stringtranslate.com

Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат

Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат или PtdIns(4,5) P 2 , также известный просто как PIP 2 или PI(4,5)P 2 , является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns(4,5) P 2 обогащается в плазматической мембране , где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков. [1] PIP2 также образует липидные кластеры [2] , которые сортируют белки. [3] [4] [5]

PIP 2 образуется в основном фосфатидилинозитол 4-фосфат 5-киназами типа I из PI(4)P . У многоклеточных организмов PIP 2 может также образовываться фосфатидилинозитол 5-фосфат 4-киназами типа II из PI(5)P . [6]

Жирные кислоты PIP 2 различаются у разных видов и тканей, но наиболее распространенными жирными кислотами являются стеариновая в положении 1 и арахидоновая во 2. [7]

Сигнальные пути

PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая цикл PIP 2 , сигнализацию PI3K и метаболизм PI5P. [8] Недавно он был обнаружен в ядре [9] с неизвестной функцией.

Функции

Динамика цитоскелета вблизи мембран

PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитевидного актина ( F-актина ) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина. [10]

Эндоцитоз и экзоцитоз

Первые доказательства того, что фосфоинозитиды (ФИ) (особенно ФИ(4,5)Р2) важны в процессе экзоцитоза, были получены в 1990 году. Эмберхард и др. [11] обнаружили, что применение ФИ-специфической фосфолипазы С в проницаемых дигитонином хромаффинных клетках снижает уровни ФИ и ингибирует экзоцитоз, вызванный кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на необходимость функции ФИ для секреции. Более поздние исследования идентифицировали ассоциированные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок-переносчик фосфатидилинозитола [12] и фосфоинозитол-4-монофосфатаза 5-киназа типа Iγ (PIPKγ) [13] , которая опосредует восстановление ФИ(4,5)Р2 при инкубации проницаемых клеток АТФ-зависимым образом. В этих более поздних исследованиях специфические антитела к PI(4,5)P2 сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым предоставляя прямые доказательства того, что PI(4,5)P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большой плотной сердцевинной везикулы). [ необходима цитата ]

Благодаря использованию идентификации PI-специфической киназы/фосфатазы и обнаружения антител/лекарственных средств/блокаторов PI была тщательно изучена роль PI (особенно PI(4,5)P2) в регуляции секреции. Исследования, использующие сверхэкспрессию домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI(4,5)P2), [14] нокаут PIPKIγ в хромаффинных клетках [15] и в центральной нервной системе, [16] нокдаун PIPKIγ в линиях бета-клеток, [17] и сверхэкспрессию домена инозитол-5-фосфатазы, связанного с мембраной, синаптоянина 1, [18] все предполагали, что секреция везикул (синаптических везикул и LDCV) была серьезно нарушена после истощения или блокады PI(4,5)P2. Более того, некоторые исследования [18] [16] [15] показали нарушенный/сниженный RRP этих везикул, хотя количество прикрепленных везикул не изменилось [15] после истощения PI(4,5)P2, что указывает на дефект на стадии до слияния (стадия прайминга). Последующие исследования показали, что взаимодействия PI(4,5)P2 с CAPS, [19] Munc13 [20] и синаптотагмином1 [21], вероятно, играют роль в этом зависимом от PI(4,5)P2 дефекте прайминга.

ИС3/DAG-путь

PIP 2 функционирует как промежуточное звено в пути IP 3 /DAG , который инициируется лигандами, связывающимися с рецепторами, сопряженными с G-белком, активирующими альфа-субъединицу G q . PtdIns(4,5) P 2 является субстратом для гидролиза фосфолипазой C (PLC), мембраносвязанным ферментом, активируемым через белковые рецепторы, такие как α1-адренергические рецепторы . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал . Продуктами катализа PLC PIP 2 являются инозитол 1,4,5-трифосфат (Ins P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), оба из которых функционируют как вторичные мессенджеры . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад, активируя протеинкиназу C (PKC). PKC, в ​​свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект PKC может быть отменен фосфатазами. IP 3 проникает в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладком эндоплазматическом ретикулуме (ER), что открывает кальциевые каналы на гладком ER, позволяя мобилизовать ионы кальция через специфические каналы Ca 2+ в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки. [22]

Стыковка фосфолипидов

Класс I PI 3-киназы фосфорилируют PtdIns(4,5) P 2, образуя фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PtdIns(3,4,5) P 3 ), и PtdIns(4,5) P 2 может быть преобразован из PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 и PtdIns(4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но и служат в качестве стыковочных фосфолипидов , которые связывают специфические домены, способствующие привлечению белков к плазматической мембране и последующей активации сигнальных каскадов. [23] [24]

Калиевые каналы

Было показано, что для активности каналов внутреннего выпрямления требуется стыковка PIP 2. [26] [27]

Рецепторы, связанные с G-белком

Было показано, что PtdIns(4,5) P 2 стабилизирует активные состояния рецепторов, сопряженных с G-белками класса A (GPCR), посредством прямого связывания и повышает их селективность по отношению к определенным G-белкам. [28]

Рецепторные киназы, связанные с G-белком

Было показано, что PIP 2 привлекает рецепторную киназу 2, связанную с G-белком (GRK2), к мембране, связываясь с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, что обеспечивает более эффективное фосфорилирование бета- адренергического рецептора , типа GPCR. [29]

Регулирование

PIP 2 регулируется многими различными компонентами. Одна из возникающих гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается локально. Некоторые факторы, участвующие в регуляции PIP 2 : [30]

Ссылки

  1. ^ Strachan T, Read AP (1999). Leptospira. В: Human Molecular Genetics (2-е изд.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (через NCBI Bookshelf).
  2. ^ van den Bogaart, G; Meyenberg, K; Risselada, HJ; Amin, H; Willig, KI; Hubrich, BE; Dier, M; Hell, SW; Grubmüller, H; Diederichsen, U; Jahn, R (23 октября 2011 г.). "Секвестрация мембранного белка с помощью ионных белок-липидных взаимодействий". Nature . 479 (7374): 552–5. Bibcode :2011Natur.479..552V. doi :10.1038/nature10545. hdl :11858/00-001M-0000-0012-5C28-1. PMC 3409895 . PMID  22020284. S2CID  298052. 
  3. ^ Петерсен, EN; Чунг, HW; Найебосадри, A; Хансен, SB (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором для фосфолипазы D». Nature Communications . 7 : 13873. Bibcode : 2016NatCo...713873P. doi : 10.1038/ncomms13873. PMC 5171650. PMID 27976674.  S2CID 14678865  . 
  4. ^ Юань, З.; Павел, МА; Ван, Х.; Квачукву, Дж. К.; Медиуни, С.; Яблонски, ДЖ.; Неттлз, К. В.; Редди, К. Б.; Валенте, СТ.; Хансен, С. Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует проникновение SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих». Communications Biology . 5 (1): 958. doi :10.1038/s42003-022-03841-8. PMC 9472185 . PMID  36104427. S2CID  252281018. 
  5. ^ Робинсон, CV; Рохач, T; Хансен, SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов». Тенденции в биохимических науках . 44 (9): 795–806. doi :10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMC 6729126. PMID 31060927.  S2CID 146810646  . 
  6. ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Nature . 390 (6656): 192–6. Bibcode :1997Natur.390..192R. doi :10.1038/36621. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  7. ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозитоле желтохвоста. Сравнительное исследование систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб вида Seriola quinqueradiata». Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . PMID  12654002.
  8. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол 5-фосфат 4-киназы». Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi :10.1016/j.jbior.2014.09.007. PMC 4359101. PMID  25311266 . 
  9. ^ Льюис AE, Соммер L, Арнтцен MØ, Страм Y, Моррис NA, Дивеча N, Д'Сантос CS (2011). "Идентификация ядерных фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат-взаимодействующих белков с помощью экстракции неомицина". Mol Cell Proteomics . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074/mcp.M110.003376 . PMC 3033679 . PMID  21048195. 
  10. ^ Сунь, Хуэй; Ямамото, Масая; Медильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин». Журнал биологической химии . 274 (47): 33179–82. дои : 10.1074/jbc.274.47.33179 . ПМИД  10559185.
  11. ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции в пермеабилизованных клетках, вызванные бактериальной фосфолипазой С и удалением АТФ». Biochemical Journal . 268 (1): 15–25. doi :10.1042/bj2680015. PMC 1131385. PMID  2160809 . 
  12. ^ Хей, Джесси С., Томас М. (1993). «Белок переноса фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого праймирования секреции, активируемой Ca2+». Nature . 366 (6455): 572–575. doi :10.1038/366572a0. PMID  8255295. S2CID  4348488.
  13. ^ Hay, Jesse C, et al. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитида, необходимое для секреции, активируемой Ca2positive». Nature . 374 (6518): 173–177. doi :10.1038/374173a0. PMID  7877690. S2CID  4365980.
  14. ^ Holz RW и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата (PtdIns-4, 5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, идентифицирует плазматическую мембрану PtdIns-4, 5-P2 как важную в экзоцитозе». J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. doi : 10.1074/jbc.M000925200 . PMID  10747966.
  15. ^ abc Gong LW, et al. (2005). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных плотных везикул». PNAS . 102 (14): 5204–5209. Bibcode :2005PNAS..102.5204G. doi : 10.1073/pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID  15793002. 
  16. ^ ab Di Paolo G, et al. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях приводит к дефектам в транспортировке синаптических везикул». Nature . 431 (7007): 415–422. doi :10.1038/nature02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  17. ^ Waselle L, et al. (2005). «Роль сигнализации фосфоинозитида в контроле экзоцитоза инсулина». Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. doi : 10.1210/me.2004-0530 . PMID  16081518.
  18. ^ ab Milosevic I, et al. (2005). "Plasmalemmal phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate level adjustable the releasable vesicle pool size in chromaffin cells". Journal of Neuroscience . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID  15758165. 
  19. ^ Гришанин РН и др. (2004). «CAPS действует на этапе предварительного слияния в экзоцитозе везикул с плотным ядром как связывающий белок PIP 2». Neuron . 43 (4): 551–562. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . PMID  15312653.
  20. ^ Kabachinski G, et al. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для содействия экзоцитозу везикул». Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. doi :10.1091/mbc.E12-11-0829. PMC 3923642. PMID  24356451 . 
  21. ^ Loewen CA, et al. (2006). «C2B полилизиновый мотив синаптотагмина облегчает Ca2+-независимую стадию синаптического везикулярного праймирования in vivo». Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. doi :10.1091/mbc.E06-07-0622. PMC 1679685. PMID  16987956 . 
  22. ^ Rusten, Tor Erik; Stenmark, Harald (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и их взаимодействующих белков». Nature Methods . 3 (4): 251–258. doi :10.1038/nmeth867. ISSN  1548-7091. PMID  16554828. S2CID  20289175.
  23. ^ Won DH, et al. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 направляют белки с многоосновными кластерами в плазматическую мембрану». Science . 314 (5804): 1458–1461. doi :10.1126/science.1134389. PMC 3579512 . PMID  17095657. 
  24. ^ Хаммонд Г. и др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются существенными, но независимыми липидными детерминантами идентичности мембран». Science . 337 (6095): 727–730. doi :10.1126/science.1222483. PMC 3646512 . PMID  22722250. 
  25. ^ GeneGlobe -> GHRH Signaling [ постоянная мертвая ссылка ] Получено 31 мая 2009 г.
  26. ^ Soom, M (2001). «Множественные сайты связывания PtdIns(4,5)P2 в Kir2.1 внутренне выпрямляющих калиевых каналах». FEBS Letters . 490 (1–2): 49–53. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02136-6 . PMID  11172809. S2CID  36375203.
  27. ^ Хансен, СБ; Тао, X; МакКиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямительного канала K+ Kir2.2». Nature . 477 (7365): 495–8. doi :10.1038/nature10370. PMC 3324908 . PMID  21874019. 
  28. ^ Йен, Хсин-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р.; Сонг, Ванлинг; У, Ди; Хайне, Филипп; Уорн, Тони (2018-07-11). "PtdIns(4,5)P2 стабилизирует активные состояния GPCR и усиливает селективность сопряжения G-белка". Nature . 559 (7714): 423–427. doi :10.1038/s41586-018-0325-6. ISSN  0028-0836. PMC 6059376 . PMID  29995853. 
  29. ^ Yang, Pei; Homan, Kristoff T.; Li, Yaoxin; Cruz-Rodriguez, Osvaldo; Tesmer, John JG; Chen, Zhan (2016-05-24). «Влияние липидного состава на ориентацию мембраны комплекса G-белок-связанной рецепторной киназы 2-Gβ1γ2». Biochemistry . 55 (20): 2841–2848. doi :10.1021/acs.biochem.6b00354. ISSN  0006-2960. PMC 4886744 . PMID  27088923. 
  30. ^ Hilgemann, DW (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». Science's STKE . 2001 (111): 19re–19. doi :10.1126/stke.2001.111.re19. PMID  11734659. S2CID  24745275.

Дальнейшее чтение