CD137

Член семейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF).

CD137 , член семейства рецепторов фактора некроза опухоли ( TNF ), представляет собой трансмембранный белок 1 типа , экспрессирующийся на поверхности лейкоцитов и неиммунных клеток. ^[5] Его альтернативные названия — член суперсемейства 9 рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF9), 4-1BB , и индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA). Он представляет интерес для иммунологов как костимулирующая молекула иммунного контрольного пункта и как потенциальная мишень в иммунотерапии рака .

Выражение

CD137 экспрессируется на поверхности клеток только после активации Т-клеток. Когда Т-клетки активируются антигенпрезентирующими клетками (APC) , CD137 внедряется в CD4+ и CD8+ Т-клетки.

CD137 представляет собой костимулирующую молекулу, стимулирующую пролиферацию Т-клеток, созревание дендритных клеток и стимулирование секреции антител В-клетками . ^[6] В качестве костимулятора Т-клеток рецептор Т-клеток (TCR) и передача сигналов CD28 вызывают экспрессию CD137 на мембранах Т-клеток. Когда CD137 затем реагирует с лигандом CD137, это приводит к усилению регуляции CD137. ^[6] Это форма саморегуляции или цикла положительной обратной связи . Когда CD137 взаимодействует со своим лигандом, это приводит к выработке цитокинов Т-клетками и пролиферации Т-клеток, помимо других реакций сигнального пути.

Другие клетки, экспрессирующие CD137, включают как иммунные клетки (т.е. моноциты , естественные клетки-киллеры , дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки (FDC) и регуляторные Т-клетки ), так и неиммунные клетки (т.е. хондроциты , нейроны , астроциты , микроглия и эндотелиальные клетки ). . ^[6]

Регуляция иммунной системы

CD137 и его лиганд индуцируют сигнальные каскады при взаимодействии - явление, известное как двунаправленная передача сигнала. Комплекс CD137/лиганд также участвует в регуляции иммунной системы. Лиганд CD137 представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II, экспрессируемый на APC. ^[7] Лиганд CD137 обычно экспрессируется на низких уровнях, но может иметь повышенную экспрессию в присутствии патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP) или провоспалительных иммунных ответов, таких как секреция IL-1 .

Перекрестное связывание CD137 и активных Т-клеток может не только привести к пролиферации Т-клеток за счет увеличения секреции IL-2, но и выжившие клетки также способствуют расширению памяти иммунной системы и увеличению цитолитической активности Т-клеток. ^[7]

Атеросклероз

Воспаление

Атеросклероз – это заболевание, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и связанное с воспалением сердца в виде поражений стенок предсердных камер и других сосудов. ^[8] Лечение, направленное на молекулы CD137, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток, часто приводит к пролиферации Т-клеток, поскольку стимуляция CD137 позволяет Т-клеткам продолжать клеточный цикл. Таким образом, CD137 часто называют контрольной точкой иммунитета . Эта пролиферация в конечном итоге приводит к реакции других иммунных клеток и секреции провоспалительных цитокинов, что приводит к усилению воспалительных реакций, которые усугубляют атеросклероз. ^[8] Текущие исследования изучают CD137 как биомаркер атеросклероза, а также антагонисты CD137 как потенциальные терапевтические средства для уменьшения симптомов, связанных с этим заболеванием.

Эндотелиальные клетки

Механизм, связывающий двунаправленную передачу сигналов CD137 со стимулированием атеросклероза, связан с опосредованием CD137 повреждения эпителиальных клеток. Когда комплекс CD137/CD137L взаимодействует с эндотелиальными клетками, в том числе с клетками, выстилающими сосудистые структуры, он вызывает активацию молекул, которые способствуют воспалению и повреждению. Например, увеличение количества молекул адгезии , включая молекулу сосудистой адгезии-1 или молекулу внутриклеточной адгезии-1 , на эпителиальных клетках вызывает рекрутирование иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы . ^[9] По прибытии эти клетки инициируют провоспалительные реакции, включая секрецию цитокинов. В хронических случаях это приводит к чрезмерному воспалению эпителиальной ткани, приводящему к повреждению клеток и формированию атеросклеротических воспалительных поражений. ^[9]

Взаимодействия

Было показано, что CD137 взаимодействует с TRAF2 . ^{[10] [11]}

Как мишень для наркотиков

Иммунотерапия рака

CD137 также участвует в развитии рака, его активность повышена в линиях раковых клеток. Было обнаружено, что стимуляция CD137/лиганда приводит к более сильным противоопухолевым ответам из-за активации цитотоксических Т-клеток и рассматривается в качестве возможной противораковой терапии. ^[12]

Современные методы иммунотерапии рака используют моноклональные антитела (МАТ) для нацеливания и уничтожения раковых клеток. Раковые клетки активируют CD137 на клеточной поверхности, однако причина этого остается неясной. Что известно, так это тот факт, что моноклональные антитела, нацеленные на CD137, успешно борются с раком, поскольку они могут не только маркировать раковые клетки, но и способствуют активации CD8+ Т-клеток и увеличению секреции IFN-гамма в соответствии с функцией CD137 как костимулирующей молекулы. ^[13] Это позволяет иммунной системе пострадавшего человека активно нацеливать и убивать раковые клетки, которые экспрессируют CD137 на своей клеточной поверхности. В настоящее время утомилумаб является единственным моноклональным антителом, нацеленным на CD137, на рынке. ^[14] Испытания урелумаба были временно приостановлены из-за риска токсичности для печени. Испытания утомилумаба привели к разрешению препарата для терапевтического использования.

Утомилумаб

Утомилумаб (PF-05082566) нацелен на этот рецептор, чтобы стимулировать более интенсивную атаку иммунной системы на рак. ^[15] Это полностью человеческое моноклональное антитело IgG2. ^[16] Он находится на ранних клинических испытаниях. ^[15] По состоянию на июнь 2016 года ^{[обновлять]}активно проводятся 5 клинических исследований. ^[17]

Смотрите также

• Лиганд 4-1BB
• Урелумаб

Рекомендации

1. GRCh38: Выпуск Ensembl 89: ENSG00000049249 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028965 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Тум Э, Шао З, Шварц Х (январь 2009 г.). «CD137, влияние на иммунитет и возможности терапии». Границы бионауки . 14 (11): 4173–4188. дои : 10.2741/3521 . ПМИД  19273343.
6. Thum E, Шао З, Шварц Х (январь 2009 г.). «CD137, влияние на иммунитет и возможности терапии». Границы бионауки . 14 (11): 4173–4188. дои : 10.2741/3521 . ПМИД  19273343.
7. Тум Э, Шао З, Шварц Х (январь 2009 г.). «CD137, влияние на иммунитет и возможности терапии». Границы бионауки . 14 (11): 4173–4188. дои : 10.2741/3521 . ПМИД  19273343.
8. Söderström LÅ, Tarnawski L, Olofsson PS (май 2018 г.). «CD137: регулятор контрольной точки, участвующий в атеросклерозе». Атеросклероз . 272 : 66–72. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.007. ПМИД  29571029.
9. Юань В., Сюй С., Ли Б., Ся Х., Пань Ю., Чжун В. и др. (июнь 2021 г.). «Вклад костимулирующей молекулы CD137 в эндотелиальные клетки». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 10 (11): e020721. дои : 10.1161/JAHA.120.020721. ПМЦ 8483511 . ПМИД  34027676. 
10. Чан И.К., Ли З.Х., Ким Ю.Дж., Ким Ш., Квон Б.С. (январь 1998 г.). «Сигналы человека 4-1BB (CD137) опосредуются TRAF2 и активируют ядерный фактор каппа B». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 242 (3): 613–620. дои : 10.1006/bbrc.1997.8016. ПМИД  9464265.
11. Arch RH, Thompson CB (январь 1998 г.). «4-1BB и Ox40 являются членами подсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF)-фактора роста нервов, которые связывают факторы, связанные с рецептором TNF, и активируют ядерный фактор kappaB». Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 558–565. дои : 10.1128/MCB.18.1.558. ПМЦ 121523 . ПМИД  9418902. 
12. Маккук А., Честер С., Корт Х.Э. (февраль 2016 г.). «Обоснование иммунотерапии рака против CD137». Европейский журнал рака . 54 : 112–119. doi :10.1016/j.ejca.2015.09.026. ПМИД  26751393.
13. Чу Д.Т., Бак Н.Д., Нгуен К.Х., Тьен Н.Л., Тхань В.В., Нга В.Т. и др. (апрель 2019 г.). «Обновленная информация об антителах к CD137 в иммунотерапии рака». Международный журнал молекулярных наук . 20 (8): 1822. doi : 10.3390/ijms20081822 . ПМК 6515339 . ПМИД  31013788. 
14. Джадж Х.С., Льво Т.С., Яо Э.Л., Тессье П.М. (январь 2023 г.). «Раскрытие потенциала антител-агонистов для лечения рака с помощью инженерии антител». Тенденции молекулярной медицины . 29 (1): 48–60. doi :10.1016/j.molmed.2022.09.012. ПМЦ 9742327 . ПМИД  36344331. 
15. «Препарат от рака Pfizer обещает быть в сочетании с Кейтрудой от Merck». Рейтер . Май 2016.
16. Талл А (май 2016 г.). Исследование фазы 1 утомилумаба (PF-05082566) в комбинации с ритуксимабом у пациентов с CD20+ НХЛ (PDF) . Новые методы лечения в гематологии. Болонья, Италия. Исследование B1641001).
17. «Клинические испытания PF-05082566» . www.clinicaltrials.gov .

Внешние ссылки

• Расположение генома TNFRSF9 человека и страница сведений о гене TNFRSF9 в браузере генома UCSC .

дальнейшее чтение

• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Бибкод : 1989PNAS...86.1963K. дои : 10.1073/пнас.86.6.1963 . ПМК  286825 . ПМИД  2784565.
• Шварц Х., Таквелл Дж., Лотц М. (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов / фактора некроза опухоли». Джин . 134 (2): 295–298. дои : 10.1016/0378-1119(93)90110-О. ПМИД  8262389.
• Сика Г, Чен Л (2000). «Биохимические и иммунологические характеристики рецептора и лиганда 4-1BB (CD137) и потенциальные возможности применения в терапии рака». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 47 (5): 275–279. ПМИД  10604232.
• Шварц Х. (март 2005 г.). «Биологическая активность обратной передачи сигнала через лиганд CD137». Журнал биологии лейкоцитов . 77 (3): 281–286. дои : 10.1189/jlb.0904558 . ПМИД  15618293.
• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Бибкод : 1989PNAS...86.1963K. дои : 10.1073/пнас.86.6.1963 . ПМК  286825 . ПМИД  2784565.
• Чжоу З, Ким С., Уртадо Дж., Ли З.Х., Ким К.К., Поллок К.Е., Квон Б.С. (февраль 1995 г.). «Характеристика человеческого гомолога 4-1BB и его лиганда». Письма по иммунологии . 45 (1–2): 67–73. дои : 10.1016/0165-2478(94)00227-I. ПМИД  7622190.
• Олдерсон М.Р., Смит К.А., Таф Т.В., Дэвис-Смит Т., Армитидж Р.Дж., Фальк Б. и др. (сентябрь 1994 г.). «Молекулярная и биологическая характеристика человеческого 4-1BB и его лиганда». Европейский журнал иммунологии . 24 (9): 2219–2227. дои : 10.1002/eji.1830240943. PMID  8088337. S2CID  35822854.
• Шварц Х., Таквелл Дж., Лотц М. (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов / фактора некроза опухоли». Джин . 134 (2): 295–298. дои : 10.1016/0378-1119(93)90110-О. ПМИД  8262389.
• Шварц Х., Бланко Ф.Дж., фон Кемпис Дж., Вальбрахт Дж., Лотц М. (апрель 1996 г.). «ILA, член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов/фактора некроза опухоли, регулирует пролиферацию и выживаемость Т-лимфоцитов». Кровь . 87 (7): 2839–2845. doi : 10.1182/blood.V87.7.2839.bloodjournal8772839 . ПМИД  8639902.
• Лу Д.Т., Чалупный, Нью-Джерси, Баджорат Дж., Шуфорд В.В., Миттлер Р.С., Аруффо А. (март 1997 г.). «Анализ связывания 4-1BBL и ламинина с мышиным 4-1BB, членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, и сравнение с человеческим 4-1BB». Журнал биологической химии . 272 (10): 6448–6456. дои : 10.1074/jbc.272.10.6448 . ПМИД  9045669.
• Шварц Х., Арден К., Лотц М. (июнь 1997 г.). «CD137, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли, расположен на хромосоме 1p36, в кластере родственных генов, и колокализуется с несколькими злокачественными новообразованиями». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 235 (3): 699–703. дои : 10.1006/bbrc.1997.6870. ПМИД  9207223.
• Арч Р.Х., Томпсон CB (январь 1998 г.). «4-1BB и Ox40 являются членами подсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF)-фактора роста нервов, которые связывают факторы, связанные с рецептором TNF, и активируют ядерный фактор kappaB». Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 558–565. дои : 10.1128/MCB.18.1.558. ПМЦ  121523 . ПМИД  9418902.
• Чан И.К., Ли З.Х., Ким Ю.Дж., Ким Ш.Х., Квон Б.С. (январь 1998 г.). «Сигналы человека 4-1BB (CD137) опосредуются TRAF2 и активируют ядерный фактор каппа B». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 242 (3): 613–620. дои : 10.1006/bbrc.1997.8016. ПМИД  9464265.
• Ким Ю.Дж., Ким Ш., Мантел П., Квон Б.С. (март 1998 г.). «Человеческий 4-1BB регулирует костимуляцию CD28, способствуя ответам клеток Th1». Европейский журнал иммунологии . 28 (3): 881–890. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199803)28:03<881::AID-IMMU881>3.0.CO;2-0 . ПМИД  9541583.
• Саулли К., Ли С.Ю., Кэннонс Дж.Л., Йе В.К., Сантана А., Гольдштейн, доктор медицинских наук и др. (июнь 1998 г.). «CD28-независимая, TRAF2-зависимая костимуляция покоящихся Т-клеток лигандом 4-1BB». Журнал экспериментальной медицины . 187 (11): 1849–1862. дои : 10.1084/jem.187.11.1849. ПМК  2212301 . ПМИД  9607925.
• Лангштейн Дж., Мишель Дж., Шварц Х. (ноябрь 1999 г.). «CD137 индуцирует пролиферацию и эндомитоз моноцитов». Кровь . 94 (9): 3161–3168. дои : 10.1182/blood.V94.9.3161. ПМИД  10556203.
• Чан Л.К., Ли З.Х., Ким Х.Х., Хилл Дж.М., Ким Дж.Д., Квон Б.С. (декабрь 2001 г.). «Новый повторяющийся белок, богатый лейцином (LRR-1): потенциальное участие в передаче сигнала, опосредованной 4-1BB». Молекулы и клетки . 12 (3): 304–312. дои : 10.1016/S1016-8478(23)25210-3 . ПМИД  11804328.
• Купер Д., Бансал-Пакала П., Крофт М. (февраль 2002 г.). «4-1BB (CD137) контролирует клональную экспансию и выживаемость CD8 Т-клеток in vivo, но не способствует развитию цитотоксичности». Европейский журнал иммунологии . 32 (2): 521–529. doi : 10.1002/1521-4141(200202)32:2<521::AID-IMMU521>3.0.CO;2-X . ПМИД  11828369.
• Уилкокс Р.А., Чаповал А.И., Горский К.С., Оцуджи М., Шин Т., Флис Д.Б. и др. (май 2002 г.). «Авангард: экспрессия функционального рецептора CD137 дендритными клетками». Журнал иммунологии . 168 (9): 4262–4267. дои : 10.4049/jimmunol.168.9.4262 . ПМИД  11970964.
• Шульженко Н., Моргун А., Чинеллато А.П., Рампим Г.Ф., Диниз Р.В., Алмейда Д.Р., Гербасе-ДеЛима М. (март 2002 г.). «Экспрессия генов CD27, но не CD70 и 4-1BB внутри трансплантата, является фактором риска острого отторжения сердечного аллотрансплантата у людей». Процедура трансплантации . 34 (2): 474–475. дои : 10.1016/S0041-1345(02)02600-3. ПМИД  12009595.
• Поли С., Бролл К., Виттманн М., Гигерих Г., Шварц Х. (июль 2002 г.). «CD137 экспрессируется фолликулярными дендритными клетками и костимулирует активацию B-лимфоцитов в зародышевых центрах». Журнал биологии лейкоцитов . 72 (1): 35–42. дои : 10.1189/jlb.72.1.35 . PMID  12101260. S2CID  17908504.