stringtranslate.com

Инсулиновый рецептор

Инсулиновый рецептор ( IR ) — это трансмембранный рецептор , который активируется инсулином , IGF-I , IGF-II и принадлежит к большому классу рецепторных тирозинкиназ . [5] Метаболически инсулиновый рецептор играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы ; функциональном процессе, который при дегенеративных состояниях может привести к ряду клинических проявлений, включая диабет и рак . [6] [7] Сигнализация инсулина контролирует доступ к глюкозе крови в клетках организма. Когда уровень инсулина падает, особенно у людей с высокой чувствительностью к инсулину, клетки организма начинают иметь доступ только к липидам, которые не требуют транспорта через мембрану. Таким образом, таким образом, инсулин также является ключевым регулятором жирового обмена. Биохимически инсулиновый рецептор кодируется одним геном INSR , из которого попеременный сплайсинг во время транскрипции приводит к изоформам IR-A или IR-B . [8] Последующие посттрансляционные события любой изоформы приводят к образованию протеолитически расщепленных α- и β-субъединиц, которые при объединении в конечном итоге способны к гомо- или гетеродимеризации с образованием ≈320 кДа дисульфидно-связанного трансмембранного инсулинового рецептора. [8]

Структура

Первоначально транскрипция альтернативных вариантов сплайсинга, полученных из гена INSR, транслируется с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором исключен экзон 11, и IR-B, в котором включен экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше внутреннего сайта протеолитического расщепления фурина .

Цветовая схема инсулинового рецептора

При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления на α- и β-цепи, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначаемой αCT), где они, как предполагается, влияют на взаимодействие рецептора с лигандом . [9]

Каждый изометрический мономер структурно организован в 8 отдельных доменов, состоящих из: богатого лейцином повторяющегося домена (L1, остатки 1–157), богатой цистеином области (CR, остатки 158–310), дополнительного богатого лейцином повторяющегося домена (L2, остатки 311–470), трех доменов фибронектина типа III ; FnIII-1 (остатки 471–595), FnIII-2 (остатки 596–808) и FnIII-3 (остатки 809–906). Кроме того, в FnIII-2 находится вставной домен (ID, остатки 638–756), содержащий сайт расщепления фурина α/β, из которого протеолиз приводит к образованию доменов IDα и IDβ. В β-цепи, ниже домена FnIII-3, находится трансмембранная спираль (TH) и внутриклеточная юкстамембранная (JM) область, непосредственно выше каталитического домена внутриклеточной тирозинкиназы (TK), ответственного за последующие внутриклеточные сигнальные пути. [10]

При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи гетеро- или гомодимеризация рецептора поддерживается ковалентно между цепями посредством одной дисульфидной связи, а между мономерами в димере посредством двух дисульфидных связей, отходящих от каждой α-цепи. Общая трехмерная структура эктодомена , обладающая четырьмя сайтами связывания лигандов, напоминает перевернутую букву «V», причем каждый мономер повернут приблизительно в 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой букве «V», а домены L2 и FnIII-1 от каждого мономера образуют вершину перевернутой буквы «V». [10] [11]

Связывание лиганда

Изменения конформации, вызванные лигандом, в полноразмерном человеческом рецепторе инсулина, восстановленном в нанодисках. Слева — неактивированная конформация рецептора; справа — конформация рецептора, активированного инсулином. Изменения визуализированы с помощью электронной микроскопии отдельной молекулы (верхняя панель) и схематически изображены в виде мультфильма (нижняя панель). [12]
Слева - крио-ЭМ структура лиганд-насыщенного эктодомена IR; справа - 4 сайта связывания и структура IR после связывания, схематически изображенная в виде мультфильма. [13]

Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин , IGF-I и IGF-II . С помощью крио-ЭМ было получено структурное представление о конформационных изменениях при связывании инсулина. Связывание лиганда с α-цепями димерного эктодомена IR изменяет его из перевернутой V-образной формы в T-образную, и это изменение структурно распространяется на трансмембранные домены, которые становятся ближе, в конечном итоге приводя к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK β-цепи. [12] Эти изменения облегчают набор специфических адаптерных белков, таких как субстратные белки инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к SH2-B ( Src Homology 2 - B), APS и протеинфосфатазы, такие как PTP1B , в конечном итоге способствуя нисходящим процессам, включающим гомеостаз глюкозы в крови. [14]

Строго говоря, связь между IR и лигандом демонстрирует сложные аллостерические свойства. Это было показано с использованием графиков Скэтчарда , которые определили, что измерение отношения связанного с IR лиганда к несвязанному лиганду не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации связанного с IR лиганда, предполагая, что IR и его соответствующий лиганд разделяют связь кооперативного связывания . [15] Более того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда ускоряется при добавлении несвязанного лиганда, подразумевает, что природа этого сотрудничества отрицательна; другими словами, что первоначальное связывание лиганда с IR ингибирует дальнейшее связывание с его вторым активным сайтом - проявление аллостерического ингибирования. [15]

Эти модели утверждают, что каждый мономер IR обладает 2 сайтами связывания инсулина; сайт 1, который связывается с «классической» связывающей поверхностью инсулина : состоящей из доменов L1 плюс αCT, и сайт 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, которые, как предсказано, связываются с «новым» сайтом связывания гексамерной поверхности инсулина. [5] Поскольку каждый мономер, вносящий вклад в эктодомен IR, демонстрирует 3D «зеркальную» комплементарность, N-концевой сайт 1 одного мономера в конечном итоге сталкивается с C-концевым сайтом 2 второго мономера, причем это также верно для зеркального комплемента каждого мономера (противоположная сторона структуры эктодомена). Современная литература различает сайты связывания комплемента, обозначая номенклатуру сайта 1 и сайта 2 второго мономера либо как сайт 3 и сайт 4, либо как сайт 1' и сайт 2' соответственно. [5] [14] Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (которая имеет две поверхности связывания) через 4 местоположения, являющиеся сайтом 1, 2, (3/1') или (4/2'). Поскольку каждый сайт 1 проксимально обращен к сайту 2, при связывании инсулина с определенным сайтом, прогнозируется «сшивание» через лиганд между мономерами (т. е. как [мономер 1 Сайт 1 - инсулин - мономер 2 Сайт (4/2')] или как [мономер 1 Сайт 2 - инсулин - мономер 2 Сайт (3/1')]). В соответствии с текущим математическим моделированием кинетики IR-инсулина, существуют два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. что в результате вышеупомянутого наблюдения отрицательного взаимодействия между IR и его лигандом последующее связывание лиганда с IR снижается и 2. что физическое действие сшивания приводит эктодомен в такую ​​конформацию , которая необходима для внутриклеточного фосфорилирования тирозина (т.е. эти события служат требованиями для активации рецептора и последующего поддержания гомеостаза глюкозы в крови). [14]

Применяя крио-ЭМ и моделирование молекулярной динамики рецептора, восстановленного в нанодисках , была визуализирована структура всего димерного эктодомена инсулинового рецептора с четырьмя связанными молекулами инсулина, тем самым подтверждая и напрямую показывая биохимически предсказанные 4 места связывания. [13]

Агонисты

Было идентифицировано несколько агонистов рецепторов инсулина с малыми молекулами . [16]

Путь передачи сигнала

Инсулиновый рецептор — это тип тирозинкиназного рецептора , в котором связывание агонистического лиганда запускает автофосфорилирование остатков тирозина, при этом каждая субъединица фосфорилирует своего партнера. Добавление фосфатных групп создает сайт связывания для субстрата инсулинового рецептора (IRS-1), который впоследствии активируется посредством фосфорилирования. Активированный IRS-1 инициирует путь передачи сигнала и связывается с фосфоинозитид 3-киназой (PI3K), в свою очередь вызывая ее активацию. Затем это катализирует превращение фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата в фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP 3 ). PIP 3 действует как вторичный мессенджер и вызывает активацию фосфатидилинозитол-зависимой протеинкиназы, которая затем активирует несколько других киназ — в первую очередь протеинкиназу B , (PKB, также известную как Akt). PKB запускает транслокацию везикул, содержащих переносчик глюкозы ( GLUT4 ), к клеточной мембране посредством активации белков SNARE , чтобы облегчить диффузию глюкозы в клетку. PKB также фосфорилирует и ингибирует киназу гликогенсинтазы , которая является ферментом, ингибирующим гликогенсинтазу . Таким образом, PKB действует, чтобы запустить процесс гликогенеза, что в конечном итоге снижает концентрацию глюкозы в крови. [17]

Передача сигнала инсулина
  • Влияние инсулина на усвоение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает множество каскадов активации белков (2). К ним относятся: транслокация транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез жирных кислот (6).
    Влияние инсулина на усвоение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает множество каскадов активации белков (2). К ним относятся: транслокация транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез жирных кислот (6).
  • Передача сигнала инсулина: в конце процесса передачи активированный белок связывается с фосфолипидами PIP2, встроенными в мембрану.
    Передача сигнала инсулина: в конце процесса передачи активированный белок связывается с фосфолипидами PIP 2 , встроенными в мембрану.

Функция

Регуляция экспрессии генов

Активированный IRS-1 действует как вторичный мессенджер внутри клетки, стимулируя транскрипцию генов, регулируемых инсулином. Сначала белок Grb2 связывает остаток P-Tyr IRS-1 в своем домене SH2 . Затем Grb2 способен связывать SOS, который, в свою очередь, катализирует замену связанного GDP на GTP на Ras, G-белке . Затем этот белок начинает каскад фосфорилирования, достигающий кульминации в активации митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), которая проникает в ядро ​​и фосфорилирует различные ядерные факторы транскрипции (такие как Elk1 ).

Стимуляция синтеза гликогена

Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором через IRS-1. В этом случае именно домен SH2 киназы PI-3 (PI-3K) связывает P-Tyr IRS-1. Теперь активированный PI-3K может преобразовывать мембранный липид фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2 ) в фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP 3 ). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB ( Akt ) через фосфорилирование. Затем PKB фосфорилирует несколько целевых белков, включая киназу гликогенсинтазы 3 (GSK-3). GSK-3 отвечает за фосфорилирование (и, таким образом, дезактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он дезактивируется и не может дезактивировать гликогенсинтазу. Таким окольным путем инсулин увеличивает синтез гликогена.

Деградация инсулина

После того, как молекула инсулина прикрепилась к рецептору и осуществила свое действие, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду или может быть разрушена клеткой. Распад обычно включает эндоцитоз комплекса инсулин-рецептор с последующим действием фермента, разрушающего инсулин . Большинство молекул инсулина разрушаются клетками печени . Было подсчитано, что типичная молекула инсулина окончательно разрушается примерно через 71 минуту после ее первоначального выброса в кровоток. [18]

Иммунная система

Помимо метаболической функции, рецепторы инсулина также экспрессируются на иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и Т-клетки. На Т-клетках экспрессия рецепторов инсулина не обнаруживается в состоянии покоя, но повышается при активации рецептора Т-клеток (TCR). Действительно, было показано, что инсулин при экзогенной подаче стимулирует пролиферацию Т-клеток in vitro в животных моделях. Сигнализация рецептора инсулина важна для максимизации потенциального эффекта Т-клеток во время острой инфекции и воспаления. [19] [20]

Патология

Основная деятельность активации инсулинового рецептора заключается в индуцировании поглощения глюкозы. По этой причине «инсулиновая нечувствительность», или снижение сигнала инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки не способны поглощать глюкозу, результатом чего является гипергликемия (увеличение циркулирующей глюкозы) и все последствия, которые возникают в результате диабета.

У пациентов с резистентностью к инсулину может наблюдаться черный акантоз .

Было описано несколько пациентов с гомозиготными мутациями в гене INSR , что вызывает синдром Донохью или лепреконизм. Это аутосомно-рецессивное заболевание приводит к полностью нефункциональному рецептору инсулина. У этих пациентов низко посаженные, часто оттопыренные уши, раздутые ноздри, утолщенные губы и серьезная задержка роста. В большинстве случаев прогноз для этих пациентов крайне неблагоприятный, смерть наступает в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Рабсона-Менденхолла , при котором у пациентов характерно аномальные зубы, гипертрофированная десна (десны) и увеличение эпифиза . Оба заболевания сопровождаются колебаниями уровня глюкозы : после еды уровень глюкозы изначально очень высок, а затем быстро падает до аномально низкого уровня. [21] Другие генетические мутации гена рецептора инсулина могут вызывать тяжелую резистентность к инсулину. [22]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор инсулина взаимодействует с

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171105 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005534 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Ward CW, Lawrence MC (апрель 2009 г.). «Лиганд-индуцированная активация инсулинового рецептора: многоступенчатый процесс, включающий структурные изменения как в лиганде, так и в рецепторе». BioEssays . 31 (4): 422–34. doi :10.1002/bies.200800210. PMID  19274663. S2CID  27645596.
  6. ^ Ebina Y, Ellis L, Jarnagin K, Edery M, Graf L, Clauser E, Ou JH, Masiarz F, Kan YW, Goldfine ID (апрель 1985 г.). «КДНК человеческого инсулинового рецептора: структурная основа гормонально-активируемой трансмембранной сигнализации». Cell . 40 (4): 747–58. doi :10.1016/0092-8674(85)90334-4. PMID  2859121. S2CID  23230348.
  7. ^ Малагуарнера Р., Сакко А., Вочи С., Пандини Дж., Виньери Р., Бельфиоре А. (май 2012 г.). «Проинсулин с высоким сродством связывается с изоформой А инсулинового рецептора и преимущественно активирует митогенный путь». Эндокринология . 153 (5): 2152–63. дои : 10.1210/en.2011-1843 . ПМИД  22355074.
  8. ^ ab Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R (октябрь 2009 г.). «Изоформы рецепторов инсулина и гибриды рецепторов инсулина/инсулиноподобного фактора роста в физиологии и болезнях». Endocrine Reviews . 30 (6): 586–623. doi : 10.1210/er.2008-0047 . PMID  19752219.
  9. ^ Knudsen L, De Meyts P, Kiselyov VV (декабрь 2011 г.). "Insight into the molecular basic for the kinetic differences between the two sugar receptor isoforms" (PDF) . The Biochemical Journal . 440 (3): 397–403. doi :10.1042/BJ20110550. PMID  21838706.
  10. ^ ab Smith BJ, Huang K, Kong G, Chan SJ, Nakagawa S, Menting JG, Hu SQ, Whittaker J, Steiner DF, Katsoyannis PG, Ward CW, Weiss MA, Lawrence MC (апрель 2010 г.). «Структурное разрешение тандемного гормон-связывающего элемента в рецепторе инсулина и его значение для разработки пептидных агонистов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6771–6. Bibcode : 2010PNAS..107.6771S. doi : 10.1073/pnas.1001813107 . PMC 2872410. PMID  20348418 . 
  11. ^ McKern NM, Lawrence MC, Streltsov VA, Lou MZ, Adams TE, Lovrecz GO, Elleman TC, Richards KM, Bentley JD, Pilling PA, Hoyne PA, Cartledge KA, Pham TM, Lewis JL, Sankovich SE, Stoichevska V, Da Silva E, Robinson CP, Frenkel MJ, Sparrow LG, Fernley RT, Epa VC, Ward CW (сентябрь 2006 г.). «Структура эктодомена инсулинового рецептора выявляет сложенную конформацию». Nature . 443 (7108): 218–21. Bibcode :2006Natur.443..218M. doi :10.1038/nature05106. PMID  16957736. S2CID  4381431.
  12. ^ ab Gutmann T, Kim KH, Grzybek M, Walz T, Coskun Ü (май 2018 г.). «Визуализация трансмембранной сигнализации, индуцированной лигандом, в полноразмерном рецепторе человеческого инсулина». The Journal of Cell Biology . 217 (5): 1643–1649. doi :10.1083/jcb.201711047. PMC 5940312 . PMID  29453311. 
  13. ^ ab Gutmann T, Schäfer IB, Poojari C, Brankatschk B, Vattulainen I, Strauss M, Coskun Ü (январь 2020 г.). "Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated oxygen receptor ectodomain". The Journal of Cell Biology . 219 (1). doi : 10.1083/jcb.201907210 . PMC 7039211. PMID  31727777 . 
  14. ^ abc Киселёв ВВ, Верстейхе С, Гоген Л, Де Мейтс П (февраль 2009). "Модель гармонического осциллятора аллостерического связывания и активации рецепторов инсулина и IGF1". Молекулярная системная биология . 5 (5): 243. doi :10.1038/msb.2008.78. PMC 2657531. PMID  19225456 . 
  15. ^ ab de Meyts P, Roth J, Neville DM, Gavin JR, Lesniak MA (ноябрь 1973 г.). «Взаимодействие инсулина с его рецепторами: экспериментальные доказательства отрицательной кооперативности». Biochemical and Biophysical Research Communications . 55 (1): 154–61. doi :10.1016/S0006-291X(73)80072-5. PMID  4361269.
  16. ^ Кумар Л., Визгаудис В., Кляйн-Ситхараман Дж. (июль 2022 г.). «Структурное исследование связывания лигандов в рецепторе человеческого инсулина». Br J Pharmacol . 179 (14): 3512–3528. doi : 10.1111/bph.15777 . PMID  34907529. S2CID  245242018.
  17. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж., Страйер Л., Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). У. Х. Фриман. ISBN 0716730510.
  18. ^ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (октябрь 1998 г.). «Деградация инсулина: прогресс и потенциал». Endocrine Reviews . 19 (5): 608–24. doi : 10.1210/edrv.19.5.0349 . PMID  9793760.
  19. ^ Tsai S, Clemente-Casares X, Zhou AC, Lei H, Ahn JJ, Chan YT и др. (август 2018 г.). «Стимуляция, опосредованная рецепторами инсулина, повышает иммунитет Т-клеток во время воспаления и инфекции». Cell Metabolism . 28 (6): 922–934.e4. doi : 10.1016/j.cmet.2018.08.003 . PMID  30174303.
  20. ^ Fischer HJ, Sie C, Schumann E, Witte AK, Dressel R, van den Brandt J, Reichardt HM (март 2017 г.). «Инсулиновый рецептор играет решающую роль в функционировании Т-клеток и адаптивном иммунитете». Журнал иммунологии . 198 (5): 1910–1920. doi : 10.4049/jimmunol.1601011 . PMID  28115529.
  21. ^ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (июнь 2002 г.). «Корреляция генотипа и фенотипа при наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Human Molecular Genetics . 11 (12): 1465–75. doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . PMID  12023989. S2CID  15924838.
  22. ^ Мелвин А., Стирс А. (2017). «Тяжелая резистентность к инсулину: патологии». Practical Diabetes . 34 (6): 189–194a. doi : 10.1002/pdi.2116 . S2CID  90238599. Получено 31 октября 2020 г.
  23. ^ Maddux BA, Goldfine ID (январь 2000 г.). «Ингибирование функции рецептора инсулина мембранным гликопротеином PC-1 происходит посредством прямого взаимодействия с альфа-субъединицей рецептора». Диабет . 49 (1): 13–9. doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . PMID  10615944.
  24. ^ Langlais P, Dong LQ, Hu D, Liu F (июнь 2000 г.). «Идентификация Grb10 как прямого субстрата для членов семейства тирозинкиназ Src». Oncogene . 19 (25): 2895–903. doi :10.1038/sj.onc.1203616. PMID  10871840. S2CID  25923169.
  25. ^ Hansen H, Svensson U, Zhu J, Laviola L, Giorgino F, Wolf G, Smith RJ, Riedel H (апрель 1996 г.). «Взаимодействие между доменом Grb10 SH2 и карбоксильным концом инсулинового рецептора». Журнал биологической химии . 271 (15): 8882–6. doi : 10.1074/jbc.271.15.8882 . PMID  8621530.
  26. ^ Liu F, Roth RA (октябрь 1995 г.). «Grb-IR: белок, содержащий домен SH2, который связывается с рецептором инсулина и подавляет его функцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (22): 10287–91. Bibcode : 1995PNAS...9210287L. doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . PMC 40781. PMID  7479769 . 
  27. ^ He W, Rose DW, Olefsky JM, Gustafson TA (март 1998 г.). «Grb10 взаимодействует по-разному с рецептором инсулина, рецептором инсулиноподобного фактора роста I и рецептором эпидермального фактора роста через домен Grb10 Src homology 2 (SH2) и второй новый домен, расположенный между доменами плекстрина и SH2». Журнал биологической химии . 273 (12): 6860–7. doi : 10.1074/jbc.273.12.6860 . PMID  9506989.
  28. ^ Frantz JD, Giorgetti-Peraldi S, Ottinger EA, Shoelson SE (январь 1997 г.). "Human GRB-IRbeta/GRB10. Варианты сплайсинга белка, связывающего рецепторы инсулина и фактора роста с доменами PH и SH2". Журнал биологической химии . 272 ​​(5): 2659–67. doi : 10.1074/jbc.272.5.2659 . PMID  9006901.
  29. ^ Kasus-Jacobi A, Béréziat V, Perdereau D, Girard J, Burnol AF (апрель 2000 г.). «Доказательства взаимодействия между рецептором инсулина и Grb7. Роль двух его связывающих доменов, PIR и SH2». Oncogene . 19 (16): 2052–9. doi :10.1038/sj.onc.1203469. PMID  10803466. S2CID  10955124.
  30. ^ Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF (январь 2002 г.). «Фосфорилирование Ser307 в субстрате инсулинового рецептора-1 блокирует взаимодействие с инсулиновым рецептором и ингибирует действие инсулина». Журнал биологической химии . 277 (2): 1531–7. doi : 10.1074/jbc.M101521200 . PMID  11606564.
  31. ^ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (март 1996). «Субстрат инсулинового рецептора-2 связывается с инсулиновым рецептором через свой домен, связывающий фосфотирозин, и через недавно идентифицированный домен, включающий аминокислоты 591-786». Журнал биологической химии . 271 (11): 5980–3. doi : 10.1074/jbc.271.11.5980 . PMID  8626379.
  32. ^ O'Neill TJ, Zhu Y, Gustafson TA (апрель 1997 г.). «Взаимодействие MAD2 с карбоксильным концом рецептора инсулина, но не с IGFIR. Доказательства высвобождения из рецептора инсулина после активации». Журнал биологической химии . 272 ​​(15): 10035–40. doi : 10.1074/jbc.272.15.10035 . PMID  9092546.
  33. ^ Braiman L, Alt A, Kuroki T, Ohba M, Bak A, Tennenbaum T, Sampson SR (апрель 2001 г.). «Инсулин вызывает специфическое взаимодействие между рецептором инсулина и протеинкиназой C-дельта в первичной культивируемой скелетной мышце». Молекулярная эндокринология . 15 (4): 565–74. doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . PMID  11266508.
  34. ^ Rosenzweig T, Braiman L, Bak A, Alt A, Kuroki T, Sampson SR (июнь 2002 г.). «Дифференциальные эффекты фактора некроза опухоли-альфа на изоформы протеинкиназы C альфа и дельта опосредуют ингибирование сигнализации инсулинового рецептора». Диабет . 51 (6): 1921–30. doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . PMID  12031982.
  35. ^ Maegawa H, Ugi S, Adachi M, Hinoda Y, Kikkawa R, Yachi A, Shigeta Y, Kashiwagi A (март 1994). «Киназа рецептора инсулина фосфорилирует протеинтирозинфосфатазу, содержащую области гомологии Src 2, и модулирует ее активность PTPase in vitro». Biochemical and Biophysical Research Communications . 199 (2): 780–5. doi :10.1006/bbrc.1994.1297. PMID  8135823.
  36. ^ Харитоненков А., Шнекенбургер Дж., Чен З., Князев П., Али С., Цвик Э., Уайт М., Ульрих А. (декабрь 1995 г.). «Адаптерная функция протеинтирозиновой фосфатазы 1D во взаимодействии инсулинового рецептора/субстрата инсулинового рецептора-1». Журнал биологической химии . 270 (49): 29189–93. doi : 10.1074/jbc.270.49.29189 . PMID  7493946.
  37. ^ Котани К, Уайлден П, Пиллэй ТС (октябрь 1998 г.). «SH2-Balpha — это адаптерный белок инсулинового рецептора и субстрат, который взаимодействует с активационной петлей инсулиновой рецепторной киназы». Биохимический журнал . 335 (1): 103–9. doi :10.1042/bj3350103. PMC 1219757. PMID  9742218 . 
  38. ^ Nelms K, O'Neill TJ, Li S, Hubbard SR, Gustafson TA, Paul WE (декабрь 1999 г.). «Альтернативный сплайсинг, локализация генов и связывание SH2-B с доменом киназы рецептора инсулина». Геном млекопитающих . 10 (12): 1160–7. doi :10.1007/s003359901183. PMID  10594240. S2CID  21060861.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки