stringtranslate.com

2-гидроксиэстрадиол

2-Гидроксиэстрадиол ( 2-ОНЭ2 ) , также известный как эстра-1,3,5(10)-триен-2,3,17β-триол , представляет собой эндогенный стероид , катехолэстроген и метаболит эстрадиола , а также позиционный изомер эстриола . [1]

Биосинтез

Преобразование эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол является основным путем метаболизма эстрадиола в печени . [1] CYP1A2 и CYP3A4 являются основными ферментами , катализирующими 2-гидроксилирование эстрадиола. [1] Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол также было обнаружено в матке , молочной железе , почках , головном мозге и гипофизе , а также в плаценте и может аналогичным образом опосредоваться ферментами цитохрома P450 . [1] Хотя эстрадиол в значительной степени превращается в 2-гидроксиэстрадиол, уровни циркулирующего 2-гидроксиэстрадиола и уровни 2-гидроксиэстрадиола в различных тканях очень низкие. [1] Это может быть связано с быстрой конъюгацией (О- метилирование , глюкуронидирование , сульфирование ) 2-гидроксиэстрадиола с последующей экскрецией с мочой . [1]

Биологическая активность

Эстрогенная активность

2-Гидроксиэстрадиол имеет примерно 7% и 11% сродства эстрадиола к эстрогеновым рецепторам (ER) ERα и ERβ соответственно. [2] Он диссоциирует от рецепторов эстрогена быстрее, чем эстрадиол. [3] Стероид очень слабо эстрогенен и способен противодействовать эстрогенному эффекту эстрадиола, что указывает на то, что его внутренняя активность в отношении рецепторов эстрогена меньше, чем у эстрадиола, и, следовательно, он обладает профилем селективного модулятора рецептора эстрогена. . [1] Он проявляет эстрогенную активность в клетках рака молочной железы человека . [4] Помимо своей активности в отношении ядерных ЭР, 2-гидроксиэстрадиол является антагонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (100–1000 мкМ). [5]

Катехоламинергическая активность

2-Гидроксиэстрадиол представляет собой катехолэстроген и в этом отношении имеет некоторое структурное сходство с катехоламинами дофамином , норадреналином (норадреналином) и адреналином (адреналином). [6] В соответствии с этим было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол взаимодействует с катехоламиновыми системами. [6] Известно, что стероид конкурирует с катехоламинами за связывание с катехол-О-метилтрансферазой и тирозингидроксилазой , а также напрямую и конкурентно ингибирует эти ферменты . [6] [7] Кроме того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол вытесняет спиперон из рецептора D 2 примерно с 50% сродства дофамина, тогда как эстрадиол, эстрон и эстриол и другие их 2- гидроксилированные и 2- метоксилированные производные показали лишь слабое или незначительное ингибирование. [6] Более того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол связывается с α 1 -адренергическим рецептором с чуть более чем половиной сродства норадреналина . [8] Однако, хотя это сродство сравнимо со сродством дофамина и норадреналина, оно, тем не менее, находится в двузначном микромолярном диапазоне. [6] [8]

Было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол увеличивает секрецию пролактина при внутривенном введении женщинам. [9] Было отмечено, что это может быть связано с связыванием 2-гидроксиэстрадиола с рецептором D 2 и его антагонизмом . [9] Однако исследователи возражали против этой возможности, поскольку она была отсроченной (на несколько часов) и имела относительно небольшую величину, тогда как признанные антагонисты рецепторов D 2 быстро вызывают заметное повышение уровня пролактина. [9] Исследователи также возражали против возможности того, что это произошло из-за ингибирования биосинтеза дофамина 2-гидроксиэстрадиолом, поскольку 2-гидроксиэстрон , который ингибирует тирозингидроксилазу аналогично 2-гидроксиэстрадиолу, не показал такого увеличения секреции пролактина. [9] Исследователи пришли к выводу, что наиболее вероятным объяснением было то, что повышение уровня пролактина было опосредовано эстрогенной активностью 2-гидроксиэстрадиола, поскольку аналогичное увеличение уровня пролактина наблюдалось и при приеме эстрадиола. [9] В любом случае, эти результаты опровергают представление о главных взаимодействиях 2-гидроксиэстрадиола с дофаминовой системой. [9]

Генотоксичность

2-Гидроксиэстрадиол, а также 2-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол могут подвергаться метаболическому окислительно-восстановительному циклу с образованием свободных радикалов , таких как супероксид и реакционноспособные промежуточные соединения эстрогена семихинон / хинон . [1] Эти метаболиты могут повредить ДНК и другие клеточные компоненты. [1] Тем не менее, 2-гидроксиэстрадиол проявляет небольшую или вообще не проявляет онкогенную активность в почках самцов сирийского хомячка , и есть доказательства того, что 2-гидроксиэстрадиол может фактически уменьшать онкогенез в чувствительных к эстрогену тканях. [1] Было высказано предположение, что отсутствие онкогенеза 2-гидроксиэстрона связано с его быстрым клиренсом. [1] Кроме того, его метаболит 2-метоксиэстрадиол является очень мощным ингибитором роста опухоли и ангиогенеза , и это также может способствовать этому. [1]

Производство 2-метоксиэстрадиола

2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как пролекарство 2 -метоксиэстрадиола , трансформация которого очень эффективно катализируется катехол-О-метилтрансферазой в печени . [10] 2-Метоксиэстрадиол не является эстрогенным , но является мощным ингибитором ангиогенеза и агонистом GPER с потенциальными терапевтическими последствиями при раке . [11]

Антиоксидантная активность

Подобно другим стероидным эстрогенам, 2-гидроксиэстрадиол является антиоксидантом , но катехолэстрогены (2- и 4-гидроксилированные эстрогены), такие как 2-гидроксиэстрадиол, считаются наиболее мощными с точки зрения антиоксидантной активности. [12] [ сомнительно – обсудить ]

История

2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как метаболит эстрадиола в 1960 году. [13]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijkl Чжу Б.Т., Конни А.Х. (1998). «Функциональная роль метаболизма эстрогенов в клетках-мишенях: обзор и перспективы». Канцерогенез . 19 (1): 1–27. дои : 10.1093/carcin/19.1.1 . ПМИД  9472688.
  2. ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандьен К., Энмарк Э., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж.А. (1997). «Сравнение специфичности связывания лигандов и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета». Эндокринология . 138 (3): 863–70. дои : 10.1210/endo.138.3.4979 . ПМИД  9048584.
  3. ^ Барнеа Э.Р., Макласки, штат Нью-Джерси, Нафтолин Ф. (май 1983 г.). «Кинетика диссоциации катехол-эстроген-эстрогеновых рецепторов: возможный фактор, лежащий в основе различий в биологической активности катехол-эстрогена». Стероиды . 41 (5): 643–56. дои : 10.1016/0039-128x(83)90030-2. PMID  6658896. S2CID  27048999.
  4. ^ Шютце Н., Фоллмер Г., Тиманн И., Гейгер М., Кнуппен Р. (декабрь 1993 г.). «Катехолеэстрогены представляют собой агонисты рецепторов эстрогена клеток MCF-7». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 46 (6): 781–9. дои :10.1016/0960-0760(93)90319-р. PMID  8274412. S2CID  42692912.
  5. ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Фармакол. Преподобный . 67 (3): 505–40. дои :10.1124/пр.114.009712. ПМК 4485017 . ПМИД  26023144. 
  6. ^ abcde Шеффер Дж. М., Сюэ А. Дж. (1979). «Взаимодействие 2-гидроксиэстрадиола со связыванием дофаминовых рецепторов в передней доле гипофиза крыс». Ж. Биол. Хим . 254 (13): 5606–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)50455-5 . ПМИД  447670.
  7. ^ Клоптон Дж.К., Гордон Дж.Х. (1985). «Возможная роль 2-гидроксиэстрадиола в развитии эстроген-индуцированной гиперчувствительности стриарных дофаминовых рецепторов». Мозговой Рес . 333 (1): 1–10. дои : 10.1016/0006-8993(85)90117-9. PMID  2986765. S2CID  25129158.
  8. ^ аб Паден CM, МакИвен Б.С., Фишман Дж, Снайдер Л, ДеГрофф В (1982). «Конкуренция эстрогенов за связывание рецепторов катехоламинов in vitro». Дж. Нейрохем . 39 (2): 512–20. doi :10.1111/j.1471-4159.1982.tb03974.x. PMID  7086432. S2CID  20391880.
  9. ^ abcdef Адаши Э.Ю., Каспер Р.Ф., Фишман Дж., Йен СС (1980). «Стимулирующий эффект 2-гидроксиэстрадиола на высвобождение пролактина у женщин с гипогонадизмом». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 51 (2): 413–5. doi : 10.1210/jcem-51-2-413. ПМИД  6772666.
  10. ^ Бастиан I (2005). «Цунами туберкулеза». Мед. Дж. Ауст . 182 (6): 263–4. doi :10.5694/j.1326-5377.2005.tb06696.x. PMID  15777138. S2CID  38176855.
  11. ^ Теккумкара, Томас; Снайдер, Рассел; Карамян, Вардан Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания рецептора 30, связанного с G-белком (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Эстрогеновые рецепторы . Методы молекулярной биологии. Том. 1366. стр. 11–17. дои : 10.1007/978-1-4939-3127-9_2. ISBN 978-1-4939-3126-2. ISSN  1064-3745. ПМИД  26585123.
  12. ^ Габор М. Рубаньи; Р. Кауфман (2 сентября 2003 г.). Эстроген и сосудистой стенки. ЦРК Пресс. стр. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1.
  13. ^ Болт ХМ (1979). «Метаболизм эстрогенов - природных и синтетических». Фармакол. Там . 4 (1): 155–81. дои : 10.1016/0163-7258(79)90018-4. ПМИД  379882.