В биологии клетки белки , ассоциированные с микротрубочками ( MAP ), представляют собой белки, которые взаимодействуют с микротрубочками клеточного цитоскелета . MAP являются неотъемлемой частью стабильности клетки и ее внутренних структур, а также транспорта компонентов внутри клетки.
MAP связываются с субъединицами тубулина , которые составляют микротрубочки, чтобы регулировать их стабильность. Большое разнообразие MAP было идентифицировано во многих различных типах клеток , и было обнаружено, что они выполняют широкий спектр функций. Они включают как стабилизацию, так и дестабилизацию микротрубочек, направление микротрубочек к определенным клеточным локациям, сшивание микротрубочек и опосредование взаимодействий микротрубочек с другими белками в клетке. [1]
Внутри клетки MAP связываются непосредственно с димерами тубулина микротрубочек. Это связывание может происходить как с полимеризованным , так и с деполимеризованным тубулином и в большинстве случаев приводит к стабилизации структуры микротрубочек, что еще больше способствует полимеризации. Обычно это C-концевой домен MAP, который взаимодействует с тубулином, в то время как N-концевой домен может связываться с клеточными везикулами, промежуточными филаментами или другими микротрубочками. Связывание MAP с микротрубочками регулируется посредством фосфорилирования MAP . Это достигается посредством функции белка киназы, регулирующей сродство к микротрубочкам (MARK) . Фосфорилирование MAP с помощью MARK заставляет MAP отсоединяться от любых связанных микротрубочек. [2] Это отсоединение обычно связано с дестабилизацией микротрубочки, заставляющей ее распадаться. Таким образом, стабилизация микротрубочек с помощью MAP регулируется внутри клетки посредством фосфорилирования.
MAP были разделены на несколько различных категорий и подкатегорий. Существуют «структурные» MAP, которые связываются вдоль микротрубочек, и MAP «+TIP», которые связываются с растущим концом микротрубочек. Структурные MAP были разделены на семейства MAP1, MAP2, MAP4 и Tau. MAP +TIP — это моторные белки, такие как кинезин , динеины и другие MAP.
MAP1a ( MAP1A ) и MAP1b ( MAP1B ) являются двумя основными членами семейства MAP1. Эти два белка имеют высокую молекулярную массу. Они связываются с микротрубочками посредством зарядовых взаимодействий, механизм, отличный от многих других MAP. В то время как C-концы этих MAP связывают микротрубочки, N-концы связывают другие части цитоскелета или плазматической мембраны , чтобы контролировать расстояние между микротрубочками внутри клетки. Члены семейства MAP1 находятся в аксонах и дендритах нервных клеток .
Другой член этого семейства — MAP1S , имеющий низкую молекулярную массу. Было обнаружено, что MAP1S регулирует деление и гибель клеток [1]
Семейство MAP2 участвует в развитии нейронов, в основном присутствует на ранних стадиях формирования аксона, а затем исчезает позже. Однако они также существуют в зрелых дендритах. Различные формы MAP2 образуются различными посттрансляционными модификациями мРНК.
Ранее считалось, что MAP4 не существует в нейронной ткани, однако MAP-SP был обнаружен в некоторых тканях мозга млекопитающих. MAP4 не ограничивается только нервными клетками, но может быть обнаружен практически во всех типах клеток.
В основном связаны с аномалиями, которые приводят к нейродегенеративным заболеваниям . Тау-белки стабилизируют микротрубочки и, таким образом, сдвигают кинетику реакции в пользу добавления новых субъединиц, ускоряя рост микротрубочек. Тау имеет дополнительную функцию облегчения связывания микротрубочек внутри нервной клетки. Функция тау связана с неврологическим состоянием болезни Альцгеймера. В нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера тау образует аномальные агрегаты. Этот агрегированный тау часто сильно изменен, чаще всего через гиперфосфорилирование. Как описано выше, фосфорилирование MAP заставляет их отсоединяться от микротрубочек. Таким образом, гиперфосфорилирование тау приводит к массивному отсоединению, что, в свою очередь, значительно снижает стабильность микротрубочек в нервных клетках.[9] Это увеличение нестабильности микротрубочек может быть одной из основных причин симптомов болезни Альцгеймера.
MAP типа II обнаружены исключительно в нервных клетках млекопитающих. Это наиболее хорошо изученные MAP — MAP2 и тау ( MAPT ), которые участвуют в определении структуры различных частей нервных клеток, при этом MAP2 обнаружен в основном в дендритах, а тау — в аксоне. Эти белки имеют консервативный домен связывания микротрубочек на С-конце и вариабельные домены N-конца , выступающие наружу, вероятно, взаимодействующие с другими белками. MAP2 и тау стабилизируют микротрубочки и, таким образом, сдвигают кинетику реакции в пользу добавления новых субъединиц, ускоряя рост микротрубочек. Было показано, что и MAP2, и тау стабилизируют микротрубочки, связываясь с внешней поверхностью протофиламентов микротрубочек. [3] В одном исследовании было высказано предположение, что MAP2 и тау связываются на внутренней поверхности микротрубочек на том же участке мономеров тубулина, что и препарат Таксол , который используется при лечении рака, [4], но это исследование не было подтверждено. MAP2 связывается кооперативным образом, при этом многие белки MAP2 связываются с одной микротрубочкой, способствуя стабилизации. Тау имеет дополнительную функцию, облегчая связывание микротрубочек внутри нервной клетки. [5]
Функция тау связана с неврологическим состоянием болезнью Альцгеймера . В нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера тау образует аномальные агрегаты. Этот агрегированный тау часто сильно изменен, чаще всего через гиперфосфорилирование. Как описано выше, фосфорилирование MAP заставляет их отсоединяться от микротрубочек. Таким образом, гиперфосфорилирование тау приводит к массивному отсоединению, что, в свою очередь, значительно снижает стабильность микротрубочек в нервных клетках. [6] Это увеличение нестабильности микротрубочек может быть одной из основных причин симптомов болезни Альцгеймера.
В отличие от MAP, описанных выше, MAP4 ( MAP4 ) не ограничивается только нервными клетками, а может быть обнаружен практически во всех типах клеток. Как MAP2 и тау, MAP4 отвечает за стабилизацию микротрубочек. [7] MAP4 также связан с процессом деления клеток. [8]
Помимо классических групп MAP, были идентифицированы новые MAP, которые связывают длину микротрубочек. К ним относятся STOP (также известный как MAP6) и ensconsin (также известный как MAP7).
Кроме того, были идентифицированы белки отслеживания плюс-конца, которые связываются с самым кончиком растущих микротрубочек. К ним относятся EB1 , EB2 , EB3 , p150Glued , Dynamitin , Lis1 , CLIP170 , CLIP115 , CLASP1 и CLASP2 .
Другой MAP, функция которого была исследована во время деления клеток, известен как XMAP215 («X» означает Xenopus ). XMAP215 обычно связывают со стабилизацией микротрубочек. Во время митоза динамическая нестабильность микротрубочек, как было замечено, возрастает примерно в десять раз. Это частично связано с фосфорилированием XMAP215, что делает катастрофы (быструю деполимеризацию микротрубочек) более вероятными. Таким образом, фосфорилирование MAP играет роль в митозе.
Существует множество других белков, которые влияют на поведение микротрубочек, например, катастрофин , который дестабилизирует микротрубочки, катанин , который их разрывает, и ряд моторных белков, которые транспортируют везикулы по ним. Некоторые моторные белки изначально были обозначены как MAP, прежде чем было обнаружено, что они используют гидролиз АТФ для транспортировки груза. В целом, все эти белки не считаются «MAP», поскольку они не связываются напрямую с мономерами тубулина, что является определяющей характеристикой MAP. MAP связываются напрямую с микротрубочками, чтобы стабилизировать или дестабилизировать их и связывать их с различными клеточными компонентами, включая другие микротрубочки.