотипами, такими как видимые характеристики, такие как цвет или высота цветка, между фенотипом и генетическим полиморфизмом, таким как однонуклеотидный полиморфизм (SNP), или между двумя генетическими полиморфизмами. Ассоциация между генетическими полиморфизмами возникает при неслучайной ассоциации их аллелей в результате их близости на одной хромосоме; это известно как генетическая связь . [ нужна цитата ]
Неравновесие по сцеплению (LD) — это термин, используемый в изучении популяционной генетики для обозначения неслучайной ассоциации аллелей в двух или более локусах, не обязательно на одной и той же хромосоме. Это не то же самое, что сцепление, которое представляет собой явление, при котором два или более локусов хромосомы уменьшают рекомбинацию между собой из-за их физической близости друг к другу. LD описывает ситуацию, в которой некоторые комбинации аллелей или генетических маркеров встречаются в популяции более или менее часто, чем можно было бы ожидать от случайного формирования гаплотипов из аллелей на основе их частот. [ нужна цитата ]
Исследования генетических ассоциаций проводятся для определения того, связан ли генетический вариант с заболеванием или признаком: если ассоциация присутствует, конкретный аллель, генотип или гаплотип полиморфизма или полиморфизмов будут случайно встречаться чаще, чем ожидалось, у человека, несущего черта. Таким образом, человек, несущий одну или две копии варианта высокого риска, подвергается повышенному риску развития сопутствующего заболевания или наличия ассоциированного признака. [ нужна цитата ]
Исследования «случай-контроль» являются классическим эпидемиологическим инструментом. В исследованиях «случай-контроль» используются субъекты, у которых уже есть заболевание, признак или другое состояние, и определяют, есть ли у этих пациентов характеристики, отличающиеся от характеристик тех, у кого нет заболевания или признака. В генетических исследованиях «случай-контроль» частоту аллелей или генотипов сравнивают между случаями и контролем. У больных будет диагностировано изучаемое заболевание или будет обнаружен тестируемый признак; контрольная группа, о которой либо известно, что она не пострадала, либо которые были случайно выбраны из популяции. Разница в частоте аллеля или генотипа тестируемого полиморфизма между двумя группами указывает на то, что генетический маркер может увеличивать риск заболевания или вероятность проявления признака или находиться в неравновесии по сцеплению с полиморфизмом, который это повышает. Гаплотипы также могут демонстрировать связь с заболеванием или признаком. Одним из первых успехов в этой области было обнаружение единственной базовой мутации в некодирующей области гена APOC3 (ген аполипопротеина C3), которая ассоциировалась с более высоким риском гипертриглицеридемии и атеросклероза [1] с использованием схемы «случай-контроль».
Одна из проблем схемы «случай-контроль» заключается в том, что частоты генотипов и гаплотипов различаются в зависимости от этнической или географической популяции. Если группы больных и контрольной группы плохо совпадают по этнической принадлежности или географическому происхождению, то может возникнуть ложноположительная связь из-за мешающего эффекта расслоения населения .
Проекты семейных ассоциаций направлены на то, чтобы избежать потенциальных мешающих эффектов расслоения населения, используя родителей или незатронутых братьев и сестер в качестве контроля для случая (пораженный потомок/брат или сестра). Чаще всего используются два аналогичных теста: тест на неравновесие передачи (TDT) и гаплоидный относительный риск (HRR). Оба измеряют ассоциацию генетических маркеров в нуклеарных семьях путем передачи от родителей потомству. Если аллель увеличивает риск заболевания, то ожидается, что этот аллель будет чаще передаваться от родителя потомству в популяциях с этим заболеванием.
Количественный признак (см. локус количественного признака ) — это измеримый признак, который демонстрирует постоянные изменения, например, рост или вес. Количественные признаки часто имеют «нормальное» распределение в популяции. В дополнение к схеме «случай-контроль» количественную ассоциацию признаков можно также выполнить с использованием несвязанной выборки населения или семейных трио, в которых количественный признак измеряется у потомства.
Доказательства связи основаны на MNA, которые обычно основаны на исследованиях, включающих большие размеры выборок, таких как полногеномные исследования ассоциаций. Из-за небольшого количества эмпирических данных, связывающих результаты исследования и его дизайн, предвзятость в исследованиях генетических ассоциаций не совсем понятна. [2]
На основе непрерывных или бинарных признаков наследуемость (от 0 до 1, где 0 означает ненаследственность) обычно указывается соответственно по доле фенотипической изменчивости, которую можно отнести к генетической изменчивости, или по доле дисперсии, приписываемой генетической изменчивости. [3]