Сезон 1980–81 был 66-м сезоном Истмийской лиги , английского футбольного турнира.
Slough Town стали чемпионами, завоевав свой первый титул Истмийской лиги. Хотя до 1985 года не было перехода из Истмийской лиги в Премьер-лигу Альянса , в конце сезона два клуба Премьер-дивизиона — Dagenham и Enfield — были приняты в APL. Billericay Town заняли второе место в Первом дивизионе, получив второе повышение подряд. Willesden распались в конце сезона.
В Премьер-дивизион вошло 22 клуба, включая 20 клубов предыдущего сезона и два новых клуба, вышедших из Первого дивизиона:
В этом сезоне не было ни одного вылета из дивизиона после того, как «Дагенхэм» и «Энфилд» присоединились к Премьер-лиге Альянса.
В первый дивизион вошло 22 клуба, включая 18 клубов предыдущего сезона и четыре новых клуба:
Два клуба вылетели из Премьер-дивизиона:
Два клуба вышли из второго дивизиона:
Второй дивизион состоял из 20 клубов, включая 17 клубов предыдущего сезона и три новые команды: