stringtranslate.com

3α-гидроксистероиддегидрогеназа

3α-Гидроксистероиддегидрогеназа (3α-HSD) — фермент (1.1.1.50) [1] [2] , который играет роль в метаболизме стероидов и нестероидных соединений у людей и других видов, таких как бактерии, [3] [4] грибы, растения, [5] [6] и т. д. Этот фермент катализирует химическую реакцию превращения 3-кетостероидов в 3α-гидроксистероиды. [7] [8] Фермент имеет различные изоформы белка ( изозимы ). [9]

3α-гидроксистероиддегидрогеназа у людей

У людей 3α-гидроксистероиддегидрогеназа кодируется несколькими различными генами, так что каждый ген кодирует определенную изоформу. [9] [10] [11] Наиболее изученными изоформами являются тип 1 ( AKR1C4 ), тип 2 ( AKR1C3 ) и тип 3 ( AKR1C2 ). Каждая из этих изоформ имеет более 70% гомологии последовательностей и общие свойства. Они представляют собой мономерные растворимые белки, состоящие примерно из 320 аминокислотных остатков с молекулярным весом около 34±37 килодальтон ; хотя эти изоформы очень похожи по своей последовательности, они демонстрируют уникальные профили реактивности. [6] [1] [2]

Хотя другие изоформы также могут существовать у людей; [10] [12] тем не менее, анализ экспрессии РНК показывает, что человеческий изофермент типа 1 ( AKR1C4 ) экспрессируется исключительно в печени, тогда как тип 3 ( AKR1C2 ) экспрессируется более широко и обнаруживается, помимо печени, также в надпочечниках, яичках, мозге, простате и кератиноцитах HaCaT . [1] [2]

Активность 3α-гидроксистероиддегидрогеназы также была обнаружена в ретинолдегидрогеназах, обнаруженных в микросомальных фракциях тканей крысы и человека, мембраносвязанных белках, которые являются членами семейства короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз. Активность 3α-гидроксистероиддегидрогеназы этих ферментов ретинолдегидрогеназ является почти исключительно окислительной в неповрежденных клетках млекопитающих и является никотинамидадениндинуклеотидом (НАД)±специфичной. [13] [14] НАД является коферментом, обнаруженным во всех живых клетках и необходимым для метаболических процессов, которые делают жизнь возможной; в частности, НАД участвует в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны из одной реакции в другую; кофермент существует в двух формах: НАД+ (окисленная форма) и НАДН (восстановленная форма), так что НАД играет роль в производстве энергии через цепь переноса электронов, а также в синтезе нуклеиновых кислот. [15] [16] В контексте ферментов 3α-гидроксистероиддегидрогеназы, представление о том, что эти ферменты являются НАД±специфичными, означает, что для их правильного функционирования им требуется НАД либо в окисленной, либо в восстановленной форме; тем не менее, активность этих ферментов является почти исключительно окислительной в неповрежденных клетках млекопитающих, полагаясь на НАД как на кофермент для их действия, тогда как в других (не млекопитающих) организмах он может быть в восстановленной форме. [17] [18]

У людей гены изоформ белка фермента 3α-гидроксистероиддегидрогеназы имеют общую структуру гена, характерную для членов семейства альдо-кето-редуктаз , и содержат не менее девяти консервативных границ экзон-интрон. [7] [19] [20]

Независимо от конкретной изоформы, фермент 3α-гидроксистероиддегидрогеназа у людей, как известно, необходим для синтеза многих важных эндогенных нейростероидов, таких как аллопрегнанолон , тетрагидродезоксикортикостерон и 5α-андростан-3α,17β-диол , также известный как 3α-андростандиол и сокращенно 3α-диол. Активность этого фермента по отношению к 3α-диолу важна не только в обычных путях биосинтеза андрогенов, но и в пути андрогенного бэкдора . [21] [22] [23] [7] Важной активностью фермента у людей является превращение одного из самых мощных природных андрогенов, 5α-дигидротестостерона, в 3α-диол, соединение, имеющее гораздо более низкую биологическую активность по отношению к рецептору андрогенов . [21] [1] [2] Известно также, что этот фермент у людей в его различных изоформах белков участвует в метаболизме глюкокортикоидов , прогестинов , простагландинов , предшественников желчных кислот и ксенобиотиков , таким образом, играя роль в контроле ряда активных уровней стероидов в тканях-мишенях. [7]

3α-гидроксистероиддегидрогеназа у других видов

Сложная химическая диаграмма
Нумерация атомов углерода в гипотетическом стероидном ядре может быть продемонстрирована структурой 24-этил- ланостана , прототипического стероида с 32 атомами углерода. Его основная кольцевая система (ABCD), состоящая из 17 атомов углерода, показана с одобренной ИЮПАК кольцевой буквой и нумерацией атомов углерода. [24]

У нечеловеческих видов 3α-гидроксистероиддегидрогеназы способствуют стероидогенезу как часть семейства НАДФН/НАД±-зависимых оксидоредуктаз; так что эти ферменты облегчают преобразование между кетонами и соответствующими им вторичными спиртами в различных положениях на стероидных субстратах (3α-, 3β-, 11β-, 17β-, 20α- и 20β-положения строидного ядра), а также играют двойную роль как в синтезе, так и в дезактивации стероидов, а некоторые также участвуют в метаболизме ряда нестероидных молекул. В целевых тканях эти дегидрогеназы преобразуют неактивные стероидные гормоны в их активные аналоги и наоборот, так что эти реакции регулируют активацию рецепторов стероидных гормонов и влияют на негеномные сигнальные пути; Таким образом, 3α-гидроксистероиддегидрогеназы служат регуляторами, обеспечивающими пререцепторную модуляцию активности стероидных гормонов в этих организмах. [3]

Ссылки

  1. ^ abcd "Ec 1.1.1.50". Архивировано из оригинала 5 апреля 2023 г. Получено 12 мая 2024 г.
  2. ^ abcd "Информация о EC 1.1.1.50 - 3альфа-гидроксистероид 3-дегидрогеназа (Si-специфическая) - База данных ферментов BRENDA". Архивировано из оригинала 4 апреля 2023 г. Получено 12 мая 2024 г.
  3. ^ ab Kisiela, Michael; Skarka, Adam; Ebert, Bettina; Maser, Edmund (22 августа 2011 г.). «Гидроксистероиддегидрогеназы (HSDS) у бактерий – биоинформатическая перспектива». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 129 (1–2): 31–46. doi :10.1016/j.jsbmb.2011.08.002. PMID  21884790.
  4. ^ Doden HL, Ridlon JM (24 февраля 2021 г.). «Микробные гидроксистероиддегидрогеназы: от альфы до омеги». Микроорганизмы . 9 (3): 469. doi : 10.3390/microorganisms9030469 . PMC 7996314. PMID  33668351 . 
  5. ^ Сун, Пэн; Чжан, Сюэ; Фэн, Вэй; Сюй, Вэй; Ву, Чаоюнь; Се, Шаоцин; Ю, Сиси; Фу, Жунчжао (24 февраля 2023 г.). «Биологический синтез урсодезоксихолевой кислоты». Границы микробиологии . 14 . дои : 10.3389/fmicb.2023.1140662 . ПМЦ 9998936 . ПМИД  36910199. 
  6. ^ Аб Ли, Хён Джэ; Накаясу, Масару; Акияма, Рёта; Кобаяши, Мидори; Миячи, Харука; Сугимото, Юкихиро; Умэмото, Наоюки; Сайто, Казуки; Муранака, Тошия; Мизутани, Масахару (20 марта 2019 г.). «Идентификация 3β-гидроксистероиддегидрогеназы/3-кетостероидредуктазы, участвующей в биосинтезе α-томатина в томатах». Физиология растений и клеток . 60 (6): 1304–1315. дои : 10.1093/pcp/pcz049. ПМИД  30892648.
  7. ^ abcde Dufort I, Labrie F, Luu-The V (февраль 2001 г.). "3 альфа-гидроксистероиддегидрогеназы человека типов 1 и 3: дифференциальная лабильность и распределение в тканях". J Clin Endocrinol Metab . 86 (2): 841–6. doi : 10.1210/jcem.86.2.7216 . PMID  11158055. 3α-HSD, 20α-HSD и 17β-HSD человека типов 1 и 3 были названы AKR1C4, AKR1C2, AKR1C1 и AKR1C3 соответственно.
  8. ^ Ghosh, Debashis; Wawrzak, Zdzislaw; Weeks, Charles M.; Duax, William L.; Erman, Mary (1994). «Уточненная трехмерная структура 3α,20β-гидроксистероиддегидрогеназы и возможные роли остатков, сохраненных в короткоцепочечных дегидрогеназах». Structure . 2 (7): 629–640. doi :10.1016/S0969-2126(00)00064-2. PMID  7922040.
  9. ^ ab Мацуура, К.; Шираиши, Х.; Хара, А.; Сато, К.; Дэясики, Й.; Ниномия, М.; Сакаи, С. (1 ноября 1998 г.). «Идентификация основных видов мРНК для изоформы человеческой 3-гидроксистероиддегидрогеназы (AKR1C3), которая проявляет высокую активность простагландина D2 11-кеторедуктазы». Журнал биохимии . 124 (5): 940–946. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022211. PMID  9792917.
  10. ^ ab Рижнер, Теа Ланишник; Лин, Сюэ К.; Пил, Донна М.; Штекельбрук, Стефан; Бауман, Дэвид Р.; Пеннинг, Тревор М. (2003). «3α-гидроксистероиддегидрогеназа человека 3-го типа (альдо-кеторедуктаза 1C2) и метаболизм андрогенов в клетках простаты». Эндокринология . 144 (7): 2922–2932. doi :10.1210/en.2002-0032. PMID  12810547.
  11. ^ Штекельбрук, Стефан; Вацка, Матиас; Райхельт, Роберт; Ганс, Фолькмар Х.Дж.; Стоффель-Вагнер, Биргит; Гейдрих, Дагмар Д.; Шрамм, Йоханнес; Бидлингмайер, Франк; Клингмюллер, Дитрих (1 марта 2001 г.). «Характеристика комплекса 5α-редуктаза-3α-гидроксистероиддегидрогеназа в мозге человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (3): 1324–1331. doi : 10.1210/jcem.86.3.7325. ПМИД  11238528.
  12. ^ Пеннинг, Тревор М.; Бурчински, Майкл Э.; Джез, Джозеф М.; Хунг, Чиен-Фу; Лин, Сюх-Кунг; Ма, Хайчинг; Мур, Маргарет; Палакал, Ниша; Ратнам, Капила (2000). «Изоформы человеческой 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (AKR1C1‒AKR1C4) суперсемейства альдо-кеторедуктаз: функциональная пластичность и распределение в тканях выявляют роль в инактивации и образовании мужских и женских половых гормонов». Биохимический журнал . 351 (Pt 1): 67–77. doi :10.1042/0264-6021:3510067. PMC 1221336. PMID  10998348 . 
  13. ^ Пеннинг, Тревор М. (1996). «Гидроксистероиддегидрогеназы». Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 6. Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 414. С. 475–490. doi :10.1007/978-1-4615-5871-2_54. ISBN 978-1-4615-5871-2.
  14. ^ Дегтярь, ВГ; Кушлинский, НЭ (2001). «3α-Гидроксистероиддегидрогеназа в тканях животных и человека». Биохимия (Москва) . 66 (3): 256–266. doi :10.1023/A:1010291527744. PMID  11333148.
  15. ^ Вердин, Эрик (2015). «NAD + в старении, метаболизме и нейродегенерации». Science . 350 (6265): 1208–1213. doi :10.1126/science.aac4854. PMID  26785480.
  16. ^ Навас, Лола Э.; Карнеро, Амансио (1 января 2021 г.). «NAD+ метаболизм, стволовость, иммунный ответ и рак». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 6 (1): 2. doi :10.1038/s41392-020-00354-w. PMC 7775471. PMID  33384409 . 
  17. ^ Дюфорт, Изабель; Лабри, Фернан; Луу-Те, Ван (1 февраля 2001 г.). «3α-гидроксистероиддегидрогеназы человека 1 и 3 типов: дифференциальная лабильность и распределение в тканях1». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (2): 841–846. doi :10.1210/jcem.86.2.7216. PMID  11158055.
  18. ^ Wollam, Joshua; Magner, Daniel B.; Magomedova, Lilia; Rass, Elisabeth; Shen, Yidong; Rottiers, Veerle; Habermann, Bianca; Cummins, Carolyn L.; Antebi, Adam (10 апреля 2012 г.). "Новая 3-гидроксистероиддегидрогеназа, регулирующая репродуктивное развитие и долголетие". PLOS Biology . 10 (4): e1001305. doi : 10.1371/journal.pbio.1001305 . PMC 3323522. PMID  22505847 . 
  19. ^ Пеннинг, Тревор М.; Вангтракулди, Фумвади; Охус, Ричард Дж. (20 августа 2018 г.). «Структурная и функциональная биология стероид-трансформирующих ферментов альдо-кеторедуктазы». Endocrine Reviews . 40 (2): 447–475. doi :10.1210/er.2018-00089. PMC 6405412 . PMID  30137266. 
  20. ^ Салим, Нур; Азиз, Усман; Али, Мухаммад; Лю, Сянлин; Альвутайд, Хайрия Мубарак; Альшегайхи, Рана М.; Нидбала, Гневко; Элкелиш, Амр; Чжан, Мэн (15 июня 2023 г.). «Геномный анализ выявил поэтапное происхождение и функциональную диверсификацию HSDS от низших к высшим видам растений». Frontiers in Plant Science . 14 . doi : 10.3389/fpls.2023.1159394 . PMC 10311447 . PMID  37396629. 
  21. ^ аб Масютин, Максим; Ядав, Маниш (3 апреля 2023 г.). «Альтернативные пути андрогенов» (PDF) . Викижурнал медицины . 10:29 . дои : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362. Архивировано (PDF) из оригинала 24 октября 2023 года . Проверено 12 мая 2024 г. В данной статье использован текст из этого источника, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  22. ^ Auchus, Richard J. (2004). «Задний ход к дигидротестостерону». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (9): 432–438. doi :10.1016/j.tem.2004.09.004. PMID  15519890.
  23. ^ Миллер, Уолтер Л.; Охус, Ричард Дж. (3 апреля 2019 г.). ««Задний путь» синтеза андрогенов в половом развитии мужчин». PLOS Biology . 17 (4): e3000198. doi : 10.1371/journal.pbio.3000198 . PMC 6464227. PMID  30943210 . 
  24. ^ "IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN). The nomenclature of steroids. Recommendations 1989". Eur J Biochem . 186 (3): 430. 1989. doi :10.1111/j.1432-1033.1989.tb15228.x. PMID  2606099. стр. 430: 3S-1.1. Нумерация и кольцевые буквы. Стероиды нумеруются, а кольца обозначаются буквами, как в формуле 1