stringtranslate.com

4-Нитрохинолин 1-оксид

4-Нитрохинолин 1-оксид (также известный как 4-NQO, 4NQO, 4Nqo, NQO и NQNO) — производное хинолина и опухолеродное соединение, используемое при оценке эффективности диет , лекарств и процедур профилактики и лечения рака на животных моделях . Он вызывает повреждения ДНК, которые обычно исправляются путем эксцизионной репарации нуклеотидов .

Общий

4-нитрохинолин 1-оксид (4NQO) — это хинолин, канцерогенное и мутагенное химическое вещество. Хинолины, как и 4NQO, обладают гетероциклической ароматической структурой и той же базовой химической формулой C 9 H 7 N. [1] 4NQO может естественным образом встречаться в окружающей среде, но обычно производится в исследовательских целях. [2] Известно, что 4NQO имитирует биологическое воздействие ультрафиолетового света на различные организмы. [3] Как 4NQO, так и его восстановленный метаболит 4-гидроксиаминохинолин 1-оксид (4HAQO) ковалентно связываются с клеточными макромолекулами, такими как нуклеиновые кислоты и белки. [4]

Было показано, что 4NQO захватывает комплексы расщепления топоизомеразы I. [5] Он также может вызывать повреждение ДНК посредством образования активных форм кислорода, которые, как полагают, возникают в результате ферментативного восстановления его нитрогруппы, хотя точный механизм этого неизвестен. [6] Активные формы кислорода 4NQO могут служить побочным продуктом повреждения ДНК или сигнальной молекулой от повреждения. [7] В ответ на повреждение от 4NQO клетки пытаются восстановиться и инициировать транскрипционный ответ для детоксикации клетки от 4NQO и его метаболитов. [8]

Технический

Повреждение ДНК 4NQO является мощной моделью. 4NQO вызывает повреждения ДНК, которые обычно исправляются путем эксцизионной репарации нуклеотидов. Четырехэлектронный продукт восстановления 4NQO, 4-гидроксиаминохинолин 1-оксид (4HAQO), считается канцерогенным метаболитом 4NQO. Когда 4NQO метаболизируется в свой электрофильный реагент, селил-4HAQO, он реагирует с ДНК, образуя стабильные хинолоновые моноаддукты, которые считаются ответственными за его мутагенность и генотоксичность. [6]

Стабильные моноаддукты хинолона окисляются с образованием 8-гидроксидезоксигуанозина (8OHdG), который, если его не ремонтировать, приводит к трансверсиям гуанинов в тимины, которые являются нуклеотидами в ДНК. Несмотря на прямые мутагенные свойства 4HAQO, он менее токсичен, чем 4NQO, что указывает на то, что метаболизм 4NQO производит другие реактивные химикаты, такие как метаболиты анион-радикалов. [7]

Виды дрожжей использовались для картирования полиморфных областей в ответ на 4NQO, идентифицируя полиморфный фактор транскрипции Yrr1. Yrr1 придает 4NQO устойчивость к дрожжам S. cerevisiae дикого типа, связываясь выше основных генов, хорошо известных для регуляции реакции на лекарственные препараты. [9] Yrr1 изменяет клеточный ответ в устойчивости к 4NQO и скорости дыхания. [7] В недавнем исследовании на дрожжах было показано, что 4NQO влияет на ремоделирование хроматина, деление клеток и пути восстановления повреждений ДНК. [10]

Ссылки

  1. ^ «Хинолин (бензопиридин)».
  2. ^ LaVoie, Edmond J.; Adams, Elisabeth Ann; Shigematsu, Akemi; Hoffman, Dietrich (сентябрь 1983 г.). «О метаболизме хинолина и изохинолина: возможная молекулярная основа различий в биологической активности». Carcinogenesis . 4 (9): 1169–73. doi :10.1093/carcin/4.9.1169. PMID  6883639.
  3. ^ Икенага, Митуо; Итикава-Рё, Харуко; Кондо, Сохей (1975). «Основная причина инактивации и мутации 4-нитрохинолин-1-оксида в Escherichia coli: подакцизные аддукты 4NQO-пурина». Журнал молекулярной биологии . 92 (2): 341–56. дои : 10.1016/0022-2836(75)90233-8. ПМИД  806692.
  4. ^ Тада, Мицухико; Тада, Марико (1975). «Серил-тРНК-синтетаза и активация канцерогена 4-нитрохинолин 1-оксида». Nature . 255 (5508): 510–2. Bibcode :1975Natur.255..510T. doi :10.1038/255510a0. PMID  166317. S2CID  4151802.
  5. ^ Miao, ZH (2006). «4-нитрохинолин-1-оксид индуцирует образование клеточных комплексов расщепления топоизомеразы I-ДНК». Cancer Res . 66 (13): 6540–5. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4471 . PMID  16818625.
  6. ^ ab Арима, Яэно; Нишигори, Чикако; Такеучи, Тору; Ока, Сигенори; Моримото, Канехиса; Утани, Ацуши; Миячи, Йошики (2006). «4-нитрохинолин 1-оксид образует 8-гидроксидезоксигуанозин в фибробластах человека через активные формы кислорода». Токсикологические науки . 91 (2): 382–92. doi : 10.1093/toxsci/kfj161 . PMID  16547075.
  7. ^ abc Галлахер, Дженнифер EG; Чжэн, Вэй; Ронг, Сяоцин; Миранда, Норализ; Линь, Чжисян; Данн, Барбара; Чжао, Хонгюй; Снайдер, Майкл П. (2014). «Расхождение в главном вариаторе порождает различные фенотипы и транскрипционные ответы». Гены и развитие . 28 (4): 409–21. doi :10.1101/gad.228940.113. PMC 3937518. PMID 24532717  . 
  8. ^ Фрай, Ребекка С.; Бегли, Томас Дж.; Сэмсон, Леона Д. (2005). «Общегеномные ответы на агенты, повреждающие ДНК». Ежегодный обзор микробиологии . 59 : 357–77. doi :10.1146/annurev.micro.59.031805.133658. PMID  16153173.
  9. ^ Le Crom, Stéphane; Devaux, Frédéric; Marc, Philippe; Zhang, Xiaoting; Moye-Rowley, W. Scott; Jacq, Claude (2002). «Новые знания о сети плейотропной лекарственной устойчивости из полногеномной характеристики системы регуляции фактора транскрипции YRR1». Молекулярная и клеточная биология . 22 (8): 2642–9. doi : 10.1128 /MCB.22.8.2642-2649.2002. PMC 133742. PMID  11909958. 
  10. ^ Огбеде, Дж. У., Джиавер, Г. и Нислоу, К. Полногеномный портрет распространенных лекарственных загрязнителей. Sci Rep 11, 12487 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-91792-1