stringtranslate.com

Радий-223

Радий-223 ( 223 Ra, Ra-223) — изотоп радия с периодом полураспада 11,4 дня . Он был открыт в 1905 году Т. Годлевским, [2] [3] [4] польским химиком из Кракова , и был исторически известен как актиний X (AcX). [5] [6] Дихлорид радия-223 — это радиотерапевтический препарат , испускающий альфа-частицы, который имитирует кальций и образует комплексы с гидроксиапатитом в областях повышенного обмена костной ткани. [7] Основное применение радия-223 в качестве радиофармацевтического препарата для лечения метастатического рака в костях основано на его химическом сходстве с кальцием и коротком радиусе действия испускаемого им альфа- излучения. [8]

Происхождение и приготовление

Хотя радий-223 естественным образом образуется в следовых количествах при распаде урана-235 , его обычно производят искусственно [9] , подвергая природный радий-226 воздействию нейтронов для получения радия-227, который распадается с периодом полураспада 42 минуты до актиния-227 . Актиний-227 (период полураспада 21,8 года), в свою очередь, распадается через торий-227 (период полураспада 18,7 дня) до радия-223. Этот путь распада делает удобным получение радия-223 путем «доения» его из генератора или «коровы», содержащей актиний-227, похожего на коров молибдена , широко используемых для получения важного в медицине изотопа технеция-99m . [9]

Сам 223 Ra распадается на 219 Rn (период полураспада 3,96 с), короткоживущий газообразный изотоп радона , испуская альфа-частицу с энергией 5,979 МэВ . [1]

Медицинское применение

Фармацевтический продукт и медицинское применение радия-223 против метастазов в скелете были изобретены Роем Х. Ларсеном, Гьермундом Хенриксеном и Ойвиндом С. Бруландом [13] и были разработаны бывшей норвежской компанией Algeta ASA в партнерстве с Bayer под торговым названием Xofigo (ранее Alpharadin ) и распространяется в виде раствора, содержащего хлорид радия-223 (1100 кБк/мл), хлорид натрия и другие ингредиенты для внутривенных инъекций. Algeta ASA была позже приобретена Bayer, которая является единственным владельцем Xofigo. [12] [14]

Механизм действия

Использование радия-223 для лечения метастатического рака костей основано на способности альфа-излучения радия-223 и его короткоживущих продуктов распада убивать раковые клетки. Радий преимущественно поглощается костью в силу своего химического сходства с кальцием, при этом большая часть радия-223, которая не поглощается костью, выводится, в основном через кишечник, и выводится из организма. [15] Хотя радий-223 и его продукты распада также испускают бета- и гамма-излучение , более 95% энергии распада находится в форме альфа-излучения. [16] Альфа-излучение имеет очень короткий радиус действия в тканях по сравнению с бета- или гамма-излучением: около 2–10 клеток. Это уменьшает повреждение окружающих здоровых тканей, производя еще более локализованный эффект, чем бета-излучатель стронций-89 , также используемый для лечения рака костей. [17] Учитывая преимущественное поглощение костью и короткий пробег альфа-частиц, предполагается, что радий-223 дает целевым остеогенным клеткам дозу облучения, по крайней мере, в восемь раз превышающую дозу других нецелевых тканей. [11]

Клинические испытания и одобрение FDA и EMA

Исследование II фазы радия-223 у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) с метастазами в костях показало минимальную миелотоксичность и хорошую переносимость лечения. [18]

223 Ra успешно достиг первичной конечной точки общей выживаемости в исследовании фазы III ALSYMPCA (ALpharadin у пациентов с SYMptomatic Prostate CAncer) для костных метастазов, возникших в результате CRPC у 922 пациентов. [19]

Исследование ALSYMPCA было остановлено досрочно после заранее запланированного промежуточного анализа эффективности в соответствии с рекомендацией Независимого комитета по мониторингу данных на основании достижения статистически значимого улучшения общей выживаемости (двустороннее значение p = 0,0022, HR = 0,699, медиана общей выживаемости составила 14,0 месяцев для 223 Ra и 11,2 месяцев для плацебо). [19] Более ранняя фаза II исследования показала медианное увеличение выживаемости на 18,9 недель (около 4,4 месяцев). [18] Более низкий показатель в 2,8 месяца увеличения выживаемости в промежуточных результатах фазы III является вероятным результатом остановки исследования; медианное время выживания для пациентов, которые все еще живы, не могло быть рассчитано. Обновление 2014 года указывает на медианное увеличение выживаемости на 3,6 месяца. [20]

В мае 2013 года 223 Ra получил маркетинговое одобрение от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [21] [22] в качестве лечения CRPC с метастазами в костях у людей с симптоматическими метастазами в костях и без известных заболеваний внутренних органов. 223 Ra получил приоритетное рассмотрение в качестве лечения неудовлетворенной медицинской потребности на основании его способности продлевать общую выживаемость, как показало его исследование фазы III. [21]

Это исследование также привело к одобрению в Европейском союзе в ноябре 2013 года, [12] [23] Европейское агентство по лекарственным средствам впоследствии рекомендовало ограничить его использование пациентами, у которых было два предыдущих лечения метастатического рака простаты или которые не могут получить другие виды лечения. Лекарство также не должно использоваться с абиратерона ацетатом , преднизоном или преднизолоном, и его использование не рекомендуется у пациентов с небольшим количеством остеобластических метастазов в костях. [24]

223 Ra также показал многообещающие предварительные результаты в исследовании фазы IIa, в котором приняли участие 23 женщины с метастазами в костях, вызванными раком молочной железы , которые больше не реагируют на эндокринную терапию . [25] Лечение 223 Ra снизило уровни костной щелочной фосфатазы (bALP) и мочевого N-телопептида (uNTX), ключевых маркеров обновления костной ткани, связанных с метастазами в костях при раке молочной железы, немного, но стабильно уменьшило боль в костях и хорошо переносилось. Другое одногрупповое открытое исследование фазы II сообщило о возможной эффективности 223 Ra в сочетании с эндокринной терапией при метастазах рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами, доминирующими в костях. [26]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными во время клинических испытаний у мужчин, получавших 223 Ra, были тошнота, диарея, рвота и отек ноги, лодыжки или стопы. Наиболее распространенными отклонениями, обнаруженными во время анализа крови, были анемия , лимфоцитопения , лейкопения , тромбоцитопения и нейтропения . [21]

Другие соединения на основе радия-223

Хотя радий нелегко образует стабильные молекулярные комплексы [27] , были представлены данные о методах повышения и настройки его специфичности для определенных видов рака путем связывания его с моноклональными антителами , путем заключения 223Ra в липосомы, несущие антитела на своей поверхности. [28]

Ссылки

  1. ^ ab Wang M, Audi G, Kondev FG, Huang WJ, Naimi S, Xu X (2017). «Оценка атомной массы AME2016 (II). Таблицы, графики и ссылки» (PDF) . Chinese Physics C. 41 ( 3): 030003-1–030003-442. doi :10.1088/1674-1137/41/3/030003.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  2. ^ Годлевский Т (1905). «Новый радиоактивный продукт актиния». Nature . 71 (1839): 294–295. Bibcode :1905Natur..71..294G. doi :10.1038/071294b0. ISSN  0028-0836. S2CID  4047285.
  3. ^ Годлевский Т (1905). "V. Актиний и его последовательные продукты". Лондонский, Эдинбургский и Дублинский философский журнал и научный журнал . 10 (55): 35–45. doi :10.1080/14786440509463342. ISSN  1941-5982.
  4. ^ Hahn O (1906). «Новый продукт актиния». Nature . 73 (1902): 559–560. Bibcode :1906Natur..73..559H. doi :10.1038/073559b0. ISSN  0028-0836. S2CID  4052127.
  5. ^ Kirby HW (1971). «Открытие актиния». Isis . 62 (3): 290–308. doi :10.1086/350760. JSTOR  229943. S2CID  144651011.
  6. ^ Fry C, Thoennessen M (2013). «Открытие изотопов актиния, тория, протактиния и урана». Atomic Data and Nuclear Data Tables . 99 (3): 345–364. arXiv : 1203.1194 . Bibcode : 2013ADNDT..99..345F. doi : 10.1016/j.adt.2012.03.002. ISSN  0092-640X. S2CID  97142872.
  7. ^ Льюис SL, Бухер L, Хайткемпер M, Хардинг MM (2017). Медико-хирургический уход: оценка и управление клиническими проблемами (10-е изд.). Elsevier. ISBN 978-0-323-32852-4.
  8. ^ Маркес И.А., Невес А.Р., Абрантес А.М., Пирес А.С., Таварес-да-Сильва Э., Фигейредо А. и др. (июль 2018 г.). «Таргетная альфа-терапия с использованием радия-223: от физики к биологическим эффектам». Обзоры лечения рака . 68 : 47–54. doi :10.1016/j.ctrv.2018.05.011. PMID  29859504. S2CID  44144271.
  9. ^ ab Bruland OS, Larsen RH (2003). Radium revisited. В: Bruland OS, Flgstad T., editors. Targeted cancer therapies: An odyssey. University Library of Tromso, Ravnetrykk No. 29. ISBN 82-91378-32-0 , стр. 195–202. [1] Архивировано 21 апреля 2016 г. в Wayback Machine 
  10. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2014". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  11. ^ ab "Xofigo-radium ra 223 dichloride injection". DailyMed . 10 декабря 2019 г. Получено 10 августа 2024 г.
  12. ^ abc "Xofigo EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 13 ноября 2013 г. Получено 10 августа 2024 г.
  13. ^ «Подготовка и использование радия-223 для воздействия на кальцинированные ткани с целью облегчения боли, терапии рака костей и кондиционирования поверхности костей» US 6635234
  14. ^ "Xofigo Summary of Product Characteristics" (PDF) . Европейское управление по лекарственным средствам . Bayer. 11 октября 2018 г. . Получено 9 октября 2019 г. .
  15. ^ Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD, Balteskard L, Borch KW, Westlin JE и др. (июнь 2005 г.). «Первый клинический опыт применения альфа-излучающего радия-223 при лечении метастазов в скелете». Clinical Cancer Research . 11 (12): 4451–9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-04-2244. PMID  15958630. S2CID  72948306.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  16. ^ Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH (октябрь 2006 г.). «Высоколинейная передача энергии облучения, направленная на метастазы скелета с помощью альфа-излучателя 223Ra: адъювант или альтернатива традиционным методам?». Clinical Cancer Research . 12 (20 Pt 2): 6250s–6257s. doi :10.1158/1078-0432.CCR-06-0841. PMID  17062709. S2CID  21171264.
  17. ^ Henriksen G, Fisher DR, Roeske JC, Bruland ØS, Larsen RH (февраль 2003 г.). «Нацеливание на костные участки с помощью альфа-излучающего 223Ra: сравнение с бета-излучателем 89Sr у мышей». Журнал ядерной медицины . 44 (2): 252–9. PMID  12571218.
  18. ^ ab Nilsson S, Franzén L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, et al. (Июль 2007). «Радий-223, направленный на кости, при симптоматическом, гормонорезистентном раке простаты: рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование II фазы». The Lancet. Онкология . 8 (7): 587–94. doi :10.1016/S1470-2045(07)70147-X. PMID  17544845.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  19. ^ ab Полный отчет о данных исследования ALSYMPCA радия-223 представлен
  20. ^ Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fosså SD и др. (18 июля 2013 г.). «Альфа-излучатель радий-223 и выживаемость при метастатическом раке простаты». New England Journal of Medicine . 369 (3): 213–223. doi : 10.1056/NEJMoa1213755 . PMID  23863050.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  21. ^ abc "FDA одобряет новый препарат для лечения рака простаты на поздних стадиях" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 4 июня 2013 года . Получено 16 декабря 2019 года . Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  22. ^ "Пакет одобрения препарата: Xofigo (радий Ra 223 дихлорид) Инъекция NDA #203971". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 июня 2013 г. Получено 10 августа 2024 г.
  23. ^ "Xofigo". 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 19 августа 2018 г. Получено 3 сентября 2015 г.
  24. ^ "EMA ограничивает использование препарата Xofigo для лечения рака простаты". Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 сентября 2018 г.
  25. ^ Coleman R, Aksnes AK, Naume B, Garcia C, Jerusalem G, Piccart M и др. (июнь 2014 г.). «Фаза IIa, нерандомизированное исследование дихлорида радия-223 у пациентов с прогрессирующим раком груди с костно-доминантным заболеванием». Breast Cancer Research and Treatment . 145 (2): 411–418. doi : 10.1007/s10549-014-2939-1 . PMC 4025174. PMID  24728613 . {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  26. ^ Ueno NT, Tahara RK, Fujii T, Reuben JM, Gao H, Saigal B и др. (февраль 2020 г.). «Исследование фазы II дихлорида радия-223 в сочетании с гормональной терапией при метастатическом раке груди с положительными гормональными рецепторами и доминирующим поражением костей». Cancer Medicine . 9 (3): 1025–1032. doi : 10.1002/cam4.2780 . PMC 6997080 . PMID  31849202. {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  27. ^ Henriksen G, Hoff P, Larsen RH (май 2002). «Оценка потенциальных хелатирующих агентов для радия». Applied Radiation and Isotopes . 56 (5): 667–71. Bibcode :2002AppRI..56..667H. doi :10.1016/s0969-8043(01)00282-2. PMID  11993940.
  28. ^ Henriksen G, Schoultz BW, Michaelsen TE, Bruland ØS, Larsen RH (май 2004 г.). «Стерически стабилизированные липосомы как носитель для альфа-излучающих радионуклидов радия и актиния». Ядерная медицина и биология . 31 (4): 441–9. doi :10.1016/j.nucmedbio.2003.11.004. PMID  15093814.