4-Гидроксикумарины — это класс молекул антикоагулянтных лекарственных средств антагонистов витамина К (VKA). Химически они получены из кумарина путем добавления гидроксигруппы в положение 4 для получения 4-гидроксикумарина , а затем добавления большого ароматического заместителя в положение 3 (кольцевой углерод между гидроксилом и карбонилом). Большой заместитель в положении 3 необходим для антикоагулянтной активности.
Основной механизм действия препаратов 4-гидроксикумарина заключается в ингибировании эпоксидредуктазы витамина К. Эти соединения не являются прямыми антагонистами (в фармацевтическом смысле) витамина К, а скорее действуют, истощая восстановленный витамин К в тканях. По этой причине витамин К противодействует их эффекту, и это привело к появлению расплывчатой терминологии «антагонист витамина К».
Хотя сам 4-гидроксикумарин не является антикоагулянтом, он является важным грибковым метаболитом из предшественника кумарина , который также не является антикоагулянтом, и его производство приводит к дальнейшему ферментативному производству природного антикоагулянта дикумарина . Это происходит в присутствии встречающегося в природе формальдегида , который позволяет присоединить вторую молекулу 4-гидроксикумарина через связующий углерод формальдегида к 3-положению первой молекулы 4-гидроксикумарина, придавая полудимеру мотив класса лекарственных средств. Дикумарол появляется в испорченном силосе донника и считается природным микотоксином комбинированного растительного и грибкового происхождения. [1] Идентификация дикумарола в 1940 году была предшественником разработки класса лекарственных средств 4-гидроксикумарина .
Синтетические препараты класса 4-гидроксикумарина в первую очередь известны своим использованием в качестве антикоагулянтов , хотя они могут иметь несколько дополнительных эффектов. Все они влияют на нормальный метаболизм витамина К в организме, ингибируя фермент витамин К эпоксидредуктазу , который перерабатывает витамин К в активную форму. Таким образом, эти соединения образуют наиболее важную и широко используемую подгруппу антагонистов витамина К , но существуют и другие подобные препараты, не имеющие структуры 4-гидроксикумарина. Все антагонисты витамина К уменьшают количество доступного витамина К в организме и, таким образом, ингибируют действие ферментов, зависящих от витамина К, которые критически участвуют в производстве активных форм определенных факторов свертывания крови и некоторых других метаболических процессах, включающих связывание иона кальция .
Простейшей синтетической молекулой в классе 4-гидроксикумаринов является варфарин , в котором ароматический заместитель в 3-м положении представляет собой простую фенильную группу . Так называемые «суперварфарины» или антикоагулянты второго поколения в этом классе были разработаны как родентициды для грызунов, у которых развилась резистентность к варфарину. Агенты второго поколения имеют еще более крупные жирорастворимые заместители в 3-м положении (например, бродифакум ), химическое изменение, которое приводит к значительному увеличению их периода полураспада в организме (иногда до месяцев). Химические вещества родентицидов иногда неправильно называют «кумадинами», а не 4-гидроксикумаринами («кумадин» — это торговое название варфарина ). Их также называют «кумаринами» в связи с их происхождением, хотя этот термин также может быть обманчивым, поскольку сам кумарин , как уже отмечалось, не участвует в свертывании крови и используется в основном как парфюмерный агент.
Фармацевтические примеры фармацевтических препаратов на основе 4-гидроксикумарина включают:
Соединения этого класса также использовались в качестве пестицидов, в частности родентицидов . Они действуют, вызывая у пораженного животного кровотечение, заставляя его искать воду и, таким образом, оставляя жилища умирать на открытом воздухе.
Антагонисты витамина К второго поколения , используемые только в качестве ядов (поскольку продолжительность их действия слишком велика для использования в качестве фармацевтических препаратов), включают: