stringtranslate.com

Потенциал-управляемый калиевый канал

Потенциал-управляемые калиевые каналы ( VGKC ) представляют собой трансмембранные каналы, специфичные для калия и чувствительные к изменениям напряжения мембранного потенциала клетки . Во время потенциалов действия они играют решающую роль в возвращении деполяризованной клетки в состояние покоя.

Классификация

Альфа-субъединицы

Альфа-субъединицы образуют настоящую пору проводимости. На основании гомологии последовательностей гидрофобных трансмембранных ядер альфа-субъединицы потенциалзависимых калиевых каналов сгруппированы в 12 классов. Они обозначены K v α1-12. [1] Ниже приводится список из 40 известных альфа-субъединиц потенциалзависимых калиевых каналов человека, сгруппированных сначала в соответствии с функцией, а затем подгруппированных в соответствии со схемой классификации гомологии последовательностей K v :

Выпрямитель с задержкой

медленно инактивирующийся или неинактивирующийся

Калиевый канал А-типа

быстро инактивирующий

Внешнее исправление

Внутренне-исправляющийся

Легче пропускает ток внутрь (в клетку, снаружи).

Медленно активируем

Модификатор/глушитель

Неспособен формировать функциональные каналы в качестве гомотетрамеров, но вместо этого гетеротетрамеризуется с членами семейства K v α2 с образованием проводящих каналов.

Бета-субъединицы

Бета-субъединицы представляют собой вспомогательные белки, которые связываются с альфа-субъединицами, иногда в стехиометрии α 4 β 4 . [2] Эти субъединицы не проводят ток сами по себе, а скорее модулируют активность Kv - каналов. [3]

Белки minK и MiRP1 являются предполагаемыми бета-субъединицами hERG. [6]

Исследования на животных

Потенциал-управляемые K + -каналы, обеспечивающие ток потенциалов действия наружу , имеют сходство с бактериальными K + -каналами.

Эти каналы были изучены методом рентгеновской дифракции , что позволило определить структурные особенности с атомным разрешением.

Функция этих каналов изучается электрофизиологическими исследованиями.

Генетические подходы включают скрининг поведенческих изменений у животных с мутациями в генах K + -каналов. Такие генетические методы позволили генетическую идентификацию гена «шейкерного» K + -канала у дрозофилы до того, как были хорошо известны последовательности гена ионного канала.

Изучение измененных свойств потенциалзависимых белков K + -каналов, продуцируемых мутировавшими генами, помогло выявить функциональные роли доменов белков K + -каналов и даже отдельных аминокислот в их структурах.

Состав

Обычно потенциалзависимые K + -каналы позвоночных представляют собой тетрамеры из четырех идентичных субъединиц, расположенных в виде кольца, каждая из которых вносит вклад в стенку трансмембранной K + -поры. Каждая субъединица состоит из шести мембранных гидрофобных α -спиральных последовательностей , а также датчика напряжения в S4. Внутриклеточная сторона мембраны содержит как амино-, так и карбокси-концы. [7] Кристаллографическая структура крысиного канала K v α1.2/β2 с высоким разрешением недавно была решена (инвентарный номер в банке данных белков 2A79 ), [8] и затем уточнена в липидной мембраноподобной среде ( PDB : 2r9r ).

Селективность

Потенциал-управляемые K + -каналы селективны для K + по сравнению с другими катионами, такими как Na + . В самой узкой части трансмембранной поры находится селективный фильтр.

Исследования мутаций каналов выявили части субъединиц, которые необходимы для селективности ионов. Они включают аминокислотную последовательность (Thr-Val-Gly-Tyr-Gly) или (Thr-Val-Gly-Phe-Gly), типичную для селективного фильтра потенциал-управляемых K + -каналов. Когда K + проходит через пору, взаимодействие между ионами калия и молекулами воды предотвращается, и K + взаимодействует со специфическими атомными компонентами последовательностей Thr-Val-Gly-[YF]-Gly из четырех канальных субъединиц [1].

Может показаться нелогичным, что канал должен пропускать ионы калия, но не более мелкие ионы натрия. Однако в водной среде катионы калия и натрия сольватируются молекулами воды. При движении через селективный фильтр калиевого канала взаимодействия вода-К + сменяются взаимодействиями между К + и карбонильными группами белка канала. Диаметр селективного фильтра идеален для катиона калия, но слишком велик для меньшего катиона натрия. Следовательно, катионы калия хорошо «сольватируются» карбонильными группами белка, но эти же карбонильные группы расположены слишком далеко друг от друга, чтобы адекватно сольватировать катион натрия. Следовательно, катионы калия проходят через этот селективный фильтр в большей степени, чем катионы натрия.

Открытые и закрытые конформации

Структура потенциалзависимого K + -канала млекопитающих была использована для объяснения его способности реагировать на напряжение на мембране. При открытии канала конформационные изменения в потенциал-сенсорных доменах (ВСД) приводят к переносу 12-13 элементарных зарядов через электрическое поле мембраны. Этот перенос заряда измеряется как переходный емкостной ток, предшествующий открытию канала. Известно, что несколько заряженных остатков VSD, в частности четыре остатка аргинина, регулярно расположенные в каждой третьей позиции сегмента S4, перемещаются через трансмембранное поле и вносят вклад в воротный заряд. Положение этих аргининов, известное как воротные аргинины, высоко консервативно во всех потенциалзависимых калиевых, натриевых или кальциевых каналах. Однако степень их перемещения и перемещения через трансмембранный потенциал является предметом обширных дискуссий. [9] Были идентифицированы конкретные домены субъединиц канала, которые отвечают за распознавание напряжения и преобразование между открытой и закрытой конформациями канала. Существует как минимум две закрытые конформации. В первом случае канал может открыться, если мембранный потенциал станет более положительным. Этот тип стробирования опосредуется потенциал-чувствительным доменом, который состоит из альфа-спирали S4, содержащей 6–7 положительных зарядов. Изменения мембранного потенциала заставляют эту альфа-спираль перемещаться в липидном бислое. Это движение, в свою очередь, приводит к конформационным изменениям соседних спиралей S5–S6, которые образуют пору канала и заставляют эту пору открываться или закрываться. При второй инактивации «N-типа» потенциалзависимые K + -каналы инактивируются после открытия, переходя в характерную закрытую конформацию. В этой инактивированной конформации канал не может открыться, даже если трансмембранное напряжение благоприятно. Аминоконцевой домен K + -канала или вспомогательный белок могут опосредовать инактивацию «N-типа». Механизм этого типа инактивации был описан как модель «шара и цепи», где N-конец белка образует шар, который связан с остальной частью белка через петлю (цепь). [10] Привязанный шарик блокирует внутреннее поровое отверстие, предотвращая движение ионов через канал. [11] [12]

Фармакология

О блокаторах и активаторах потенциалзависимых калиевых каналов см.: Блокатор калиевых каналов и открыватель калиевых каналов .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гутман Г.А., Чанди К.Г., Гриссмер С., Лаздунски М., Маккиннон Д., Пардо Л.А., Робертсон Г.А., Руди Б., Сангинетти MC, Штюмер В., Ван X (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. LIII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения потенциалзависимых калиевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 473–508. дои :10.1124/пр.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
  2. ^ Понгс О, Лейхер Т, Бергер М, Ропер Дж, Беринг Р, Рэй Д, Гизе К.П., Сильва А.Дж., Сторм Дж.Ф. (апрель 1999 г.). «Функциональные и молекулярные аспекты бета-субъединиц потенциалзависимого K+-канала». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 868 (30 апреля): 344–55. Бибкод : 1999NYASA.868..344P. doi :10.1111/j.1749-6632.1999.tb11296.x. PMID  10414304. S2CID  21621084.
  3. ^ Ли Й, Эм СИ, McDonald TV (июнь 2006 г.). «Потенциал-управляемые калиевые каналы: регуляция с помощью дополнительных субъединиц». Нейробиолог . 12 (3): 199–210. дои : 10.1177/1073858406287717. PMID  16684966. S2CID  24418687.
  4. ^ Чжан М., Цзян М., Ценг Г.Н. (май 2001 г.). «Связанный с minK пептид 1 связывается с Kv4.2 и модулирует его шлюзовую функцию: потенциальная роль бета-субъединицы транзиторного внешнего канала сердца?». Исследование кровообращения . 88 (10): 1012–9. дои : 10.1161/hh1001.090839 . ПМИД  11375270.
  5. ^ Маккроссан З.А., Эбботт Г.В. (ноябрь 2004 г.). «Пептиды, родственные MinK». Нейрофармакология . 47 (6): 787–821. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.06.018. PMID  15527815. S2CID  41340789.
  6. ^ Анантарам А, Эбботт Г.В. (2005). «Фронт материи». Сердечный калиевый канал hERG: структура, функция и синдром удлиненного интервала QT . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 266. стр. 100–12, обсуждение 112–7, 155–8. doi : 10.1002/047002142X.fmatter. ISBN 9780470021408. ПМИД  16050264. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  7. ^ Йеллен Дж. (сентябрь 2002 г.). «Потенциал-управляемые калиевые каналы и их родственники». Природа . 419 (6902): 35–42. дои : 10.1038/nature00978. PMID  12214225. S2CID  4420877.
  8. ^ Лонг С.Б., Кэмпбелл Э.Б., Маккиннон Р. (август 2005 г.). «Кристаллическая структура K+-канала семейства шейкеров млекопитающих, зависящего от напряжения». Наука . 309 (5736): 897–903. Бибкод : 2005Sci...309..897L. дои : 10.1126/science.1116269 . PMID  16002581. S2CID  6072007.
  9. ^ Ли С.Ю., Ли А., Чен Дж., Маккиннон Р. (октябрь 2005 г.). «Структура потенциал-зависимого K+-канала KvAP и ее зависимость от липидной мембраны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15441–6. Бибкод : 2005PNAS..10215441L. дои : 10.1073/pnas.0507651102 . ПМЦ 1253646 . ПМИД  16223877. 
  10. ^ Анц С, Факлер Б (август 1998 г.). «Быстрая инактивация потенциалзависимых K(+)-каналов: от мультфильма к структуре» (PDF) . Новости физиологических наук . 13 (4): 177–182. doi : 10.1152/физиология онлайн.1998.13.4.177. ПМИД  11390785.
  11. ^ Армстронг CM, Безанилья Ф (апрель 1973 г.). «Токи, связанные с движением воротных частиц натриевых каналов». Природа . 242 (5398): 459–61. Бибкод : 1973Natur.242..459A. дои : 10.1038/242459a0. PMID  4700900. S2CID  4261606.
  12. ^ Мюррелл-Лагнадо Р.Д., Олдрич Р.В. (декабрь 1993 г.). «Энергетика блокады каналов Shaker K инактивационными пептидами». Журнал общей физиологии . 102 (6): 977–1003. дои : 10.1085/jgp.102.6.977. ПМК 2229186 . ПМИД  8133246. 

Внешние ссылки