stringtranslate.com

Мембранно-опосредованная анестезия

Мембранно-опосредованная анестезия или анестезия (Великобритания) представляет собой механизм действия , при котором анестетик оказывает свое действие через липидную мембрану. Установленный механизм существует как для общих, так и для местных анестетиков. [1] [2] Место связывания анестетика находится внутри упорядоченных липидов, и связывание нарушает функцию упорядоченных липидов. См. «Теории общего анестетического действия» для более широкого обсуждения чисто теоретических механизмов.

Общие анестетики

Ингаляционные анестетики проникают в мембрану и нарушают функцию упорядоченных липидов. [3] Мембраны, как и белки, состоят из упорядоченных и неупорядоченных участков. [4] Упорядоченная область мембраны содержит сайт связывания пальмитата , который управляет ассоциацией пальмитоилированных белков с кластерами липидов GM1 (иногда называемыми липидными рафтами). Связывание пальмитата с липидными рафтами регулирует сродство большинства белков к липидным рафтам. [5]

Анестетик (оранжевый) показан конкурирующим с пальмитатами (синий) пальмитоилированного белка (зеленый). Смещение белка из упорядоченных липидов в мембране (серый цвет) повышает чувствительность белка к анестетику. Пальмитатный сайт селективен и имеет структуру, аналогичную белку, несмотря на то, что состоит из липидов.

Ингаляционные анестетики проникают в липидную мембрану и нарушают связывание пальмитата с липидами GM1 (см. рисунок). Анестетик неспецифически связывается с определенным пальмитатным участком. Кластеры липидов GM1 сохраняются, но теряют способность связывать пальмитоилированные белки. [6]

ПЛД2

Фосфолипаза D2 (PLD2) представляет собой пальмитоилированный белок, который активируется презентацией субстрата . [7] Анестетики заставляют PLD2 перемещаться из липидов GM1, где у него нет доступа к своему субстрату, к домену PIP2 , который имеет обильный субстрат PLD2. [8] Животные с генетически истощенным PLD2 были значительно устойчивы к анестетикам. Анестетики ксенон, хлороформ, изофлуоран и пропофол активируют PLD в культивируемых клетках.

ТРЕК-1

Связанный с Twik калиевый канал ( TREK-1 ) локализуется в упорядоченных липидах посредством взаимодействия с PLD2. Вытеснение комплекса из липидов GM1 приводит к перемещению комплекса в кластеры. Продукт PLD2, фосфатидная кислота (PA), напрямую активирует TREK-1. [9] Было показано, что анестезиологическая чувствительность TREK-1 осуществляется через PLD2, и эта чувствительность может передаваться в TRAAK, канал, который в противном случае нечувствителен к анестезии. [10]

ГАБААР

Мембранно-опосредованный механизм все еще исследуется. Тем не менее, гамма-субъединица GABAAR пальмитоилирована, а альфа-субъединица связывается с PIP2. Когда агонист ГАМК связывается с ГАМКАР, он вызывает транслокацию в тонкие липиды рядом с PIP2. [11] Таким образом , нарушение локализации, опосредованной пальмитатом, под воздействием анестезии должно привести к тому, что канал будет двигаться так же, как и агонист, но это еще не подтверждено.

Эндоцитоз

Эндоцитоз помогает регулировать время пребывания ионного канала на поверхности мембраны. Липиды GM1 являются местом эндоцитоза. Анестетики гидроксихлорохин, тетракаин и лидокаин блокировали вход пальмитоилированного белка в эндоцитозный путь. [12] Блокируя доступ к липидам GM1, анестетики блокируют доступ к эндоцитозу посредством мембранно-опосредованного механизма.

