Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, является редкой формой врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК), возникающей в результате мутации в гене одного из ключевых ферментов синтеза кортизола надпочечниками , 3β - гидроксистероиддегидрогеназы ( 3β - HSD ) типа II ( HSD3B2 ) . [1] [2] В результате при введении адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови появляются более высокие уровни 17α-гидроксипрегненолона , который стимулирует синтез кортикостероидов надпочечниками .
Существует широкий спектр клинических проявлений 3β-HSD CAH, от легких до тяжелых форм. Нечастая тяжелая форма является результатом полной потери ферментативной активности и проявляется в младенчестве как потеря соли из-за потери минералокортикоидов . Более легкие формы, возникающие в результате неполной потери функции 3β-HSD типа II, не сопровождаются надпочечниковым кризом, но все еще могут вызывать вирилизацию генетически женских младенцев и недостаточную вирилизацию генетически мужских младенцев. В результате эта форма первичного гипоадренализма является единственной формой CAH, которая может вызывать неоднозначные гениталии у обоих генетических полов.
3β-HSD II опосредует три параллельные реакции дегидрогеназы/изомеразы в надпочечниках, которые преобразуют Δ 4 в Δ 5 стероиды: прегненолон в прогестерон , 17α-гидроксипрегненолон в 17α-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон (DHEA) в андростендион . 3β-HSD II также опосредует альтернативный путь синтеза тестостерона из андростендиола в яичках . Дефицит 3β-HSD приводит к значительному повышению уровня прегненолона, 17α-гидроксипрегненолона и DHEA. [ необходима цитата ]
Однако сложность возникает из-за наличия второй изоформы 3β-HSD ( HSD3B1 ), кодируемой другим геном, экспрессируемой в печени и плаценте и не затронутой при 3β-HSD-дефицитной CAH. Наличие этого второго фермента имеет два клинических последствия. Во-первых, 3β-HSD II может преобразовывать достаточное количество избыточного 17α-гидроксипрегненолона в 17α-гидроксипрогестерон для получения уровней 17α-гидроксипрогестерона, указывающих на распространенную 21-гидроксилазную дефицитную CAH. Измерение других затронутых стероидов позволяет отличить их. Во-вторых, 3β-HSD I может преобразовывать достаточно DHEA в тестостерон для умеренной вирилизации генетически женского плода. [ необходима цитата ]
Минералокортикоидный аспект тяжелой 3β-HSD CAH похож на дефицит 21-гидроксилазы. Как и другие ферменты, участвующие в ранних стадиях синтеза как альдостерона, так и кортизола, тяжелая форма дефицита 3β-HSD может привести к опасной для жизни потере соли в раннем младенчестве. Потеря соли лечится остро солевым раствором и высокими дозами гидрокортизона, а также длительным флудрокортизоном . [ необходима цитата ]
Половые стероидные последствия тяжелой 3β-HSD CAH являются уникальными среди врожденных гиперплазий надпочечников: это единственная форма CAH, которая может вызывать неоднозначность у обоих полов. Как и в случае с дефицитом 21-гидроксилазы CAH, степень тяжести может определять величину чрезмерной или недостаточной вирилизации. [ необходима цитата ]
У плода XX (генетически женского пола) повышенное количество DHEA может вызывать умеренную вирилизацию путем преобразования в печени в тестостерон. Вирилизация генетических женщин частичная, часто мягкая и редко вызывает вопросы о назначении. Проблемы, связанные с корректирующей хирургией вирилизованных женских гениталий, такие же, как и при умеренном дефиците 21-гидроксилазы, но хирургия редко считается желательной. [ необходима цитата ]
Степень, в которой легкая форма 3β-HSD CAH может вызывать раннее появление лобковых волос и другие аспекты гиперандрогении в более позднем детстве или подростковом возрасте, не установлена. Ранние сообщения, предполагающие, что легкие формы 3β-HSD CAH включали значительную долю девочек с преждевременным лобковым оволосением или женщин старшего возраста с гирсутизмом, не были подтверждены, и теперь кажется, что преждевременное лобковое оволосение в детстве и гирсутизм после подросткового возраста не являются распространенными проявлениями 3β-HSD CAH. [ необходима цитата ]
Недостаточная вирилизация генетических мужчин с 3β-HSD CAH происходит из-за нарушения синтеза тестостерона как в надпочечниках, так и в яичках. Хотя DHEA повышен, он является слабым андрогеном, и в печени вырабатывается слишком мало тестостерона, чтобы компенсировать дефицит тестикулярного тестостерона. Степень недостаточной вирилизации более изменчива, от легкой до тяжелой. Проблемы с лечением такие же, как у недостаточно вирилизованного мужчины с нормальной чувствительностью к тестостерону. [ необходима цитата ]
Если у мальчика наблюдается лишь легкая степень гиповирилизации, гипоспадию можно исправить хирургическим путем, переместить яички в мошонку и вводить тестостерон в период полового созревания .
Решения по лечению более сложны для умеренно или сильно недовирилизованного генетического мужчины, чьи яички находятся в брюшной полости и чьи гениталии выглядят по крайней мере так же по-женски, как и мужские. Можно назначить мужской пол и провести серьезную реконструктивную операцию, чтобы закрыть среднюю линию промежности и переместить яички в сконструированную мошонку. Можно назначить женский пол и удалить яички и хирургически увеличить влагалище. Недавно предложенный третий вариант — назначить любой пол и отложить операцию до подросткового возраста. Каждый подход имеет свои недостатки и риски. [ необходима цитата ]
Как и другие формы ВГК, подозрение на тяжелую 3β-HSD ВГК обычно возникает из-за появления гениталий при рождении или из-за развития криза потери соли в первый месяц жизни. Эти тяжелые классические формы можно наблюдать при рождении по следующим симптомам: у мальчиков могут не полностью развиться мужские характеристики, в то время как у девочек может быть увеличен клитор. У мальчиков и девочек могут быть проблемы с удержанием соли (натрия) в организме. Если состояние появляется позже в жизни ( позднее начало , неклассические формы), может быть короткий период быстрого роста. Тем не менее, в конечном итоге человек может оказаться ниже, чем ожидалось, потому что его кости созревают быстрее. У людей с этим состоянием часто возникают трудности с зачатием или отцовством. У женщин могут быть признаки гиперандрогении. [3] [4] Диагноз обычно подтверждается отличительной картиной надпочечниковых стероидов: повышенный прегненолон, 17α-гидроксипрегненолон, ДГЭА и ренин. В клинических условиях эту форму ВГК иногда трудно отличить от более распространенной ВГК с дефицитом 21-гидроксилазы из-за повышения уровня 17α-гидроксипрегненолона или от простого преждевременного адренархе из-за повышения уровня ДГЭА. [ необходима цитата ]
Некоторые проблемы с лечением у детей схожи с проблемами дефицита 21-гидроксилазы: [ необходима ссылка ]
Однако, в отличие от 21-гидроксилазы CAH, дети с 3β-HSD CAH могут быть неспособны вырабатывать достаточное количество тестостерона (мальчики) или эстрадиола (девочки) для осуществления нормальных пубертатных изменений. Замещение тестостерона или эстрогена и прогестерона может быть начато в подростковом возрасте и продолжено в течение всей взрослой жизни. Фертильность может быть нарушена из-за сложности обеспечения соответствующих уровней половых гормонов в гонадах, даже если базовая анатомия присутствует. [ необходима цитата ]