Местные анестетики

Местные анестетики нарушают упорядоченные липидные домены, и это может привести к выходу PLD2 из липидного рафта. [13] Они также нарушают взаимодействие белков с PIP2. [14]

История

Более 100 лет назад была предложена объединяющая теория анестезии, основанная на коэффициенте распределения масла. В 70-х годах эта концепция была распространена на нарушение распределения липидов. [15] Само разделение является неотъемлемой частью формирования упорядоченных доменов в мембране, и предложенный механизм очень близок к современному мышлению, но само разделение не является целью анестетиков. В клинической концентрации анестетики не ингибируют распределение липидов. [16] Скорее они нарушают порядок внутри перегородки и/или конкурируют за сайт связывания пальмитата. Тем не менее, некоторые из ранних концептуальных идей о том, как нарушение распределения липидов может повлиять на ионные каналы, имеют свои основания.

Рекомендации

  1. ^ Павел, Массачусетс; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P. дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК  7306821 . ПМИД  32467161.
  2. ^ Павел, Массачусетс; Чанг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком». Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . PMID  31124840. S2CID  163166750.
  3. ^ Павел, Массачусетс; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P. дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД  32467161. 
  4. ^ Сезгин, Э; Левенталь, я; Мэр, С; Эггелинг, К. (июнь 2017 г.). «Тайна мембранной организации: состав, регуляция и роль липидных рафтов». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 18 (6): 361–374. дои : 10.1038/номер.2017.16. ПМК 5500228 . ПМИД  28356571. 
  5. ^ Левенталь, Я; Лингвуд, Д; Гжибек, М; Джошкун, У; Саймонс, К. (21 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство рафта к большинству интегральных белков рафта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22050–4. Бибкод : 2010PNAS..10722050L. дои : 10.1073/pnas.1016184107 . ПМК 3009825 . ПМИД  21131568. 
  6. ^ Петерсен, EN; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. ПМК 6907892 . ПМИД  31672538. 
  7. ^ Петерсен, EN; Чанг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P. doi : 10.1038/ncomms13873. ПМК 5171650 . ПМИД  27976674. 
  8. ^ Петерсен, EN; Павел, М.А.; Ван, Х; Хансен, С.Б. (1 января 2020 г.). «Нарушение пальмитат-опосредованной локализации; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. ПМК 6907892 . ПМИД  31672538. 
  9. ^ Комольо, Ю; Левитц, Дж; Кинцлер, Массачусетс; Лесаж, Ф; Исаков, EY; Сандоз, Г. (16 сентября 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и локального производства фосфатидной кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547–52. Бибкод : 2014PNAS..11113547C. дои : 10.1073/pnas.1407160111 . ПМК 4169921 . ПМИД  25197053. 
  10. ^ Павел, Массачусетс; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P. дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД  32467161. 
  11. ^ Юань, Цзысюань; Павел, Махмуд Ариф; Хансен, Скотт Б. (29 апреля 2024 г.). «ГАМК и астроцитарный холестерин определяют липидную среду ГАМК АР в культивируемых корковых нейронах». дои : 10.1101/2024.04.26.591395. ПМК 11092523 .  {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  12. ^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж. А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих». Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8. ПМЦ 9472185 . ПМИД  36104427. 
  13. ^ Павел, Массачусетс; Чанг, Х.В.; Петерсен, Э.Н.; Хансен, С.Б. (октябрь 2019 г.). «Полимодальный механизм ингибирования K+-канала, связанного с TWIK, местным анестетиком». Анестезия и анальгезия . 129 (4): 973–982. дои : 10.1213/ANE.0000000000004216 . PMID  31124840. S2CID  163166750.
  14. ^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж. А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих». Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8. ПМЦ 9472185 . ПМИД  36104427. 
  15. ^ Труделл, младший (январь 1977 г.). «Единая теория анестезии, основанная на латеральном разделении фаз в нервных мембранах». Анестезиология . 46 (1): 5–10. дои : 10.1097/00000542-197701000-00003 . PMID  12686. S2CID  24107213.
  16. ^ Павел, Массачусетс; Петерсен, Э.Н.; Ван, Х; Лернер, РА; Хансен, С.Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования о механизме общей анестезии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Бибкод : 2020PNAS..11713757P. дои : 10.1073/pnas.2004259117 . ПМК 7306821 . ПМИД  32467161.